大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

——大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）是利用免疫層析法對(duì)人體糞便樣本中血紅蛋白進(jìn)行定性檢測(cè)的試劑。本指導(dǎo)原則適用于該產(chǎn)品的注冊(cè)、許可事項(xiàng)變更申報(bào)和審查。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），大便隱血檢測(cè)試劑屬于蛋白質(zhì)檢測(cè)的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為6840。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料大便隱血（FOB）（亦稱大便潛血）是指消化道少量出血，紅細(xì)胞被消化破壞，糞便外觀無(wú)異常改變，肉眼和顯微鏡下均不能證實(shí)的出血。在臨床消化道惡性腫瘤早期20%的患者可出現(xiàn)隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，晚期病人的隱血陽(yáng)性率可達(dá)到90%以上，并且可呈持續(xù)性陽(yáng)性；消化道出血，消化道潰瘍病人糞便隱血試驗(yàn)多呈間斷性陽(yáng)性；痢疾，直腸息肉、痔瘡出血等也可使糞便中出現(xiàn)較多紅細(xì)胞，導(dǎo)致隱血試驗(yàn)陽(yáng)性。因此，大便隱血檢查可作為檢測(cè)各種原因所致的消化道出血的重要檢測(cè)試驗(yàn)，是較為有效的方法，目前臨床檢查大便隱血主要有膠體金免疫層析法和化學(xué)法。膠體金免疫層析法是以膠體金作為指示標(biāo)記，應(yīng)用“雙抗體夾心法”免疫技術(shù)原理快速檢測(cè)糞便的人血紅蛋白。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料（如需提供）1.試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；如抗體為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。2.其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如硝酸纖維素膜、膠體金、反應(yīng)緩沖液等，申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。若為外購(gòu)，應(yīng)詳述每一原輔料的外購(gòu)方名稱并提交外購(gòu)方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書(shū)。3.企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。3.抗體包被工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時(shí)間等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。4.實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、膜孔徑大小（或移行速度）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。5.體系中反應(yīng)時(shí)間的確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣后觀察時(shí)間對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的觀察時(shí)間。（四）分析性能評(píng)估資料企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。對(duì)于大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法），建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。1.最低檢測(cè)限（分析靈敏度）1.1最低檢測(cè)限的確定用參考品進(jìn)行檢測(cè)，最低檢測(cè)限應(yīng)不高于0.2μg/ml。2.分析特異性潛在的干擾物質(zhì)主要包括：動(dòng)物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過(guò)氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分。3.陽(yáng)性和陰性參考品企業(yè)應(yīng)設(shè)置合理的內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品。4.鉤狀（HOOK）效應(yīng)目前，大便隱血檢測(cè)試劑大多采用夾心法的原理檢測(cè)樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對(duì)鉤狀（HOOK）效應(yīng)進(jìn)行考慮。建議采用高濃度的參考品進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開(kāi)始檢測(cè)，每個(gè)梯度稀釋液重復(fù)3—5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時(shí)的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)的最低濃度，建議產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上明示包被的抗體濃度和出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)血紅蛋白的最低濃度，最低濃度應(yīng)不低于2000μg/ml。5.重復(fù)性檢測(cè)重復(fù)性指標(biāo)時(shí)建議采用檢測(cè)限附近的樣品進(jìn)行多次檢測(cè)，然后計(jì)算同一份樣品多次檢測(cè)的結(jié)果或其精確性。在分析試劑重復(fù)性時(shí)，不應(yīng)使用強(qiáng)陽(yáng)性樣品或明顯陰性的樣品，否則無(wú)法客觀地評(píng)價(jià)其檢測(cè)效果。6.批間差取三個(gè)批號(hào)的檢測(cè)試劑，每個(gè)批號(hào)抽取相同數(shù)量，按照說(shuō)明書(shū)步驟操作，對(duì)重復(fù)性進(jìn)行檢測(cè)，三個(gè)批號(hào)的結(jié)果應(yīng)一致，顯色度均一。7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等。應(yīng)參照GB/T21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄8.其他需注意問(wèn)題不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告。不同包裝規(guī)格如選擇典型包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評(píng)估，申請(qǐng)人應(yīng)提交可代表其他包裝規(guī)格的依據(jù)或情況說(shuō)明。不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。分析性能評(píng)估報(bào)告應(yīng)明確研究所用臨床樣本來(lái)源，明確所用儀器、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊(cè)證號(hào)或注冊(cè)證等信息。如分析性能評(píng)估研究在醫(yī)療或臨床檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，應(yīng)提供合作協(xié)議，明確儀器設(shè)備型號(hào)、校準(zhǔn)品質(zhì)控品來(lái)源、樣本來(lái)源及類型、待評(píng)價(jià)產(chǎn)品名稱等。（五）陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定資料應(yīng)明確研究采用的樣本來(lái)源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本數(shù)量應(yīng)不低于120例。不同性別、不同年齡段、不同樣本類型驗(yàn)證樣本例數(shù)應(yīng)分別達(dá)到上述要求。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。申報(bào)試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開(kāi)包裝穩(wěn)定性（如涉及）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。（七）臨床評(píng)價(jià)資料臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱對(duì)比試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床研究單位的選擇應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床研究單位實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，申報(bào)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，申報(bào)試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用臨床金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。4.研究對(duì)象選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例。申報(bào)試劑如適用多個(gè)樣本類型，應(yīng)完成一個(gè)樣本類型不少于200例的臨床研究，其余樣本類型的研究可選100例樣本，異常值樣本不少于40例進(jìn)行臨床研究，比對(duì)試劑可以是申報(bào)試劑也可以是其他已批準(zhǔn)上市適用同種樣本類型的試劑。如樣本之間具有可比性，應(yīng)完成一個(gè)樣本類型不少于200例的臨床研究，不少于100例同一受試者不同樣本類型之間的比較，待測(cè)物濃度和量值范圍要求同上。血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如動(dòng)物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過(guò)氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分樣本盡量避免使用。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)申報(bào)試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)申報(bào)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述=1\*GB3①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。=2\*GB3②納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。=3\*GB3③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。=4\*GB3④統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（2）具體的臨床試驗(yàn)情況=1\*GB3①申報(bào)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息；=2\*GB3②對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。=3\*GB3③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。=4\*GB3④具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析=1\*GB3①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。=2\*GB3②定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是申報(bào)試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時(shí)應(yīng)給出b的95%置信區(qū)間。建議給出申報(bào)試劑與參比試劑之間的差值（絕對(duì)偏倚/偏差）及比值（相對(duì)偏倚/偏差）散點(diǎn)圖并作出95%置信區(qū)間分析。醫(yī)學(xué)決定水平附近相對(duì)偏倚/偏差應(yīng)不大于10%。（4）討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開(kāi)始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購(gòu)的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過(guò)期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過(guò)程組份、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。并將擬申報(bào)產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于產(chǎn)品技術(shù)要求正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項(xiàng)中引出該附錄內(nèi)容。進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，英文版應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人簽章，中文版由申請(qǐng)人或其代理人簽章。便潛血（FOB）定性檢測(cè)試盒（膠體金免疫層析法）的主要性能指標(biāo)應(yīng)包括：外觀、寬度、移行速度、最低檢測(cè)限（分析靈敏度）、特異性、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等。1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（1）GB/T21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》（2）YY/T0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》2.主要性能指標(biāo)要求：2.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明分類依據(jù)《關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，管理類別為Ⅱ類。大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒按使用型式分為兩種：a）檢測(cè)條b）檢測(cè)卡企業(yè)應(yīng)明確產(chǎn)品的型號(hào)標(biāo)記及劃分說(shuō)明。2.1.2結(jié)構(gòu)組成a）檢測(cè)條：由已包被了檢測(cè)線和對(duì)照線的硝酸纖維素膜、化學(xué)偶合物膜、樣品吸收膜，膠紙等部分經(jīng)層壓而成，再分切成固定寬度的條狀；b）檢測(cè)卡：在檢測(cè)條的基礎(chǔ)上外加不同形狀的聚苯乙烯塑料外殼制成；2.2質(zhì)控品陽(yáng)性質(zhì)控品產(chǎn)品尚無(wú)陽(yáng)性質(zhì)控品，企業(yè)應(yīng)明確陽(yáng)性質(zhì)控品的來(lái)源、配制方法等。陰性質(zhì)控品企業(yè)應(yīng)明確陰性質(zhì)控品的來(lái)源、配制方法等。2.3基本參數(shù)2.4外觀檢測(cè)條表面應(yīng)平整、無(wú)劃傷、無(wú)開(kāi)裂、無(wú)變形及污漬，各組分附著牢固、內(nèi)容齊全。檢測(cè)卡外殼應(yīng)平整，上下蓋應(yīng)均勻合攏，無(wú)明顯間隙，內(nèi)檢測(cè)條在外殼內(nèi)應(yīng)附著牢固。2.5靈敏度用檢測(cè)條（卡）可以測(cè)定出0.2μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)人血紅蛋白，凡血紅蛋白等于和高于該濃度時(shí)檢測(cè)線和對(duì)照線均顯色，而低于該濃度時(shí)檢測(cè)線不顯色，但無(wú)論任何濃度對(duì)照線均應(yīng)顯色。2.6符合率陽(yáng)性符合率：檢測(cè)條（卡）測(cè)試含量高于0.2μg/ml的人血紅蛋白的陽(yáng)性質(zhì)控品10份，假陰性判斷結(jié)果不多于1份，符合率應(yīng)≥90%。陰性符合率：檢測(cè)條（卡）測(cè)試人血紅蛋白陰性質(zhì)控品10份，假陽(yáng)性判斷結(jié)果不多于1份，符合率應(yīng)≥90%。2.7重復(fù)性使用檢測(cè)條（卡）分別檢測(cè)含量高于0.2μg/ml的人血紅蛋白的陽(yáng)性質(zhì)控品和人血紅蛋白陰性質(zhì)控品10次，同一份質(zhì)控品的陰陽(yáng)性判XX果基本一致，假陰性及假陽(yáng)性判XX果分別不多于1份，重復(fù)率≥90%。2.8精密性每批隨即抽取10個(gè)檢測(cè)條（卡）樣品，測(cè)定同一濃度人血紅蛋白陽(yáng)性質(zhì)控品，檢測(cè)線和對(duì)照線顯色應(yīng)均勻一致。2.9穩(wěn)定性檢測(cè)條（卡）在37C條件下加速破壞試驗(yàn)放置12d，性能應(yīng)符合靈敏度和精密性的規(guī)定。檢測(cè)條（卡）在有效期后一個(gè)月內(nèi)性能應(yīng)符合4.2和4.5的規(guī)定。2.10批間差隨機(jī)抽取三個(gè)批次的檢測(cè)條（卡），每批10個(gè)檢測(cè)條（卡），檢測(cè)含相同濃度的人血紅蛋白陽(yáng)性質(zhì)控品，三個(gè)批號(hào)檢測(cè)條（卡）之間的檢測(cè)線和對(duì)照線顯色應(yīng)均勻一致，批間顯色不均一的判XX果不多于一個(gè)，要求批間差應(yīng)≤5%。（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品目前尚無(wú)國(guó)家參考品，如果申報(bào)試劑今后有適用的國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，則申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出相應(yīng)檢測(cè)要求。（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑盒（膠體金免疫層析法）說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。1.【產(chǎn)品名稱】（1）根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測(cè)物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理，建議參考分類目錄和/或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。例如：大便隱血（FOB）檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）。（2）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)。2.【包裝規(guī)格】包裝規(guī)格應(yīng)明確檢測(cè)試劑盒使用人份。如：100人份/盒；50人份/盒。3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：3.1說(shuō)明試劑盒用于運(yùn)用免疫膠體金層析技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)人體糞便中血紅蛋白的體外定性檢測(cè)，以判斷消化道是否有出血。3.2大便隱血異常情況常見(jiàn)于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供由教科書(shū)、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢測(cè)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：5.【主要組成成分】試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來(lái)源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。5.1說(shuō)明試劑包含組成、數(shù)量等信息。5.2明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。6.【儲(chǔ)存條件及有效期】對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、XX穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹，并對(duì)XX后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長(zhǎng)期），運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn)行說(shuō)明，同時(shí)列出干擾物的具體濃度。8.【檢驗(yàn)方法】8.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件要求。8.2試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑條（卡）XX后注意事項(xiàng)等。8.3明確樣本加樣時(shí)間及觀察時(shí)間。詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟。9.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考范圍”。10.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】可結(jié)合圖示方法說(shuō)明陰性、陽(yáng)性及無(wú)效結(jié)果的判讀示例。11.【檢驗(yàn)方法局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容11.1本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀、體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。11.2受檢測(cè)試劑方法學(xué)的限制，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)對(duì)陰性結(jié)果給予更多的關(guān)注，需結(jié)合其他檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，建議對(duì)有疑問(wèn)的陰性結(jié)果可采用其他方法進(jìn)行復(fù)核。11.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析.12.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：12.1對(duì)參考品檢測(cè)的符合情況。12.2最低檢測(cè)限（分析靈敏度）：說(shuō)明試劑的最低檢出濃度并簡(jiǎn)單介紹最低檢測(cè)限的確定方法。12.3重復(fù)性：對(duì)同一批次的檢測(cè)試劑進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)的檢測(cè)結(jié)果。12.4批間差：對(duì)三個(gè)批次的檢測(cè)試劑進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)的檢測(cè)結(jié)果。12.5分析特異性交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)物質(zhì)的情況。干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如動(dòng)物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過(guò)氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分。12.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)的抗原最低濃度或經(jīng)驗(yàn)證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。13.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：13.1樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。13.2如使用冰箱中冷藏保存的檢測(cè)試劑，建議檢測(cè)前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開(kāi)使用，否則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。13.3有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。14.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。15.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說(shuō)明書(shū)時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。16.【基本信息】16.1境內(nèi)體外診斷試劑注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，，售后服務(wù)單位名稱，，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證號(hào)。委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱，住所，，售后服務(wù)單位名稱，，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。16.2進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，，售后服務(wù)單位名稱，，代理人的名稱，住所，。17.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。18.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請(qǐng)產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。（二）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)符合現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等的相關(guān)規(guī)定。（三）說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。（四）不同性別和年齡段，參考范圍差異較大，申請(qǐng)人應(yīng)分別進(jìn)行研究。（五）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該產(chǎn)品不良事件匯總分析評(píng)價(jià)報(bào)告，報(bào)告應(yīng)對(duì)產(chǎn)品上市后發(fā)生的可疑不良事件列表、說(shuō)明在每一種情況下生產(chǎn)企業(yè)采取的處理和解決方案。企業(yè)應(yīng)對(duì)上述不良事件進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，闡明不良事件發(fā)生的原因并對(duì)其安全性、有效性的影響予以說(shuō)明。四、名詞解釋（一）準(zhǔn)確度（Accuracy）：一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。（二）最低檢測(cè)限（LowerDetectionLimit）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測(cè)量的最低值。本指導(dǎo)原則中的最低檢測(cè)限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。（三）分析特異性（Analyti