慢性乙型肝炎防治指南解讀V

新流行病學(xué)數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn)20億人曾感染HBV，2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65

萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌2014年全國(guó)1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球癌患者中由HBV引起比例《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）當(dāng)前1頁(yè)，總共29頁(yè)。新指南強(qiáng)調(diào)

HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素。HBVDNA水平較高(＞106IU/ml)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播當(dāng)前2頁(yè)，總共29頁(yè)。母嬰傳播免疫失敗組HBVDNA水平顯著高于對(duì)照組SinghAE,etal.JViralHepat.2011Jul;18(7):468-73.從2000年到2005年，從省登記處共篩選了12例研究者(HBsAg陽(yáng)性母親分娩的嬰兒經(jīng)過(guò)免疫預(yù)防后仍感染HBV)和52例對(duì)照者(HBsAg陽(yáng)性母親分娩的嬰兒經(jīng)過(guò)免疫預(yù)防后未感染HBV)，分析HBsAg陽(yáng)性母親的產(chǎn)前HBsAg、HBeAg、HBVDNA水平當(dāng)前3頁(yè)，總共29頁(yè)。一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù)，服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群當(dāng)前4頁(yè)，總共29頁(yè)。新指南卷首語(yǔ)：全面考慮個(gè)體化治療本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）當(dāng)前5頁(yè)，總共29頁(yè)。一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù)，服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群當(dāng)前6頁(yè)，總共29頁(yè)。新增術(shù)語(yǔ)乙型肝炎康復(fù)既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，HBsAb陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，HBVDNA低于最低檢測(cè)限，ALT在正常范圍慢性乙型肝炎急性發(fā)作臨床治愈ALT升至正常上限10倍以上持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學(xué)輕微或無(wú)病變《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）當(dāng)前7頁(yè)，總共29頁(yè)。新治療目標(biāo)：臨床治愈治療目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。對(duì)于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善

HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBVDNA檢測(cè)不到)基本理想治療終點(diǎn)滿意《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）當(dāng)前8頁(yè)，總共29頁(yè)。如何臨床治愈–重新認(rèn)識(shí)患者哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)臨床治愈？哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥？哪些人群更容易實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？哪些人群更易實(shí)現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？EFFORT研究1：基線ALT≥2×ULN，HBVDNA<9logcopies/ml且24周HBVDNA<300copies/mL的患者LdT治療2年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)46.1%SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.梁延秀等.臨床肝膽病雜志,2011;27:1275-1278.vanZonneveldM,etal.Hepatology.2004Mar;39(3):804-10.研究顯示2：發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)率更低，且延長(zhǎng)鞏固治療時(shí)間可降低復(fù)發(fā)率研究顯示3：HBeAg應(yīng)答良好(IFN治療12個(gè)月HBeAg消失)慢乙肝患者HBsAg消失率高當(dāng)前9頁(yè)，總共29頁(yè)。NAs及IFN藥物療效總覽短期治療(48-52周)長(zhǎng)期治療(2-8年)Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN

(停藥后

3年)LAM

(5年)LDT

(2年)ETV

(5年)ADV

(5年)TDF

(8年)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)322916-18222112-1821352230/2931HBVDNA轉(zhuǎn)陰(%)14736-44606713-217619/56945598ALT復(fù)常(%)413241-72776848-5468/58708077/HBsAg轉(zhuǎn)陰(%)370-10.520311/1.3

5(2年)/13《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）當(dāng)前10頁(yè)，總共29頁(yè)。發(fā)表于指南發(fā)布之際的新替比夫定5年治療數(shù)據(jù)LdT(5年)1ETV(5年)2TDF(8年)3HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)772331HBVDNA轉(zhuǎn)陰(%)100(全部)94(e陽(yáng))98(e陽(yáng))ALT復(fù)常(%)82(全部)80(e陽(yáng))NAHBsAg轉(zhuǎn)陰(%)(全部人群)6NA6.4HBsAg轉(zhuǎn)陰(%)(HBeAg陽(yáng)性)NA1.413肝纖維化改善率*80%88%4（長(zhǎng)期*）71%5（5年）1.JLHou,etal.AdvTher.2015Aug;32(8):727-41.2.TTChang,etal.Hepatology.2010;51(2):422-30.3.MarcellinPGE,etal.Hepatology.2014;60:313A-314A.4.TTChang,etal.Hepatology.2010;52(3):886-93.5.MarcellinP，etal.Lancet2013;381:468-75.肝纖維化改善：治療后，Ishak纖維化評(píng)分較基線下降≥1分ETV長(zhǎng)期治療中位數(shù)時(shí)間6年，范圍：3-7年當(dāng)前11頁(yè)，總共29頁(yè)。替比夫定治療5年數(shù)據(jù)：組織學(xué)顯著改善HouJL,etal.AdvTher.2015Sep2.當(dāng)前12頁(yè)，總共29頁(yè)?？共《局委熗扑]意見(jiàn)及支持證據(jù)：HBeAg陽(yáng)性初治“對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1)。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml,改用TDF或加用ADV治療118,142(A1)”推薦意見(jiàn)5推薦意見(jiàn)6當(dāng)前13頁(yè)，總共29頁(yè)。新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價(jià)值和意義研究1表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療NAs治療中預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療患者特征病毒學(xué)應(yīng)答耐藥率血清學(xué)應(yīng)答LdT早期應(yīng)答好患者24周HBVDAN<300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合適的患者應(yīng)最大限度追求HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1.JSun,etal.Hepatology.2014;59:1283-92.當(dāng)前14頁(yè)，總共29頁(yè)。臨床研究如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐整體人群LDT治療24周應(yīng)答佳的患者LDT治療24周應(yīng)答不佳的患者LDT+ADV聯(lián)合治療LDT單藥治療LDT單藥治療鼓勵(lì)患者繼續(xù)單藥治療,爭(zhēng)取盡早獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及時(shí)調(diào)整治療方案，推薦聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐藥率當(dāng)前15頁(yè)，總共29頁(yè)。推薦意見(jiàn)6：核苷(酸)類(lèi)藥物：建議總療程至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個(gè)月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)(B1)ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015May;41(9):867-76.鞏固治療時(shí)間持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固治療時(shí)間延長(zhǎng)至3年納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者，開(kāi)始治療時(shí)患者可能為HBeAg陽(yáng)性或陰性，停藥時(shí)所有患者均為HBeAg陰性且HBVDNA不可測(cè)(<200IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBVDNA不可測(cè)治療(HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA當(dāng)前16頁(yè)，總共29頁(yè)?；€HBVDNA<9log,ALT>2ULN24周HBVDNA<300copies/ml，應(yīng)堅(jiān)持治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換LdT治療2年時(shí)可以在獲得88.6%病毒學(xué)抑制的基礎(chǔ)上，讓41.3%的患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3年的鞏固治療更長(zhǎng)的鞏固治療時(shí)間可以讓患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低對(duì)于部分合適患者，通過(guò)盡早實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換最大限度縮短療程，以提高患者依從性，滿足患者需求如何讓HBeAg(+)初治慢乙肝患者在

替比夫定治療下盡快獲得臨床治愈的目標(biāo)？當(dāng)前17頁(yè)，總共29頁(yè)。一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南新在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療大趨勢(shì)新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國(guó)數(shù)據(jù)，服務(wù)中國(guó)患者新的關(guān)注，給予特殊人群當(dāng)前18頁(yè)，總共29頁(yè)。全部22條推薦意見(jiàn)中，特殊人群占據(jù)11條孕婦、兒童是重中之重新指南重中之重：特殊人群當(dāng)前19頁(yè)，總共29頁(yè)。妊娠相關(guān)情況處理推薦意見(jiàn)：全面關(guān)注當(dāng)前20頁(yè)，總共29頁(yè)。特殊人群，需要特別關(guān)注乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版).2014;8(1):104-107.OttJJ,etal.BMCInfectDis.2012Jun9;12:131.LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089-2094.母嬰傳播是我國(guó)乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30-50%HBV感染者來(lái)自母嬰傳播1我國(guó)育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3為慢乙肝患者1胎兒或1歲以內(nèi)嬰兒一旦發(fā)生HBV感染，90%將發(fā)展為慢性感染3亞太地區(qū)HBsAg陽(yáng)性的育齡期女性(20-39歲)中，HBeAg陽(yáng)性率約為25-35%2當(dāng)前21頁(yè)，總共29頁(yè)。聯(lián)合免疫可有效阻斷母嬰傳播，

但母體高病毒載量會(huì)影響其成功率中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).中華肝臟病雜志.2011;19(1):13-24.ZhangL,etal.Vaccine.2014Oct21;32(46):6091-7.ZouH,etal.JViralHep2012;19:e18.一項(xiàng)多中心前瞻性研究，納入1202對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親和及其分娩的8-12月齡嬰兒，所有嬰兒均完成免疫預(yù)防(乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或僅為乙肝疫苗)免疫失敗率(%)11/18811/6529/36729/1014P=0.036P=0.021HBsAg(+)母親HBsAg(+)且HBeAg(+)母親單用乙型肝炎疫苗母嬰傳播的阻斷率為87.8%1接受主動(dòng)聯(lián)合被動(dòng)免疫(乙肝免疫球蛋白+疫苗)的嬰兒(母親HBsAg陽(yáng)性)，病毒載量越高，免疫失敗風(fēng)險(xiǎn)越高3一項(xiàng)回顧性研究，納入869例HBsAg陽(yáng)性母親分娩的嬰兒，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗聯(lián)合免疫免疫失敗率(%)P＜0.001HBVDNA水平(log10copies/mL)P＜0.001P＜0.0010/4263/9519/2825/66乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母嬰阻斷率更高2當(dāng)前22頁(yè)，總共29頁(yè)。妊娠晚期開(kāi)始應(yīng)用NA有利于降低HBV母嬰傳播ZhangH,etal.Hepatology.2014Aug;60(2):468-76.嬰兒52周HBsAg陽(yáng)性率(%)*0/30910/352P=0.002一項(xiàng)前瞻開(kāi)放性干預(yù)研究,共納入HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA>6log10

拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開(kāi)始接受NA治療直至產(chǎn)后4周或不治療(對(duì)照組363例)，分娩了316/370例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周

*實(shí)際處理分析的結(jié)果。實(shí)際處理分析(on-treatmentanalysis)，包括方案偏倚的研究對(duì)象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的研究對(duì)象當(dāng)前23頁(yè)，總共29頁(yè)。新增腎損害患者的處理推薦意見(jiàn)：與時(shí)俱進(jìn)已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯替諾福韋酯存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療(B1)20152015

LdT可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量[A1]

接受TDF或ETV長(zhǎng)期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)腎功能

[基于低等級(jí)證據(jù)的選擇性推薦]2015中國(guó)當(dāng)前24頁(yè)，總共29頁(yè)。我國(guó)慢性腎臟病(CKD)*患病率達(dá)10.8%1*我國(guó)CKD定義為2或出現(xiàn)蛋白尿

納入47,204名成年人，旨在調(diào)查中國(guó)人群中CKD的患病率ZhangL,etal.Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.ChenYC,etal.BMCNephrol.2015Jul22;16:110.

我國(guó)慢性腎臟病患病率達(dá)10.8%在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究，納入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)類(lèi)似物治療的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。評(píng)估13年CKD累計(jì)發(fā)生率CKD累計(jì)發(fā)生率(%)P＜0.001HBV感染者CKD#發(fā)生率顯著高于非HBV人群2#CKD定義：住院或門(mén)診患者滿足ICD-9-CM585，且大病登記卡中無(wú)終末期腎病當(dāng)前25頁(yè)，總共29頁(yè)。HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HBV感染組ChenYC,etal.KidneyInt.2015May;87(5):1030-8.P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001ESRD累積發(fā)生率(%)一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究，于1999年-2010年間在臺(tái)灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無(wú)HBV的對(duì)照組患者，旨在探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關(guān)性當(dāng)前26頁(yè)，總共29頁(yè)。只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長(zhǎng)期治療的腎臟安全性無(wú)論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無(wú)法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況；LdT+ADV方案，可逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況，最終eGFR與