液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座

溶膠劑（sols）溶膠劑：指固體藥品微細(xì)粒子分散在水中形成非均相液體分散體系，又稱(chēng)疏水膠體溶液。溶膠微粒在1～100nm之間，有極大分散度，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。將藥品分散成溶膠狀態(tài)，藥效會(huì)顯著改變。當(dāng)前溶膠極少使用，但其性質(zhì)對(duì)藥劑學(xué)卻十分主要。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第1頁(yè)溶膠結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（一）溶膠結(jié)構(gòu)-雙電層（二）溶膠性質(zhì)1.光學(xué)性質(zhì)2.電學(xué)性質(zhì)3.動(dòng)力學(xué)性質(zhì)4.穩(wěn)定性（三）溶膠劑制備方法

-分散法、凝聚法液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第2頁(yè)光學(xué)性質(zhì)丁鐸爾效應(yīng)—光散射所產(chǎn)生。電學(xué)性質(zhì)擴(kuò)散雙電層—ζ-電勢(shì)反應(yīng)溶膠帶電量。動(dòng)力性質(zhì)布朗運(yùn)動(dòng)—溶劑分子不規(guī)則撞擊產(chǎn)生。穩(wěn)定性溶膠劑有聚結(jié)不穩(wěn)定性和動(dòng)力不穩(wěn)定性。膠粒間靜電斥力、水化膜，都增加其聚結(jié)穩(wěn)定性。布朗運(yùn)動(dòng)使膠粒沉降速度變慢，增加動(dòng)力穩(wěn)定性。相反電荷溶膠及電解質(zhì)，可使ζ電位降低，又降低水化層，使溶膠劑產(chǎn)生聚結(jié)進(jìn)而沉降。親水性高分子溶液，使溶膠劑親水而增加穩(wěn)定性。溶膠性質(zhì)液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第3頁(yè)布朗運(yùn)動(dòng)液體分子對(duì)溶膠粒子撞擊粗分散系液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第4頁(yè)Fe(OH)3膠體丁鐸爾效應(yīng)示意圖光源凸透鏡光錐液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第5頁(yè)

溶膠中分散質(zhì)粒子直徑：1～100nm

可見(jiàn)光波長(zhǎng)：400～700nm

在真溶液中，溶質(zhì)顆粒太小（<10-9m）,光散射極弱，看不到丁鐸爾效應(yīng)。陽(yáng)光從狹縫射進(jìn)室內(nèi)形成光柱也是丁鐸爾效應(yīng)。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第6頁(yè)溶膠劑制備

分散法機(jī)械分散法慣用膠體磨。分散藥品、分散介質(zhì)及穩(wěn)定劑加入膠體磨，10000r／min高轉(zhuǎn)速將藥品粉碎成膠體粒子?？芍瞥少|(zhì)量很好溶膠劑。膠溶法亦稱(chēng)解膠法,它不是使脆粗粒分散成溶液,而是使剛才聚集起來(lái)分散相又重新分散方法。超聲分散法用0Hz以上超聲波所產(chǎn)生能量使分散粒子分散成溶膠劑。凝聚法物理凝聚法改變分散介質(zhì)性質(zhì)使溶解藥品凝聚成為溶膠?；瘜W(xué)凝聚法借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠方法。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第7頁(yè)第二章液體藥劑（二）第六節(jié)混懸劑一、概述二、混懸劑穩(wěn)定性三、混懸劑穩(wěn)定劑四、混懸劑制備五、混懸劑質(zhì)量評(píng)價(jià)液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第8頁(yè)

難溶性固體藥品以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成非均勻分散液體制劑。粒度：0.5～10m分散介質(zhì)：水、植物油熱力學(xué)不穩(wěn)定動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑三、混懸劑按混懸劑要求將藥品制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即快速分散成混懸劑液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第9頁(yè)第二章液體藥劑（二）一、概述2、制備混懸劑條件：①

凡是溶解度小或在給定體積溶劑中不能完全溶解難溶性藥品；②

在水中易水解或含有異味難服用藥品，可制成難溶性鹽或酯等形式應(yīng)用③

為了使藥品產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥品在胃腸道表面高度分散等，都可設(shè)計(jì)成混懸劑。但為了安全起見(jiàn)，毒劇藥或劑量小藥品不宜制成混懸劑。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第10頁(yè)第二章液體藥劑（二）一、概述3、混懸劑質(zhì)量要求：①

藥品本身化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；②

混懸劑中藥品微粒大小依據(jù)用途不一樣而有不一樣要求；③

粒子沉降速度應(yīng)遲緩，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)快速均勻分散；應(yīng)有一定粘度；④

外用混懸劑應(yīng)輕易涂布。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第11頁(yè)第二章液體藥劑（二）二、混懸劑穩(wěn)定性混懸劑物理不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在：絮凝與反絮凝。微粒沉降。微粒長(zhǎng)大和晶型轉(zhuǎn)化等。潤(rùn)濕微粒電荷與水化液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第12頁(yè)穩(wěn)定性

二、混懸劑穩(wěn)定性和穩(wěn)定劑1．混懸粒子沉降速度

Stokes定律：

V=2r2(

1-

2)g/9沉降速度微粒密度介質(zhì)密度微粒半徑分散介質(zhì)黏度重力加速度第三節(jié)液體制劑液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第13頁(yè)增加混懸劑動(dòng)力穩(wěn)定性主要方法①盡可能減小微粒半徑；②增加分散介質(zhì)黏度，減小固體微粒與分散介質(zhì)間密度差。2．混懸微粒荷電與水化混懸劑微粒因解離或吸附離子而荷電，含有雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位（主）雙電層中離子因水化形成水化膜，阻止了微粒間相互聚結(jié)（疏水性藥品弱）向混懸劑中加入少許電解質(zhì)，可改變雙電層結(jié)構(gòu)和厚度，使混懸劑聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝粉碎、研磨等

加入高分子助懸劑

液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第14頁(yè)3．絮凝與反絮凝

在混懸劑中加入適量電解質(zhì)，使ζ電位降低到一定程度后，混懸劑中微粒形成疏松絮狀聚集體過(guò)程，稱(chēng)絮凝。向絮凝狀態(tài)混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)過(guò)程，稱(chēng)反絮凝絮凝特點(diǎn)：沉降速度快沉降體積大振搖后能快速恢復(fù)均勻混懸狀態(tài)20～25mV絮凝劑與反絮凝劑主要是不一樣價(jià)數(shù)電解質(zhì)液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第15頁(yè)第二章液體藥劑（二）二、混懸劑穩(wěn)定性（四）微粒長(zhǎng)大和晶型轉(zhuǎn)化

微粒長(zhǎng)大對(duì)難溶性藥品，當(dāng)藥品微粒小于0.1μm時(shí)，藥品小粒子溶解度就會(huì)大于大粒子溶解度。

晶型轉(zhuǎn)化混懸劑放置過(guò)程中存在著溶解和析出兩個(gè)過(guò)程，有晶型轉(zhuǎn)化。在制備混懸劑時(shí)，①要考慮微粒粒徑。②考慮其粒度分布。③分布范圍愈窄愈好。④對(duì)有多晶型藥品，應(yīng)選取較穩(wěn)定亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型。⑤盡可能防止用研磨法減小粒徑。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第16頁(yè)第二章液體藥劑（二）三、混懸劑穩(wěn)定劑（一）助懸劑助懸劑系指能增加分散介質(zhì)粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒親水性添加劑。（二）潤(rùn)濕劑（三）絮凝劑與反絮凝劑液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第17頁(yè)第二章液體藥劑（二）三、混懸劑穩(wěn)定劑（一）助懸劑1.低分子助懸劑慣用有甘油、糖漿及山梨醇等，可增加分散介質(zhì)粘度，也可增加微粒親水性。甘油多用于外用制劑。糖漿、山梨醇主要用于內(nèi)服制劑，兼有矯味作用。2.高分子助懸劑（1）天然高分子助懸劑慣用有阿拉伯膠、西黃蓍膠，海藻酸鈉等。（2）半合成或合成高分子助懸劑：慣用有纖維素類(lèi)，如甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素（HEC）等。

(3)觸變膠觸變膠可看作是凝膠和溶膠等溫互變體系。皂土、硅酸鎂鋁在水中也可形成觸變膠。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第18頁(yè)第二章液體藥劑（二）三、混懸劑穩(wěn)定劑（二）潤(rùn)濕劑潤(rùn)濕劑系指能增加疏水性藥品微粒與分散介質(zhì)間潤(rùn)濕性，以產(chǎn)生很好分散效果添加劑。潤(rùn)濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產(chǎn)生很好分散效果。（1）表面活性劑類(lèi)。（2）溶劑類(lèi)慣用有乙醇、甘油等能與水混溶溶劑。

液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第19頁(yè)第二章液體藥劑（二）三、混懸劑穩(wěn)定劑（三）絮凝劑與反絮凝劑向混懸劑中加入適量無(wú)機(jī)電解質(zhì)，使混懸劑微粒電位降低至一定程度（控制在20~25mV）使混懸劑產(chǎn)生絮凝，加入電解質(zhì)稱(chēng)為絮凝劑。加入電解質(zhì)使ξ電位增加，預(yù)防發(fā)生絮凝，起這種作用電解質(zhì)稱(chēng)為反絮凝劑。電解質(zhì)作絮凝劑應(yīng)在試驗(yàn)基礎(chǔ)上加以選擇。

液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第20頁(yè)混懸劑制備關(guān)鍵：使混懸微粒含有適當(dāng)分散度且粒度均勻，以減小微粒沉降速度。方法：分散法凝聚法液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第21頁(yè)分散法

1.工藝流程藥品粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作關(guān)鍵點(diǎn)：親水性藥品：加液研磨疏水性藥品：先將藥品與潤(rùn)濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大藥品：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第22頁(yè)例復(fù)方硫洗劑制備［處方］沉降硫30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250ml

羧甲基纖維素鈉5g

甘油100ml

純化水加至1000ml

［制法］取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第23頁(yè)沉降硫甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑［制法］液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第24頁(yè)［分析］（1）硫磺為強(qiáng)疏水性藥品，加甘油作潤(rùn)濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；（2）羧甲基纖維素鈉作助懸劑，增加混懸液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性；（3）樟腦醑為10％樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第25頁(yè)2.凝聚法（1）物理凝聚法

主要指微粒結(jié)晶法。（2）化學(xué)凝聚法

是利用兩種或兩種以上化合物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)生成難溶性藥品微粒，混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑。

液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第26頁(yè)例

磺胺嘧啶混懸劑【處方】磺胺嘧啶100g,氫氧化鈉16g,枸櫞酸鈉

50g,枸櫞酸

29g,單糖漿400ml,4%尼泊金乙酯乙醇液

10ml,蒸餾水適量,共制成

1000ml?！局品ā繉⒒前粪奏せ鞈矣?00ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過(guò)濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不停攪拌，析出細(xì)微磺胺嘧啶。最終加入單糖漿和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻即得?！咀⒔狻勘酒废涤没瘜W(xué)凝聚法制成混懸劑，粒子大小均在30μm以下，若直接將磺胺嘧啶分散制成混懸劑，其粒子在30~100μm占95%，大于100μm占10%，從沉降容積比看，前者1小時(shí)為1，6小時(shí)為0.92，后者分別為0.93、0.61。二者在家兔體內(nèi)相對(duì)生物利用度有顯著差異(P<0.05)，前者顯著高于后者。

液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第27頁(yè)第二章液體藥劑（二）五、混懸劑質(zhì)量評(píng)定（一）微粒大小測(cè)定（二）沉降體積比測(cè)定（三）絮凝度測(cè)定（四）重新分散試驗(yàn)（五）流變學(xué)測(cè)定液體藥劑醫(yī)學(xué)知識(shí)專(zhuān)家講座第28頁(yè)五、混懸劑