CRRT時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)課件

CBP的藥代動(dòng)力學(xué)

及藥物調(diào)整CompanyLogo目錄CRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時(shí)藥物清除的評(píng)估3CRRT時(shí)藥物清除的調(diào)整4CompanyLogo目錄CRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時(shí)藥物清除的評(píng)估3CRRT時(shí)藥物清除的調(diào)整4CompanyLogo危重病患者的臨床特點(diǎn)病情重而復(fù)雜，變化迅速常伴血流動(dòng)力學(xué)的改變常伴多臟器功能不全（腎、肝、心、肺等）常伴內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂CompanyLogo藥代動(dòng)力學(xué)定義是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程的學(xué)科。是機(jī)體對(duì)藥物的處理過(guò)程CompanyLogoCRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)改變用藥種類多，相互作用復(fù)雜疾病影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)CRRT影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)CompanyLogo研究現(xiàn)狀研究不多病例數(shù)少CRRT標(biāo)準(zhǔn)不一患者病理生理狀態(tài)不同CompanyLogo正常人藥代動(dòng)力學(xué)存在個(gè)體差異CRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異更大準(zhǔn)確預(yù)測(cè)危重患者的藥代動(dòng)力學(xué)可能只是一個(gè)夢(mèng)想CompanyLogo目錄CRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時(shí)藥物清除的評(píng)估3CRRT時(shí)藥物清除的調(diào)整4CompanyLogo一藥物性質(zhì)清除率表觀分布容積半衰期蛋白結(jié)合率藥物電荷分子量藥物篩選系數(shù)CompanyLogo清除率清除率（clearance,CL）

機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容量，也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。CompanyLogo藥物的清除途徑體內(nèi)清除：腎、肝、膽道等體外清除：濾過(guò)、透析、灌流、置換等CompanyLogo清除率（clearance,CL）

藥物維持劑量＝清除率×目標(biāo)血漿濃度 ×給藥間隔

＝ml/min×

mg/ml

×

minCRRT影響藥物代謝因素表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血藥濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需的體液容積Vd＝體內(nèi)藥物總量血漿藥物濃度CompanyLogo表觀分布容積意義負(fù)荷劑量＝Vd×血漿藥物濃度估計(jì)藥物分布范圍Vd高代表藥物組織結(jié)合率高，清除率就低。藥物Vd≤1L/kg易清除，≥2L/kg難以清除。CompanyLogo危重患者表觀分布容積改變危重患者實(shí)際Vd與理論上Vd不同存在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異重癥患者萬(wàn)古霉素、大部分β內(nèi)酰胺類抗生素Vd與正常人相似，但氨基糖苷類Vd可增加25%。CompanyLogo半衰期半衰期（halflife,t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間可以預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間和停藥后藥物從體內(nèi)清除所需要的時(shí)間半衰期取決于藥物清除率和分布容積

t1/2=0.693×Vd/CLCompanyLogo蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率（proteinbinding,PB）游離型藥物結(jié)合型藥物游離型藥物具有生物活性結(jié)合型藥物不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)CompanyLogo危重患者蛋白結(jié)合率改變酸中毒、發(fā)熱游離脂肪酸增多低蛋白血癥α1-酸性糖蛋白增多尿毒癥毒素、高膽紅素血癥其他藥物影響CompanyLogo篩選系數(shù)篩選系數(shù)（sievingcoefficients,S）S＝濾出液藥物濃度血漿藥物濃度S≈1－PBCompanyLogo彌散對(duì)流吸附500500050000分子量CompanyLogo不同抗生素的分子量CompanyLogo分子量小分子易以彌散方式通過(guò)透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比大分子常以對(duì)流通過(guò)，除非其分子量超過(guò)膜孔大小，否則清除與超濾率相關(guān)多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da高通量膜及延長(zhǎng)透析時(shí)間可改善較大分子清除CompanyLogo二凈化方式及透析器血液凈化原理對(duì)流彌散吸附彌散對(duì)流吸附500500050000CompanyLogo透析器的性質(zhì)包括膜的孔徑、超濾系數(shù)、表面積是影響藥物清除的幾個(gè)主要因素之一。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過(guò)對(duì)流方式清除更多分子量較大的藥物。不同的濾器其吸附的能力不同吸附有一個(gè)飽和過(guò)程，它對(duì)藥物清除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用18－24小時(shí)就沒(méi)什么吸附作用了。CompanyLogo三患者自身的影響多種因素可改變血漿蛋白結(jié)合率不同的疾病也會(huì)改變藥物的Vd、篩選系數(shù)、超濾率等CompanyLogo目錄CRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時(shí)藥物清除的評(píng)估3CRRT時(shí)藥物清除的調(diào)整4CompanyLogo血液濾過(guò)時(shí)體外藥物清除的評(píng)估血液濾過(guò)以對(duì)流方式清除藥物后稀釋法藥物清除率（ml/min） ＝超濾率（ml/min）×（1－蛋白結(jié)合率）前稀釋法藥物清除率（ml/min）＝超濾率（ml/min）×（1－蛋白結(jié)合率）×血流量/（血流量＋置換液流量）CompanyLogo血液透析時(shí)體外藥物清除的評(píng)估血液透析以彌散方式清除藥物彌散時(shí)間足夠，大小分子藥物清除率相等，均為透析液流量透析液流量增加，不同分子量藥物清除區(qū)別明顯（分子量依賴）連續(xù)性血液透析時(shí)，透析液流量相對(duì)較低，不同分子量的藥物清除率差異小CompanyLogo血液透析時(shí)體外藥物清除的評(píng)估透析飽和度（Sd）：表示通過(guò)彌散清除的能力Sd＝透析液藥物濃度血漿藥物濃度CompanyLogo影響Sd的因素PB改變藥物-透析膜相互作用藥物分子量膜孔徑、厚度、面積CVVHD時(shí)，透析液流量<<<血流量，Sd≈（1－PB）CompanyLogo目錄CRRT患者藥代動(dòng)力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時(shí)藥物清除的評(píng)估3CRRT時(shí)藥物清除的調(diào)整4CompanyLogoCRRT藥物劑量調(diào)整原則根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)調(diào)整根據(jù)血藥濃度調(diào)整利用現(xiàn)有研究資料調(diào)整根據(jù)CRRT藥物清除量調(diào)整CompanyLogo根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)調(diào)整

血管活性藥物鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物胰島素、抗凝藥物……CompanyLogo根據(jù)血藥濃度調(diào)整

對(duì)治療指數(shù)低的藥物，如強(qiáng)心苷、抗心律失常藥、抗驚厥藥、茶堿等藥物尤為必要給予藥物劑量＝

（理想血藥濃度－實(shí)際血藥濃度）×表觀容積分布×體重

CompanyLogo利用現(xiàn)有研究資料調(diào)整

最容易的方法：以尿素清除率為基點(diǎn)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)HD清除率180ml/min，4hCRRT清除率30ml/min，24hCRRT與HD的清除機(jī)制不同，CRRT治療患者藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異更大借鑒，不能完全照搬CompanyLogo根據(jù)CRRT藥物清除量調(diào)整

參考現(xiàn)有文獻(xiàn)研究有限絕大多數(shù)為小樣本資料CRRT參數(shù)未作很好界定在具體應(yīng)用時(shí)必須考慮患者的病理生理及CRRT的差異CompanyLogoCRRT藥物劑量調(diào)整原則負(fù)荷量取決于Vd，無(wú)需調(diào)整腎功能不全時(shí)，以腎臟清除為主的藥物在給予維持量時(shí)，應(yīng)根據(jù)腎臟對(duì)藥物清除的減少進(jìn)行調(diào)整。腎臟對(duì)藥物的清除能否被體外清除代償，取決于藥物體外清除率。體外清除率可以通過(guò)相關(guān)公式計(jì)算，也可查閱有關(guān)文獻(xiàn)藥物劑量調(diào)整可以通過(guò)改變給藥劑量或給藥間隔CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.萬(wàn)古霉素中等大小分子量腎功能不全時(shí)半衰期明顯延長(zhǎng)常規(guī)間歇透析不被清除CVVH、CVVHD、CVVHDF都可以清除CompanyLogo萬(wàn)古霉素三乙酸纖維素透析器進(jìn)行高通量血透時(shí)，萬(wàn)古霉素能很好清除推薦：負(fù)荷劑量1g

維持劑量0.5g每次HEHD后JMedAssocThai.2006Jul;89(7):986-91CompanyLogo萬(wàn)古霉素IntensiveCareMed(1999)25:1100±1104負(fù)荷劑量：15±20mg/kg維持劑量：250-500mgq12h萬(wàn)古霉素750mgq12HClCVVHDF:76±16.5%為達(dá)到15mg/L的穩(wěn)態(tài)濃度，推薦劑量為450mgq12hBrJClinPharmaco58:3259–268CompanyLogo萬(wàn)古霉素CompanyLogo萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量：15mg/kg維持劑量：0.25-0.5q12h高通量時(shí)：0.5q6h建議監(jiān)測(cè)血藥濃度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038ABC替考拉寧400mgqdA:200mgq48hB:200mgq48hC:400mgq24hCAVH清除替考拉寧低CAVH時(shí)替考拉寧用量同腎損害時(shí)用量CompanyLogo替考拉寧無(wú)尿CRRT患者的CLCRRT與健康志愿者的CL相當(dāng)或略高負(fù)荷量：6mg/kg3-4劑維持量：3-6mg/kgｑ24ｈ對(duì)低蛋白，高通量，殘余腎功能者，需加大劑量有必要監(jiān)測(cè)血藥濃度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo利奈唑胺分子量331D蛋白結(jié)合率31%Vd40-50L65%在肝臟代謝30%在尿中以原形排泄CompanyLogo利奈唑胺利奈唑胺及其二種代謝產(chǎn)物都可通過(guò)透析清除利奈唑胺給藥后3小時(shí)開(kāi)始透析，在大約3小時(shí)的透析期內(nèi)約30％的劑量可清除利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。CompanyLogo利奈唑胺CRRT推薦劑量：600mgq12h高通量，后稀釋時(shí)，可增加到600mgq8hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁70%伊米配能以原形從尿中排泄腎功能不全時(shí)，西司他丁蓄積比伊米配能明顯肝功能不全時(shí)，西司他丁易蓄積CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁CRRT時(shí)，為使伊米配能血藥濃度達(dá)2mg/L，建議500mgq12h或500mgq8h如MIC≥4mg/L，給予500mgq6hCompanyLogo美羅培南CLcr(ml/min)CLCRRT

t?(h)95.93.6%1.51

23.522%2.731.129%3.72ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo美羅培南腎功能狀態(tài)Cmin給藥方法anephric

>4mg/L0.5q6h-q8hmoderateresidualrenalfunction

>2mg/L0.5q6hPresevered

renalfunction

<1mg/L2gq8hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo美羅培南推薦劑量CRRT時(shí)美羅培南起始劑量：0.5q6h-q8h對(duì)殘余腎功能的患者：1gq4-6h必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo美羅培南CRRT時(shí)美羅培南清除與肌酐清除率明顯相關(guān)septicpatientsCL=6.63+0.064xCLcrpolytraumatizedpatientsCL=6.63+0.72xCLcrMIC≥4mg/L，推薦持續(xù)應(yīng)用美羅培南MIC>8mg/L，對(duì)多發(fā)傷患者不推薦應(yīng)用美羅培南ClinPharmacokinet.2008;47(3):173-80.CompanyLogoβ內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物哌拉西林-他唑巴坦氨芐西林-舒巴坦CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.哌拉西林/他唑巴坦CRRT時(shí)，哌拉西林被清除，他唑巴坦較易蓄積。他唑巴坦蓄積造成的副作用尚不明確CRRT時(shí)，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6hCVVHDorCVVHDF患者銅綠假單胞菌感染，可加量至3g/0.375gq6hCompanyLogo哌拉西林/他唑巴坦CLcr(ml/min)CLCRRT

t?(h)8.6737/62.5%7.8/7.925.212.7/35.4%4.2//13.1%2.6/5.0ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo哌拉西林/他唑巴坦在適度的QUF/QD的CVVH或CVVHDF時(shí)，哌拉西林/他唑巴坦推薦劑量：4.0/0.5q8h在有殘余腎功能時(shí)，特別是MIC在32-64mg/L時(shí)，推薦劑量：4.0/0.5q4hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo氨芐西林-舒巴坦CVVH3gq12hCVVHDorCVVHDF3gq8hCompanyLogo頭孢菌素頭孢他定頭孢吡肟頭孢曲松CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.頭孢菌素除了頭孢曲松，頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢吡肟主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全易蓄積CVVHDorCVVHDF時(shí)，上述頭孢菌素清除與Ccr30-50ml/min一致，而CVVH時(shí)清除較少CompanyLogo頭孢他啶10%的蛋白結(jié)合率，低Vd，腎臟排泄CLCRRT與流量明顯相關(guān)推薦劑量;0.25-0.75q12hCompanyLogo頭孢吡肟16-19%的蛋白結(jié)合率，低Vd，腎臟排泄CRRT時(shí)，明顯清除CVVH時(shí)，1-2gq12hCVVHD/CVVHDF時(shí)，2gq12h高通量時(shí)，尤其在有殘余腎功能時(shí)，2gq8hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.頭孢曲松蛋白結(jié)合率高，部分通過(guò)肝臟代謝，膽道排泄CRRT時(shí)，頭孢曲松清除與腎功能正常者一樣，不需調(diào)整劑量2gq12-24對(duì)有殘余腎功能，低白蛋白血癥，高通量時(shí)應(yīng)適度加大劑量CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨曲南CVVH 1-2gq12hCVVHDorCVVHDF2gq12hCompanyLogo氟喹諾酮類環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星CompanyLogo環(huán)丙沙星多途徑清除，腎臟清除占50-60%，肝臟代謝占20%CRRT清除，CVVHDF>CVVHCVVH:400mgq24hCVVHDF:400mgq12h(肝功能正常時(shí)）ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo左氧氟沙星大部分以原型經(jīng)尿排泄，腎功能不全需調(diào)整劑量間隙血透不影響清除，血透后不需追加劑量CRRT顯著清除，CVVHDF>CVVH負(fù)荷劑量：500mg維持劑量：250mgq24hOR500mgq48h高通量或殘余腎功能：500mgq24hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo莫西沙星

CRRT時(shí)不需調(diào)整劑量：400mgq24hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨基糖苷類親水性，低Vd，幾乎全部腎臟清除危重癥患者分布容積增加CRRT時(shí)清除大致相當(dāng)于Ccr10-40ml/min建議監(jiān)測(cè)血藥濃度CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.慶大霉素G+

菌：1mg/kg q24-36hG-

菌:負(fù)荷量3mg/kg，維持量2mg/kg

q24-48hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.妥布霉素G+菌：NotapplicableG-

菌：負(fù)荷量3mg/kg

維持量2mg/kg

q24-48hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.丁胺卡那G+

菌：NotapplicableG-

菌：負(fù)荷量10mg/kg

維持量7.5mg/kg

q24-48hCompanyLogo抗真菌類三唑類兩性霉素B棘白菌素類CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氟康唑80%經(jīng)腎排泄，腎功能不全需減量CVVHD和CVVHDF時(shí)氟康唑清除較快（≥腎功能正常者）CVVH 400mgq24hCVVHDorCVVHDF400~800mgq24hCompanyLogo氟康唑IntensiveCareMed(2003)29:1844–1848CHDF時(shí)氟康唑推薦劑量：500-600mgq12hCompany