SBRT放射生物學(xué)研究進(jìn)展（武漢2015.8.22）上傳2015.8.10

腫瘤大分割放療的生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展盧鈾四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心（武漢，2015.8.22）1主要討論SBRT與BED——對腫瘤細(xì)胞Gy/f是關(guān)鍵？SBRT生物效應(yīng)——對腫瘤微環(huán)境效應(yīng)？2物理因素4R？示意圖：SBRT與CFRT3分次放療時正常組織與腫瘤組織存活率放療次數(shù)正常組織腫瘤組織CFRTHFRT損傷修復(fù)再充氧新的生物效應(yīng)？BED？CFRT——TumorHFRT——Tumor兩個LQ模型計算結(jié)果4線性二次方程（LQ）：（1）BED計算SBRT——

高估了細(xì)胞殺傷效應(yīng)Gy/fxf：在相同臨床條件下，真實的放療預(yù)期效應(yīng)：24Gy/1次≈48Gy/24次（46Gy/23f-56Gy/28f）5*YamadaY,Int.J.RadiatOncolBiol.Phys,2008GuerreroM.PhysMedBiol2004Brown.JM.Int.J.RadiatOncolBiol.Phys.2008RT方式Gy/fxfBED(Gy)SBRT24x1*81.6CFRT2

x3481.6BED(Gy)Gy/fxf40.865.324x1≈572x24例如：早期外周型NSCLCBED：線性LQ模型計算單次高劑量照射細(xì)胞殺滅效率，存在高估20%-50%的合理假設(shè)，事實上，24Gy/fx1=BED=2Gy/fx23-28（2）BED計算SBRT——

忽略了腫瘤乏氧效應(yīng)6WoutersBG,BrownJM.RadiatRes,1997,147:54120%乏氧細(xì)胞群腫瘤組織RT方式Gy/fxf生存分?jǐn)?shù)(SF)再充氧SBRT20x110-3–CFRT2

x3010-6+按生存曲線的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)生存分?jǐn)?shù)(SF)等效劑量(Gy)10-640(x1f)10-660這意味著合理的解釋臨床因素更復(fù)雜——除BED外，存在別的因素或機(jī)制在發(fā)揮效應(yīng)？7臨床數(shù)據(jù)：腫瘤控制率(CTP)與BEDI期不能手術(shù)的NSCLC根治性放療，腫瘤控制率（CTP）與BED相關(guān)性？SBRT（26項）:1640例;3D-CRT（16項）:1056例TCP50%，BED=61GyTCP≥90%，BED≥159Gy結(jié)論：BED達(dá)159Gy，SBRT劑量方案是53Gy/3f，18Gy/f.8MehtaN.PracticalRadiatOncol2012;2:288認(rèn)為局控療效的提高，源自于劑量（BED）的提高2y-LCR與校正BED呈正相關(guān)9sBED

(校正)=BED(/=10)–10xTd(腫瘤直徑)NitinOhri,etal.JROBP.2012

=0.847,p=.008sBED90Gy2y-LCR95%Editorial:DoseEscalation,Not“NewBiology,”10Brown.JM.IntJRadiatOncolBiolPhys,2013,85:1159TCPv.s.BEDforstageInon-smallcelllungcancer.圖A，2y局部控制率的比較：SBRT與3D-CRT（源自Mehtaetal報道數(shù)據(jù)

）圖B，平均TCP預(yù)測與SBRT和3D-CRT（對Mehtaetal報道數(shù)據(jù)的早期研究校正調(diào)整后）MartinBrown教授，Stanford大學(xué)醫(yī)學(xué)院AB結(jié)論與觀點(diǎn)：SBRT獲得的較高TCPs，完全是因為給予了更高的腫瘤BED。就NSCLC而言,沒有必要探究“newbiology”去解釋更高的腫瘤控制主要討論SBRT與BED——對腫瘤細(xì)胞Gy/f是關(guān)鍵？SBRT生物效應(yīng)——對腫瘤微環(huán)境效應(yīng)？11腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)生物學(xué)變化關(guān)于大分割放療（HFRT）的腫瘤基質(zhì)研究中，重點(diǎn)是：血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫細(xì)胞12HFRT對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞效應(yīng)13早期研究，放療導(dǎo)致腫瘤局部血管塌陷，推斷血管內(nèi)皮細(xì)胞參與調(diào)節(jié)腫瘤對射線的敏感性。近期研究，單次大劑量16Gy照后，腫瘤血流灌注降低了40%-50%。也觀察到20Gy/1f、5Gy/fx4f、2.5Gy/fx8f照射后，各組血流灌注先增加后降低推測射線可能導(dǎo)致腫瘤組織的血管內(nèi)皮損傷，從而影響瘤灶的灌注。射線導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮的損傷具有劑量依賴性。Jain,NEJM,2009

Emamietal,Radiology,1981KimHI,RadiatRes,1993腫瘤組織微血管：異常的內(nèi)皮細(xì)胞異常的周細(xì)胞HFRT對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡效應(yīng)HFRT對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接凋亡效應(yīng)？內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)系？14Garcia-BarrosM,Science.2003;300:1155研究假設(shè)：腫瘤放療效應(yīng)不盡取決于腫瘤細(xì)胞表型，而且決定于微血管的敏感性基因敲除小鼠(Asmas-/-

或Bax-/-)野生型小鼠纖維肉瘤MCA/129黑色素瘤B1620Gy/1f基因敲除Asmas-/-小鼠，其血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗拒凋亡的表型基因敲除Bax-/-小鼠，其表型為顯著的降低了微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，荷瘤生長較在野生型小鼠快200%-400%實驗結(jié)果15放療對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物效應(yīng)

結(jié)論：16Garcia-BarrosM,Science.2003;300:1155只有當(dāng)單次照射劑量≥8Gy時，內(nèi)皮細(xì)胞才發(fā)生凋亡。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，且這種調(diào)節(jié)作用具有劑量依賴性。單次大劑量照射抗腫瘤效應(yīng)包括：直接殺滅效應(yīng)——腫瘤細(xì)胞繼發(fā)殺滅效應(yīng)——腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速消亡當(dāng)相同BED下：SBRT與CFRT比較17微血管密度(CD31)LanJetal,RadiatRes,2013,179:458乏氧(Pimonidazole)血管內(nèi)皮細(xì)胞(CD31+)SBRT明顯抑制腫瘤生長HFRT減少了血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)和微血管密度，降低內(nèi)源性乏氧。結(jié)果：腫瘤微血管形態(tài)與功能變化18照射后15天，共聚焦顯微鏡下腫瘤微血管形態(tài)變化：Ec：內(nèi)皮細(xì)胞（CD31，綠色）Pc：周細(xì)胞（a-SMA，紅色）照射后15天的微血管形態(tài)和功能變化：內(nèi)皮細(xì)胞（CD31，紅色），周細(xì)胞（a-SMA，綠色）微環(huán)境血流灌注（Hoechst33342，藍(lán)色

）LanJetal,RadiatRes,2013,179:458結(jié)論SBRT后期改善了乏氧，增加了覆蓋微血管周細(xì)胞數(shù)，改善了血流灌注提示：SBRT能正常化腫瘤微血管19Hypoxia↓,Permeability↓,Perfusion↑,Responsetoradiation↑LanJetal,RadiatRes,2013,179:45820腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)生物學(xué)變化關(guān)于HFRT的腫瘤基質(zhì)研究中，重點(diǎn)是：血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞缺陷的B6/Rag-/-荷瘤小鼠和野生型小鼠接種黑色素瘤B1620Gy/1f或20Gy/5Gy/4f21HFRT對腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞影響靜脈注射抗CD8+T細(xì)胞的抗體淋巴細(xì)胞缺陷B6/Rag-/-小鼠野生型小鼠6周后從尾靜脈注射CD8+T細(xì)胞YoujinLee,BLOOD,2009結(jié)果與結(jié)論22分割照射（如CFRT）對浸潤腫瘤局部的免疫細(xì)胞可造成持續(xù)性殺傷，抑制了免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。YoujinLee,BLOOD,2009單次大劑量射線照射后引起腫瘤微環(huán)境炎癥反應(yīng)激活特異性免疫細(xì)胞臨床數(shù)據(jù)提示

NSCLC：SBRTv.s.SBRT+CT23YongshunChen,etal.Radiother&Oncol,2008,8