pH與pka的計算課件

pKa2013.09.24Mainlyfrom（美）克恩斯，邸力著；鐘大放等譯.類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計與方法從ADME到安全性優(yōu)化.科學(xué)出版社,2011.01.摘要1pKa顯示一種化合物的離子化能力。離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素。2當(dāng)pH=pKa時，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同。3隨著pKa增加，堿性化合物的堿性增強；酸性化合物的酸性則隨著pKa降低對于2

如電離方程式為HA→H(+)+A(-)，

則電離常數(shù)Ka=[H+]*[A-]/[HA]

pKa=-log(Ka)

那么pH與pKa的關(guān)系是：

pKa=PH值＋log(未解離濃度／已解離濃度）

From論壇

目錄1pKa的基本原理2pKa的影響3影響有機物pKa的因素4pKa案例研究5針對pKa的結(jié)構(gòu)修飾策略1pKa的基本原理當(dāng)pH=pKa時，溶液中離子化分子與中性分子濃度相同。隨著pKa增加，堿性化合物的堿性增強；酸性化合物的酸性則隨著pKa降低

pKa也影響某些結(jié)構(gòu)系列的活性，據(jù)推測，這與靶蛋白活性位點的相互作用發(fā)生改變有關(guān)。

3影響有機物pKa的因素

物質(zhì)的pKa值受分子外部因素和內(nèi)部因素的影響。外部因素包括溶劑環(huán)境(溶劑極性、離子強度等)和溫度；內(nèi)部因素則是指分子組成及結(jié)構(gòu)帶來的誘導(dǎo)效應(yīng)、場效應(yīng)、共振效應(yīng)、氫鍵影響、立體效應(yīng)以及雜化作用等。這里重點討論分子組成及結(jié)構(gòu)對物質(zhì)pKa值的影響。From戴猷元，秦?zé)?，張瑾等編?有機物絡(luò)合萃取化學(xué).化學(xué)工業(yè)出社,2008.5.(1)誘導(dǎo)效應(yīng)吸電子基，如鹵素，能使H～A鍵減弱，并能穩(wěn)定陰離子，從而使酸性強，pKa減小。當(dāng)分子中吸電子取代基數(shù)目增加時，誘導(dǎo)效應(yīng)也增強，分子的酸性增強。供電子基，如烷基、氨基，能增強H—A鍵，從而增加對質(zhì)子的親和力，這將使堿性增加，pKa增大。

(2)場效應(yīng)場效應(yīng)是通過空間而不是通過成鍵起作用的電子效應(yīng)。對于多數(shù)分子來說，區(qū)分誘導(dǎo)效應(yīng)和場效應(yīng)是很不容易的，因為二者時常同時作用，而且對物質(zhì)酸性強弱的影響是一致的。一般常把誘導(dǎo)效應(yīng)和場效應(yīng)合并考慮，當(dāng)作為“極性效應(yīng)”。

(3)共振效應(yīng)官能團，如p—NO2，通過減弱O—H鍵并使陰離子穩(wěn)定，可使苯甲酸或苯酚的酸性增加；官能團，如—NH2，通過共振提供電子，因此，會增強O—H鍵，促進陰離子和質(zhì)子的結(jié)合，所以，酸性會相應(yīng)減弱。(4)氫鍵在分子內(nèi)部形成氫鍵能夠在很大程度上影響酸性的強弱。例如：鄰羥基苯甲酸由于—OH和—COOH間形成了氫鍵，電荷離域化，穩(wěn)定性增強，結(jié)果增大了分子的酸性。(5)立體效應(yīng)由于質(zhì)子較小，質(zhì)子酸—堿反應(yīng)對立體壓縮不太敏感。然而，具有較多分支的酸，其陰離子會由于較小的溶劑化程度變得不太穩(wěn)定，導(dǎo)致酸性減弱。From戴猷元，秦?zé)?，張瑾等編?有機物絡(luò)合萃取化學(xué).化學(xué)工業(yè)出社,2008.5.圖6．4顯示了pKa和分子大小對一個結(jié)構(gòu)系列化合物活性影響的例子。哌啶的pKa約為10，脂肪族基團的修飾對其pKa幾乎沒有影響。當(dāng)修飾基團逐漸增大時，似乎會引起部分失活。雖然芳香環(huán)與其他修飾基團對于化合物體積的改變基本一致；然而，當(dāng)引入芳香環(huán)后，胺的堿性大幅下降，從而導(dǎo)致其活性遠低于預(yù)期。IC50是指被抑制一半時抑制劑的濃度，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細胞與全部細胞數(shù)之比等于50%時所對應(yīng)的濃度。IC50值可以用來衡量化合物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說明某種細胞對藥物的耐受程度。4針對pKa的結(jié)構(gòu)修飾策略當(dāng)計劃通過合成修飾改善一種結(jié)構(gòu)系列化合物的水溶性或滲透性時，可選擇多種亞結(jié)構(gòu)。但必須記得，提高溶解度的結(jié)構(gòu)修飾也將會降低化合物的滲透性。根據(jù)預(yù)期效果不同，可通過引入或除去供電子和吸電子基團，以提高酸性或堿性化合物的電子密度。例如，可在α位引入鹵素或其他吸電子基團(例如羧基、氰基、硝基)提高酸性化合物的酸性，但引人脂肪基團則影響很小。除去吸電子基團后，可降低其酸性強度。引入芳香基可降低堿性化