靶向腫瘤代謝和策略

靶向腫瘤代謝和策略目錄CONTENTS腫瘤細胞的代謝特征腫瘤細胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系針對腫瘤細胞代謝的治療措施1232023/3/112靶向腫瘤代謝和策略前言早在1920年，德國生物化學家OttoWarburg就發(fā)覺了腫瘤細胞代謝的特點-高水平的糖酵解作用，并據(jù)此拿下了其次個諾貝爾獎。Warburg認為，腫瘤發(fā)生的最初緣由是線粒體呼吸功能障礙，為了維持細胞生存和滿足大分子合成的須要，細胞選擇激活另一種能量代謝方式-有氧糖酵解(aerobicglycolysis)。2023/3/113靶向腫瘤代謝和策略腫瘤細胞的代謝特征第一部分2023/3/114靶向腫瘤代謝和策略腫瘤細胞的代謝特征能夠自己產(chǎn)生促進細胞生長的信號具有對抗生長抑制信號的實力細胞處于無限增殖狀態(tài)能夠躲避細胞凋亡自主獲得新生血管及養(yǎng)分具有侵襲和轉(zhuǎn)移的實力以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲得方式2023/3/115靶向腫瘤代謝和策略（腫瘤細胞）糖酵解乳酸等有機酸可改變腫瘤細胞微環(huán)境，有助于腫瘤侵襲和免疫逃逸乳酸鹽間質(zhì)細胞吸收并降解為癌細胞供能，又能用作OXPHOS輔酶Ⅱ，NADPHNADPH使得腫瘤細胞具有抗氧化防御功能，以抵抗對其有害的細胞微環(huán)境和化學治療藥物糖酵解途徑的中間產(chǎn)物癌細胞利用糖酵解途徑的中間產(chǎn)物進行合成代謝反應缺氧誘導因子腫瘤細胞促進HIF表達促進其增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡程序等促進腫瘤細胞糖酵解腫瘤細胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，該現(xiàn)象被稱為“Warburg效應”2023/3/116靶向腫瘤代謝和策略2023/3/117靶向腫瘤代謝和策略腫瘤細胞代謝的變更與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系其次部分2023/3/118靶向腫瘤代謝和策略腫瘤細胞代謝的變更與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系組織侵襲和轉(zhuǎn)移免疫逃避持續(xù)性血管發(fā)生生長信號的自給自足凋亡逃避無限復制的潛能2023/3/119靶向腫瘤代謝和策略生長信號的自給自足正常細胞需外源性刺激信號啟動對養(yǎng)分物質(zhì)的攝取，糖酵解可干脆啟動腫瘤細胞對養(yǎng)分物質(zhì)的攝取并為腫瘤細胞供應自主、干脆的養(yǎng)分物質(zhì)攝取信號。凋亡躲避癌細胞具有反抗線粒體膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的確定性步驟。2023/3/1110靶向腫瘤代謝和策略無限復制的潛能為了確保復制的潛能，腫瘤細胞常突變或丟失衰老誘導蛋白如p53，因為低氧介導的p53活化能夠觸發(fā)細胞死亡，所以低氧環(huán)境中p53的缺失是腫瘤細胞生存的自然選擇，而p53失活能通過多種機制直接導致“Warburg現(xiàn)象”

。（腫瘤細胞在有氧條件下大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸）持續(xù)性血管發(fā)生腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達受到HIF-1和c-Myc的共同誘導。探討發(fā)覺，F(xiàn)1F0ATP酶供應了異樣代謝和癌介導的血管發(fā)生之間的聯(lián)系。一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑—血管他丁（能結(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細胞內(nèi)酸化。一種以F1F0ATP酶β亞基為靶點的抗體具有類似血管他丁的抗生血管作用。2023/3/1111靶向腫瘤代謝和策略組織侵襲和轉(zhuǎn)移HIF-1α活化導致上皮細胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對于維持細胞間聯(lián)系特別重要，并在上皮-間質(zhì)躍遷過程（EMT）中丟失。免疫躲避腫瘤細胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）和自然殺傷細胞（NK）的抗腫瘤免疫效應，同時吸引炎癥細胞參與腫瘤的進展。2023/3/1112靶向腫瘤代謝和策略針對腫瘤細胞代謝的治療措施第三部分2023/3/1113靶向腫瘤代謝和策略針對腫瘤細胞代謝的治療措施限制葡萄糖供應糖酵解途徑抑制劑葡萄糖擬似物和葡萄糖－細胞毒復合物抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運低氧誘導因子2023/3/1114靶向腫瘤代謝和策略限制葡萄糖供應通過賜予胰島素短暫地削減血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤具有抑制效果糖酵解途徑抑制劑由于癌細胞依靠糖酵解供能，所以糖酵解途徑抑制劑是一個可能阻斷癌細胞高葡萄糖消耗的有效方法。糖酵解抑制劑可以導致癌細胞特殊是由于ATP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細胞死亡。2023/3/1115靶向腫瘤代謝和策略葡萄糖擬似物高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，削減胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導致細胞死亡。由于腫瘤細胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細胞除葡萄糖外還可以以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細胞特異性而不損傷正常細胞。抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運由于葡萄糖主要通過膜轉(zhuǎn)運體家族以易化擴散方式進入胞漿，而腫瘤細胞中最常見的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）呈現(xiàn)過表達，故干擾膜轉(zhuǎn)運體是抑制葡萄糖代謝的另一個策略。2023/3/1116靶向腫瘤代謝和策略低氧誘導因子（HIF）由于HIF表達的變更在癌細胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤的生長和侵襲方面的至關(guān)重要作用，成功干擾HIF途徑將在將來腫瘤治療和預防策略中起到重要作