PPI的臨床應(yīng)用進(jìn)展2

PPI的臨床應(yīng)用進(jìn)展2第1頁/共157頁胃液酸度日變化曲線胃液酸度中位數(shù)（mmol/L）早餐午餐咖啡茶晚餐夜點(diǎn)時(shí)間（小時(shí)）HCI1.5-2.5L胃內(nèi)pH：0.9-1.5Prout1823第2頁/共157頁活性壁細(xì)胞的結(jié)構(gòu)第3頁/共157頁質(zhì)子泵的結(jié)構(gòu)123456789101071583033537928338539459631014ATPαβATP=adenosinetriphosphate.第4頁/共157頁第5頁/共157頁

自1988年第一個(gè)PPI奧美拉唑上市以來，全球已有8個(gè)PPI產(chǎn)品上市。第6頁/共157頁質(zhì)子泵抑制劑

（protonpumpinhibitors,PPIs）奧美拉唑

瑞典阿斯特拉1988上市蘭索拉唑

日本武田1992上市泮托拉唑德國BykGulden1995上市雷貝拉唑

日本衛(wèi)材1998上市埃索美拉唑(耐信)美國2000上市

Revaprazan（酸泵抑制劑）韓國2007艾普拉唑（Aldenon）韓國(麗珠集團(tuán)獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán))中國2008

右蘭索拉唑/DexlansoprazoleKapidex日本2009第7頁/共157頁質(zhì)子泵抑酸機(jī)理

質(zhì)子泵也稱酸泵，是一種氫離子ATP酶（H+,K+ATPase）,可將壁細(xì)胞內(nèi)的H+泵出至胃腔，同時(shí)將細(xì)胞外的K+泵入壁細(xì)胞內(nèi)。因此，質(zhì)子泵是各種原因所致壁細(xì)胞泌酸共同的、最終的環(huán)節(jié)。阻斷質(zhì)子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，達(dá)到最佳的抑制效果。這是質(zhì)子泵抑酸治療最根本的基礎(chǔ)。第8頁/共157頁質(zhì)子泵抑酸機(jī)理PPIs多為弱堿性，其原藥活性極小，在腸道吸收入血后轉(zhuǎn)運(yùn)至胃粘膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)分泌管和酸性腔，該處pH<1，使原藥在此被質(zhì)子化而帶有正電荷并不斷的聚集，且轉(zhuǎn)化為具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再與H+/K+-ATP酶的巰基脫水偶聯(lián)形成一個(gè)不可逆的共價(jià)二硫鍵，從而抑制該酶的H+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，發(fā)揮抑制酸分泌作用。

第9頁/共157頁P(yáng)rotonPumpInhibition:TheFinalCommonPathwayACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.弱堿性PPIs聚積于胃壁細(xì)胞（分泌強(qiáng)酸小管）次磺酰胺半胱氨酸殘基上的巰基

H+，K+-ATP酶（α亞基）共價(jià)二硫鍵使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌第10頁/共157頁P(yáng)PI分子結(jié)構(gòu)--苯并咪唑衍生物

奧美拉唑中文名稱:奧美拉唑:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞砜}-1H-苯并咪唑;分子式:C17H19N3O3S分子量:345.42

第11頁/共157頁P(yáng)PI作用于胃酸分泌的最后步驟，所以可抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。與H2受體拮抗劑相比，起效快，抑酸作用強(qiáng)且時(shí)間長，服用方便。優(yōu)勢：第12頁/共157頁

第一代PPI

奧美拉唑（omepramzole）蘭索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）

第13頁/共157頁

奧美拉唑（omepramzole）

奧美拉唑是第一個(gè)用于臨床的苯并咪唑類PPI，為單烷氧基吡啶化合物，服藥2h后血漿濃度達(dá)高峰，半衰期約1h。單劑量的生物利用度為35%，多劑量生物利用度增至60%。其起效快、作用強(qiáng)，能持續(xù)控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上達(dá)18.6h。該制劑血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間約在服后30min內(nèi)，可整日有效控制胃酸。第14頁/共157頁奧美拉唑（omepramzole）名稱:奧美拉唑:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞砜}-1H-苯并咪唑;分子式:C17H19N3O3S分子量:345.42第15頁/共157頁

蘭索拉唑（lansoprazole）

蘭索拉唑在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟原子(F3)，以三氟乙氧基為取代基，親脂性較強(qiáng)，可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，生物利用率較奧美拉唑提高了30%。單劑給藥后，平均半衰期為1.3～1.7h。酸分泌抑制作用比奧美拉唑強(qiáng)2～3倍，新的蘭索拉唑分散片劑型，服用方便，特別適用于那些吞咽困難和老年患者，服用方便，可提高患者依從性。第16頁/共157頁蘭索拉唑名稱:蘭索拉唑;2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑分子式:C16H14F3N3O2S分子量:369.36第17頁/共157頁

泮托拉唑（pantoprazole）

泮托拉唑?yàn)楹铣傻亩檠趸拎せ衔?，在吡啶環(huán)4位上去甲基并與磺酸鹽結(jié)合，在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為環(huán)狀次磺酰胺。泮托拉唑它只與兩個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨基酸序列(813、822）結(jié)合，而奧和蘭除這兩個(gè)點(diǎn)外，還分別與質(zhì)子通道外，與抑酸作用無關(guān)的半胱氨基酸序列(892、823）結(jié)合，因此具有更高的選擇性，作用更為準(zhǔn)確。生物利用率比奧美拉唑提高7倍，為75%以上，在酸性條件下比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定，血漿半衰期為1.18h。第18頁/共157頁泮托拉唑(Pantoprazole)名稱:泮托拉唑;5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑

分子式:C16H15F2N3O4S分子量:383.37分子結(jié)構(gòu)

第19頁/共157頁第一代PPI均明顯的存在著一定的局限性！奧美拉唑泮托拉唑蘭索拉唑臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)

--藥代動(dòng)力學(xué)有明顯的個(gè)體差異

--明顯的藥物間相互作用

--給藥時(shí)間與進(jìn)餐可影響其療效

--起效時(shí)間較慢，需在服藥后2-3天，且需多次服藥才能達(dá)到最大制酸效應(yīng)

--不能持久抑酸，即使1天2次服藥，仍有夜間胃酸反跳發(fā)生有待改善

--癥狀緩解速度

--病人療效的一致性

--減少藥物間相互作用第20頁/共157頁很多細(xì)胞色素P450酶均有多態(tài)性：如CYP2C19家族:CYP2

亞家族:CYP2C酶個(gè)體：CYP2C19

基因定位：第10染色體q24.1-q24.3基因點(diǎn)突變:m1,m2DNA序列中單一堿基對(duì)突變（681G→A，636G→A）核苷酸序列發(fā)生變化mRNA前體剪接異常終止密碼子過早出現(xiàn)，表達(dá)無功能的CYP2C19酶蛋白藥酶代謝相應(yīng)底物能力或速率減弱，影響藥物反應(yīng)第21頁/共157頁GCCCACCTCGCCCGCCTCPatientAPatientBWildtypeMutationCYP450CYP450WildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTime純合子強(qiáng)代謝型（homEM）

雜合子強(qiáng)代謝型（hetEM）弱代謝型（PM）不同基因型個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變第22頁/共157頁5-O-乙基-奧美拉唑磺基-奧美拉唑3-羥基-奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羥基-奧美拉唑雷貝拉唑硫醚Rab去甲基-雷貝拉唑磺基-雷貝拉唑非CYP酶類代謝CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑CYP2C19羥基-蘭索拉唑磺基-蘭索拉唑CYP3A4潘托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物磺基-潘托拉唑CYP3A4Ishizakietal.,AlimentPharmacolTher1999,

13(Suppl.3):27-36質(zhì)子泵抑制劑的代謝途徑

和相關(guān)的細(xì)胞色素P450（CYP）亞型第23頁/共157頁四、新一代PPIs特性

1.可不同程度克服第一代PPIs局限性

2.新一代PPIs的代表藥物為:

(1)雷貝拉唑

(Rabeprozole)

(2)埃索美拉唑

(Esomeprazole)第24頁/共157頁雷貝拉唑

Rabeprazole(波利特）第25頁/共157頁雷貝拉唑(Rabeprazole)

名稱:雷貝拉唑;2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑

分子式:C18H21N3O3S分子量:359.45分子結(jié)構(gòu)

第26頁/共157頁雷貝拉唑（rabeprazole）

雷貝拉唑作用于H+-K+-ATP酶的4個(gè)部位，由于結(jié)合靶點(diǎn)增多，較其他藥物作用更快、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。第27頁/共157頁雷貝拉唑

結(jié)合靶點(diǎn)更多，作用更快更持久

不同的PPI與H+-K+-ATP酶結(jié)合部位的選擇性不同,可與四個(gè)半胱氨酸結(jié)合靶點(diǎn)結(jié)合，故其作用最快、最持久。孫忠實(shí).質(zhì)子泵抑制劑的新突破——雷貝拉唑.中國藥學(xué)雜志,2003,4;38(4):307-309第28頁/共157頁雷貝拉唑

獨(dú)特的高pKa值，快速持久抑酸雷貝拉唑5.0奧美拉唑4.0蘭索拉唑3.9泮托拉唑3.8第29頁/共157頁

雷貝拉唑的藥理學(xué)特點(diǎn)

雷貝拉唑的肝臟代謝包括細(xì)胞色素P450（CYP）酶和非酶代謝,但主要是經(jīng)過非酶代謝,只有極少部分依賴CYP酶,所以CYP2C19的遺傳多態(tài)性對(duì)雷貝拉唑的清除和臨床療效沒有顯著影響。無論在EM或PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)到>4.0時(shí)無明顯差別。雷貝拉唑不受臨床藥物相互作用的影響。第30頁/共157頁CYP2C19存在的三種基因型純合子EM、雜合子EM、PM當(dāng)CYP2C19是主要的代謝酶時(shí)影響抑酸效果影響藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

影響治療效果雷貝拉唑用藥個(gè)體差異小第31頁/共157頁24小時(shí)酸度降低百分比100204060800奧美拉唑20mg(n=23)Williams1998Rab(n=23)Williams1998RAB(n=22)Blanshard1996Williamsetal.AlimentPharmacolTher1998.12:1079-1089.Blanshardetal.Gut.1996;39(suppl3):A47.Abstract.Rab和奧美拉唑酸抑制變化比較第32頁/共157頁Sukegawaetal.,Gut45(Suppl.5):A105(1999)細(xì)胞色素P2C19基因型對(duì)胃液pH值的影響

Rab

與

奧美拉唑比較純合子

EM(n=6)PM(n=6)第4天胃液pH值中位數(shù)奧美拉唑20mgRab10mg*p<0.01vsPM**p<0.01vsPM﹡**雜合子

EM(n=6)純合子

EM(n=6)PM(n=6)雜合子

EM(n=6)第33頁/共157頁Sukegawaetal.,Gastroenterol118(Suppl.2):A1310(2000)蘭索拉唑30mgrab10mg*p<0.05vsPM**p<0.05vsPM﹡﹡﹡細(xì)胞色素P2C19基因型對(duì)胃液pH值的影響

Rab與蘭索拉唑比較第4天胃液pH值中位數(shù)純合子

EM(n=6)PM(n=6)雜合子

EM(n=6)純合子

EM(n=6)PM(n=6)雜合子

EM(n=6)第34頁/共157頁雷貝拉唑突破原有同類產(chǎn)品局限性:是新一代PPIs，其特點(diǎn)是:(1)達(dá)到理想的臨床抑酸效果和癥狀緩解(2)抑酸作用起效更怏，更安全；(3)全天24小時(shí)維持較高的抑酸水平;(4)在大范圍的患者中均可達(dá)到有效抑酸;(5)與其他藥物之間無相互影響.第35頁/共157頁Saitohetal.,AGA,May2000SanDiego24小時(shí)監(jiān)測pH>3所占時(shí)間百分比*p<0.01用藥前和用藥后每天胃液PH值>3所占時(shí)間百分比

(24小時(shí)pH監(jiān)測，交叉研究)rab-胃酸分泌最好的抑制劑第36頁/共157頁0泮托拉唑奧美拉唑MUPS蘭索拉唑雷貝拉唑1234**p<0.05與其它PPI相比Pantoflickovaetal.Gastroenterology2000,118:A1290雷貝拉唑起效最快，第一天抑酸最強(qiáng)安慰劑服藥后第1天24小時(shí)胃內(nèi)pH中位數(shù)3.42.92.21.91.81.3第37頁/共157頁

對(duì)DU患者的一日抑酸效果

夜間胃內(nèi)pH>4、pH>3時(shí)間百分比

柯美云等中華內(nèi)科雜志2002年8月第41卷第8期554－555＊＊＊p<0.05時(shí)間%％第38頁/共157頁對(duì)GU患者的一日抑酸效果

24小時(shí)胃內(nèi)pH>4時(shí)間百分比

時(shí)間%＊p<0.005*

柯美云等中華內(nèi)科雜志2004年9月第43卷第9期675－678第39頁/共157頁

對(duì)GU患者的一日抑酸效果

夜間胃內(nèi)pH>4及pH>3的時(shí)間百分比＊＊＊p<0.005

柯美云等中華內(nèi)科雜志2004年9月第43卷第9期675－678第40頁/共157頁

第1天對(duì)上腹痛的癥狀緩解＊＊p<0.05癥狀緩解率％林三仁等中華內(nèi)科雜志2002年9月第41卷第9期第41頁/共157頁有報(bào)道發(fā)現(xiàn)OME耐藥導(dǎo)致某些患者的治療失敗并推測與其快速代謝有關(guān).RAB極少受CYP2C19基因多態(tài)性影響，療效更穩(wěn)定，對(duì)OME無效的患者使用RAB仍有良好效果。雷貝拉唑?qū)W美拉唑無效病人燒心癥狀緩解率RobinsonM,etal.AlimentaryPharmacolTher2002,16:445-454.第42頁/共157頁比較項(xiàng)目奧美拉唑雷貝拉唑主要代謝途徑P450同工酶（CYP2C19）非酶途徑代謝藥物相互作用茶堿降低藥物清除率無明顯藥物相互作用苯妥英卡馬西平華法令安定雷貝拉唑藥物相互作用方面的優(yōu)勢第43頁/共157頁雷貝拉唑（rabeprazole）

體外研究證實(shí)，PPI還具有殺滅幽門螺桿菌(Heliobacterpylori，HP)的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)，它的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的HP的生長與活性，作用強(qiáng)于其他PPI和常用的抗生素。第44頁/共157頁SatohM,etal.WorldCongressofGastroenterology1994雷貝拉唑有效根除HP第45頁/共157頁CarswellCI,GoaKL.Rabeprazole:anupdateofitsuseinacid-relateddisorders[J].Drugs,2001,61:2327.雷貝拉唑滿意根除HP雷貝拉唑組：

雷貝拉唑

20mg

bid

阿莫西林

1gbid

克拉霉素

500mg

bid

7天奧美拉唑組：

奧美拉唑

20mg

bid

阿莫西林

1g

bid

克拉霉素

500mg

bid

7天第46頁/共157頁埃索美拉唑

Esomeprazole(耐信）第47頁/共157頁

埃索美拉唑（esomeprazole）

奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1：1的混合物，而埃索美拉唑獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)技術(shù)，是單一的S型異構(gòu)體，又稱為I-PPI。R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝，其代謝為非活性物質(zhì)的速率快，而S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為高，半衰期延長為2h以上。因此，藥效比奧美拉唑高而持久。第48頁/共157頁

由于存在基因的多態(tài)性，白種人缺乏CYP2C19者為6％，而黃種人為15％～20％，使奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)存在明顯的差異，而埃索美拉唑代謝途徑的不同使其受此影響較小。第49頁/共157頁

埃索美拉唑（esomeprazole）

此外，埃索美拉唑夜間酸抑制能力強(qiáng)，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性。單次口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1～2h，血濃度峰值隨劑量而相應(yīng)增高，表觀分布容積為與血漿蛋白結(jié)合率為97%。老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿濃度，時(shí)間曲線下面積與正常人相似，所以不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能不全的患者需相應(yīng)減量。第50頁/共157頁

埃索美拉唑（esomeprazole）

對(duì)健康志愿者研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑比蘭索拉唑或雷貝拉唑抑酸作用更強(qiáng)，而對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構(gòu)體。此外，本品在小腸內(nèi)吸收，口服后吸收比較一致，個(gè)體差異少，對(duì)療效的預(yù)測性好，也是優(yōu)于奧美拉唑之處。第51頁/共157頁

埃索美拉唑結(jié)構(gòu)的改變使其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)更突出:①增加了藥物到達(dá)壁細(xì)胞的濃度，使其抑酸能力更快更強(qiáng)。②抑酸作用的維持時(shí)間延長。③由于對(duì)CYP2C19藥酶的依賴性減少，提高了對(duì)CYP3A4藥酶的代謝途徑，故在大范圍患者中均可達(dá)到有效抑酸。④與其他藥物之間較少有相互作用。第52頁/共157頁

MetabolizedbyhepaticCYPs第53頁/共157頁Chem.Rev.2006,106,3002-3027第54頁/共157頁EsomeprazoleOmeprazole第55頁/共157頁埃索美拉唑Esomeprazole(耐信）抑酸起效最快，持續(xù)時(shí)間最長久的PPI藥物獨(dú)特的高pKa值-------------快速快速持久抑制胃酸-----------持久第一天迅速緩解癥狀---------高效安全可靠、值得信賴---------安全第56頁/共157頁ESO抑酸效果的個(gè)體差異更小020406080100n=12耐信?

20mg/d奧美拉唑20mg/d健康志愿者連續(xù)服藥后第5

天AnderssonT,etal.AlimentPharmacolTher2001;15:1563–9.對(duì)胃酸分泌的抑制*(%)*5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌第57頁/共157頁ESO臨床起效更迅速ESO迅速緩解胃食管反流病癥狀，用藥第1天立即起效47%45%37%32%05101520253035404550RichterJE,etal1

KahrilasPJ,etal2

用藥第一天燒心癥狀緩解的患者(%)奧美拉唑40mg,qd20mg,qdn=2425n=1247p≤0.001p≤0.05緩解率增高13%增高10%ESO?1.RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96:656–65.2.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1249-58.每100名GERD患者，耐信治療第1天癥狀緩解比奧美拉唑增加10人第58頁/共157頁ESO治療食道炎第59頁/共157頁著名的五交叉試驗(yàn)第60頁/共157頁ESO服藥后第１天，胃內(nèi)pH>４的時(shí)間較其他PPI延長約2小時(shí)1.RohssK,etal.EurJClinPharmacol2004;60(8):531-9.2.RohssK,etal.DigDisSci2002;47(5):954-8.7.09.78.07.09.811.79.712.00.04.08.012.0胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間（小時(shí)）ESO40mg泮托拉唑40mgESO40mg蘭索拉唑30mgESO40mg奧美拉唑40mgESO40mg雷貝拉唑20mgP=0.0182P=0.002n=35p<0.001n=115n=36p<0.001n=32第61頁/共157頁9.514.310.312.112.414.40246810121416胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間(小時(shí))

泮托拉唑ESO

蘭索拉唑ESO

雷貝拉唑ESO20mg10mg20mg15mg20mg20mgP=0.011n=36P=0.026n=27p<0.0001n=43RohssK,etal.ClinDrugInvest2004;24(1):1-7.

ESO在維持劑量下給藥后第5天，胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較其他PPI顯著延長2小時(shí)維持劑量第62頁/共157頁耐信起效更迅速耐信服藥后第1天最初5小時(shí)，平均胃內(nèi)pH－時(shí)間曲線下面積值顯著高于雷貝拉唑1.WarringtonS,etal.EurJClinPharmacol.2006;62:585-591.p=0.0001平均胃內(nèi)pH－時(shí)間曲線下面積值24名健康受試者隨機(jī)、交叉接受耐信40mg或雷貝拉唑20mg，間隔14天洗脫期73440541380200004000060000雷貝拉唑

耐信80000n=2440mg20mg第63頁/共157頁耐信起效更迅速

信服藥后第1天，胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較其他PPI延長約2小時(shí)1.RohssK,etal.EurJClinPharmacol.2004;60:531-539.2.RohssK,etal.DrgDisSci.2002;47:954-958.胃內(nèi)pH>4的時(shí)間（小時(shí)）耐信雷貝拉唑耐信奧美拉唑耐信蘭索拉唑耐信泮托拉唑p=0.002n=35p<0.001n=130p=0.0182n=36p<0.001n=3201234567891011121340mg40mg40mg40mg20mg40mg30mg40mg9.87.111.79.79.78.012.17.0第64頁/共157頁胃內(nèi)pH>4的時(shí)間（小時(shí)）耐信抑酸更持久1.RohssK,etal.ClinDrugInvest.2004;24:1-7.耐信服藥后第5天，胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較其他PPI延長約2小時(shí)

維持劑量0246810121416耐信雷貝拉唑蘭索拉唑泮托拉唑p=0.011n=36p=0.026n=27p<0.0001n=43耐信耐信14.420mg12.120mg14.320mg12.410mg10.315mg9.520mg第65頁/共157頁埃索美拉唑

目前，埃索美拉唑已成為全球增長速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品，２００５年同比上一年又增長了１８％，已達(dá)到４６．３３億美元。２００２年埃索美拉唑獲得ＳＦＤＡ批準(zhǔn)后，阿斯利康以商品名“耐信”在中國推出，并于２００４年１１月進(jìn)入了全國醫(yī)保目錄，市場得到啟動(dòng)。

第66頁/共157頁NextbillionNexium第67頁/共157頁P(yáng)PIs臨床應(yīng)用

1

、消化性潰瘍

2

、胃食管反流?。℅ERD）

3、上消化道出血

4

、胃泌素瘤

5、其他:藥物相關(guān)性消化道疾病、胰腺炎等第68頁/共157頁治療不同疾病的

最佳抑酸水平和時(shí)限D(zhuǎn)U愈合要求pH＞3,每天＞18hGERDpH＞4，每天＞18hPU出血治療pH＞6，每天＞20h根除HppH＞4，每天＞18h

第69頁/共157頁上消化道出血的PPI應(yīng)用

理論上胃內(nèi)PH≥6.0,才有助于血小板聚集和凝血，防止血凝塊的溶解。PPI如奧美拉唑（洛賽克）80mg推注加8mg/h靜滴，可達(dá)這一目的。第70頁/共157頁非靜脈曲張性上消化道出血

非靜脈曲張性活動(dòng)性出血(如消化性潰瘍)的首選治療方法是內(nèi)鏡下止血,同時(shí)靜脈給予大劑量PPI,可顯著降低再出血的發(fā)生率,并有降低外科手術(shù)率和死亡率的趨勢.第71頁/共157頁非靜脈曲張性上消化道出血目前大多數(shù)專家認(rèn)為:

大劑量靜脈給予PPI作為內(nèi)鏡下止血的輔助治療手段,巳成為消化性潰瘍的標(biāo)準(zhǔn)治療.第72頁/共157頁非靜脈曲張性上消化道出血有觀點(diǎn)認(rèn)為:內(nèi)鏡檢查治療前靜脈應(yīng)用大劑量PPI,成本效益可能更好.第73頁/共157頁非靜脈曲張性上消化道出血有關(guān)PPI的最佳劑量方案、給藥時(shí)間及途徑還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。第74頁/共157頁P(yáng)PI的劑量急性活動(dòng)性潰瘍大出血：在內(nèi)鏡治療成功后，奧美拉唑（洛賽克）80mg,靜脈注射,以后8mg/h,持續(xù)靜滴72h.其他情況:40mg/次,每日1--2次,靜注.也可用泮托拉唑:40mg,每日1--2次,靜滴.第75頁/共157頁內(nèi)鏡下介入止血：

a.噴酒止血?jiǎng)?；b.注射法：鹽水（生理或高滲），血管收縮劑（腎上腺素1:1000），硬化劑、酒精（無水酒精），組織粘合劑。c.熱凝法：電凝、熱探頭、微波、氬光束，Na:YAG激光；d.機(jī)械：鉗夾、尼龍系統(tǒng)結(jié)扎。內(nèi)鏡止血可減少再出血率，外科手術(shù)及死亡率。第76頁/共157頁P(yáng)PI治療胃泌素瘤引起的PU

通常服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI,但需每日2次用藥.若BAO＞10mmol/h,則還需增加劑量,直到理想的抑酸效果為止,術(shù)后仍需繼續(xù)采用抑酸治療和維持治療.第77頁/共157頁GERD的藥物治療

第78頁/共157頁GERD是胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的不適癥狀和/或并發(fā)癥食管綜合征食管外綜合征癥狀綜合征食管損傷綜合征可能相關(guān)明確相關(guān)典型反流癥狀反流相關(guān)胸痛反流性食管炎反流性狹窄Barrett食管食管腺癌反流性咳嗽反流性喉炎反流性哮喘反流性牙侵蝕咽炎鼻竇炎特發(fā)性肺纖維化復(fù)發(fā)性中耳炎VakilNetal.AmJGastroenterol,2006:101;1900–20第79頁/共157頁

我國學(xué)者更強(qiáng)調(diào)將GERD分為非糜爛性反流病(NERD)、糜爛性食管炎（RE）和Barrett食管(BE)三種類型，并認(rèn)為以上三者相對(duì)獨(dú)立。但至今這個(gè)問題在學(xué)術(shù)界仍然頗具爭論。第80頁/共157頁GERD的治療策略

隨著對(duì)GERD的認(rèn)識(shí)不斷深化，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，根琚我國的實(shí)際情況并結(jié)合國內(nèi)、外有關(guān)文獻(xiàn)，公布了［胃食管反流病治療共識(shí)意見］（2007年西安）。第81頁/共157頁治療目標(biāo)和方法

目標(biāo)：方法

緩解癥狀改變生活方式

提高生活質(zhì)量藥物治療治愈食管炎內(nèi)鏡治療予防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥手術(shù)治療

第82頁/共157頁GERD的抗酸劑用法：上世紀(jì)90年代，當(dāng)時(shí)的治療以治愈食管糜爛為目的，這樣在治療方法上產(chǎn)生了“stepup”(漸增法)與“stepdown”(漸減法)二種方案.第83頁/共157頁

前者主張初始治療用的抑酸藥由弱到強(qiáng),劑量由小到大,至癥狀消失與食管糜爛愈合;后者則反之。實(shí)踐證明，無論在控制病情與經(jīng)濟(jì)學(xué)上均認(rèn)為后者比前者為優(yōu)。目前推薦采用遞減法。第84頁/共157頁

GERD初始治療(PPI)

漸減法：足量→減量→按需使用

漸減法：符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)費(fèi)用更合理

第85頁/共157頁反流病的診治策略改變OldNew以異常反流物進(jìn)行診斷常需內(nèi)鏡檢查

-確診 -判斷嚴(yán)重程度

PPIStep-up法治療

-H2RA

PPI長期維持治療有選擇的內(nèi)鏡檢查

-有利時(shí)選用 -排除危險(xiǎn)因素以癥狀為基礎(chǔ)進(jìn)行診斷治療性試驗(yàn)

-PPI長期治療

-cost-effective,安全 -維持治療 -按需治療第86頁/共157頁

反流病治療方案

控制癥狀(治愈食管炎)

處理高危因素

減少費(fèi)用

患者的意見維持治療癥狀指導(dǎo)下的按需治療維持治療、抗反流手術(shù)

快速緩解癥狀明確診斷

(治愈食管炎)初始治療最常用、最有效的方法(PPI)第87頁/共157頁GERD的藥物治療

新一代PPI是目前治療GERD最主要的首選藥物

第88頁/共157頁抑酸是治療GERD的關(guān)鍵維持胃內(nèi)pH＞4是改善癥狀和提高治愈率的關(guān)鍵1.JonelsonJohnson.Gut.1989;30:1523-1525.2.BellNJetal.Digestion.1992;51:59-67.246810121416182022胃內(nèi)pH＞4的時(shí)間（小時(shí)）8周反流性食管炎R(shí)E愈合率(％)020406080100胃內(nèi)pH值維持在4以上的時(shí)間與8周后患者的治愈率呈線性相關(guān)，時(shí)間越長，治愈率越高第89頁/共157頁初始治療緩解癥狀提高生活質(zhì)量治愈食管炎輕或中度GERD

RENERD

BEH2RA或PPIPPIPPIRE+BEPPI大劑量？第90頁/共157頁耐信迅速緩解GERD癥狀，用藥第1天立即起效1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.中華消化雜志.2007;689-690.2.RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96:656–65.3.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:1249-58.

胃食管反流病初始治療目標(biāo)

—緩解癥狀

(n=2425)(n=1247)05101520253035404550Richter，etalKahrilasP.J.，etal奧美拉唑40mg,qd20mg,qdp≤0.0005耐信用藥第1天燒心癥狀緩解的患者

(%)45%p=0.01332%47%37%第91頁/共157頁1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.中華消化雜志.2007;689-690.2.PaceFetal.AlimentPharmacolTher.2005Aug15;22(4):349-56.

胃食管反流病初始治療目標(biāo)

－提高生活質(zhì)量

451個(gè)中心、6017名GERD患者，耐信40mg治療4周后，QOLRAD評(píng)分顯著提高QOLRAD:Qualityoflifeinrefluxanddyspepsia,胃食管反流及消化不良的生活質(zhì)量量表評(píng)分越低，對(duì)患者生活質(zhì)量影響越大***p<0.0001睡眠社會(huì)/生理01234567情緒進(jìn)食活動(dòng)基線耐信治療4周后***************QOLRAD評(píng)分第92頁/共157頁胃食管反流病初始治療目標(biāo)

—治愈食管炎大規(guī)模臨床研究顯示：耐信40mg治療反流性食管炎(RE)4周和8周愈合率均顯著高于奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.中華消化雜志.2007;689-6902.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:1249-1258.3.CastellDO,etal.AmJGastroenterol.2002;97:575-583.4.Labenz,etal.AlimentPharmacolTherap.2005;21:739-746.Kahrilasetaln=1247Castelletaln=5241Labenzetaln=3161第4周第8周第8周第4周第8周第4周耐信奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑*P<0.05**P<0.001***P=0.0001愈合率（％）*10064.775.174.575.979.48188.89294.192.695.586.96090***********7080第93頁/共157頁維持治療

目的鞏固療效予防復(fù)發(fā)方法用最小的劑量達(dá)到長期治愈的目標(biāo)，治療應(yīng)個(gè)體化第94頁/共157頁GERD維持治療方法

停藥后半年80-90%復(fù)發(fā)

原劑量或

減量維持間歇用藥按需治療PPI第95頁/共157頁胃食管反流病維持治療目標(biāo)

—

癥狀持久緩解、預(yù)防食管炎復(fù)發(fā)一項(xiàng)3170名反流性食管炎(RE)患者的隨機(jī)雙盲、多中心平行對(duì)照研究顯示：耐信維持治療效果更具優(yōu)勢2

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組.中華消化雜志.2007;689-6902.LabenzJ,etal.AlimentpharmacolTher.2005;22(9):803-11020406080100耐信40mgqd泮托拉唑40mgqd

P<0.00016個(gè)月內(nèi)癥狀和RE無復(fù)發(fā)患者百分比（%）87%75%第96頁/共157頁

PPI是治療NERD的主要藥物：推薦療程不等（中國為8周）,維持治療采用按需治療。但各地區(qū)專家均認(rèn)為PPI對(duì)NERD的療效不如對(duì)反流性食管炎。第97頁/共157頁

非糜爛性反流性疾病

如何治療?

質(zhì)子泵抑制劑-在癥狀控制方面不如糜爛性食管炎療效好第98頁/共157頁

大量研究證實(shí)有反流癥狀的GERD患者可能間斷性的出現(xiàn)食管黏膜破損，大約在20年內(nèi)不會(huì)加重。我國的共識(shí)采納了這一重大理念的轉(zhuǎn)變，在維持治療方法上，可采用按需治療的方法，即按停藥--癥狀出現(xiàn)--服藥--停藥的規(guī)律用藥。第99頁/共157頁

近年來新一代PPI的問世，一旦癥狀復(fù)發(fā)，服藥后癥狀迅速控制，對(duì)病人生活質(zhì)量也不會(huì)帶來多大影晌。按需治療既可節(jié)約藥物資源，又對(duì)患者心身有利。第100頁/共157頁

對(duì)于RE的治療：中國共識(shí)意見認(rèn)為首選PPI,并推薦采用標(biāo)準(zhǔn)劑量,療程8周,之后以PPI原劑量或減量維持治療,以預(yù)防食管炎復(fù)發(fā)。第101頁/共157頁

Barrett食管的治療：

中國共識(shí)意見認(rèn)為,對(duì)于BE伴有RE及反流癥狀者,可采用大劑量PPI維持治療。第102頁/共157頁Barrett食管該如何治療？

盡管目前尚無有力的證據(jù)證明可有逆轉(zhuǎn)Barrett食管治療方法。但對(duì)有癥狀者需給予PPI治療，重要的是Barrett食管應(yīng)定期采用內(nèi)鏡監(jiān)測。1，無異型增生者:3－5年作一次內(nèi)鏡,可對(duì)癥治療。2，輕度異型增生者:可給予的12周的PPI治療，如持續(xù)存在，應(yīng)每0.6－1年復(fù)查內(nèi)鏡；3，重度異型增生者:應(yīng)強(qiáng)化內(nèi)鏡監(jiān)測（對(duì)化生上皮每個(gè)方向間隔2cm取一塊組織），治療可作內(nèi)鏡下粘膜切除或外科手術(shù)切除變食管。4，有食管狹窄者:可行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療。第103頁/共157頁1.TackJ,TalleyNJetal.Gastroenterology2006;130:1466–14792.DentJ,etal..GUT2007;56(SupplIII):A75abstractOP-G-328andoralpresentationatUEGW2007,Paris.

內(nèi)鏡診斷慢性胃炎并不能排除GERD診斷？綜上所述，具有典型燒心、反流癥狀的患者內(nèi)鏡檢查診斷慢性胃炎的基礎(chǔ)上，如果患者GerdQ評(píng)分大于8分應(yīng)合并診斷胃食管反流病。內(nèi)鏡診斷慢性胃炎且食管黏膜無破損如伴有燒心(胸骨后灼熱感)、反流(有液體或食物從胃部向上移動(dòng)至咽喉或口中)診斷：GERD＋慢性胃炎上腹部疼痛、惡心、噯氣、反酸等非特異性消化不良癥狀慢性胃炎GerdQ評(píng)分陽性GerdQ評(píng)分陰性診斷慢性胃炎時(shí)，對(duì)有燒心或反流癥狀的患者應(yīng)考慮合并診斷GERD第104頁/共157頁為什么GERD病人按照慢性胃炎治療

達(dá)不到GERD治療目標(biāo)？

對(duì)于慢性胃炎的抑酸要求相對(duì)較低，國內(nèi)外共識(shí)顯示僅要求pH>3每天持續(xù)12小時(shí)以上即可，故臨床上常用抗酸劑、H2RA或者PPI1～2周可達(dá)到治療要求。第105頁/共157頁為什么GERD病人按照慢性胃炎治療

達(dá)不到GERD治療目標(biāo)？

抑酸是治療胃食管反流病的關(guān)鍵，對(duì)于GERD抑酸要求較高，需達(dá)到pH>4每天持續(xù)18小時(shí)以上，臨床上對(duì)于GERD治療首先需以標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI進(jìn)行8周初始治療并且需要長期維持來達(dá)到治療目標(biāo)。第106頁/共157頁為什么GERD病人按照慢性胃炎治療

達(dá)不到GERD治療目標(biāo)？

綜上所述，具有典型燒心、反流癥狀的患者內(nèi)鏡檢查診斷慢性胃炎的基礎(chǔ)上，如果患者GerdQ評(píng)分大于8分應(yīng)合并診斷胃食管反流病，并且需要按照GERD治療的原則進(jìn)行正規(guī)治療。臨床上如果以慢性胃炎的治療策略治療GERD患者，胃內(nèi)pH得不到較好的控制，容易出現(xiàn)夜間酸突破。短期：癥狀得不到控制、生活質(zhì)量得不到改善；長期：癥狀容易復(fù)發(fā)、食管腺癌風(fēng)險(xiǎn)也增加。第107頁/共157頁

與動(dòng)力有關(guān)的治療1、促動(dòng)力藥：多潘立酮、莫沙比利、依托必利等，在輕癥GERD患者中緩解癥狀的療效與H2RA相當(dāng)。

2、針對(duì)改善TLESR的治療：如膽囊收縮素（CCK）A受體抗體氯谷胺、γ-氨基丁酸激動(dòng)劑氯苯氨丁酸等，這類藥物臨床應(yīng)用較少。第108頁/共157頁

盡管動(dòng)力異常是GERD的發(fā)病基礎(chǔ)，但目前尚未研制出有效的靶點(diǎn)藥物，同時(shí)它也不一定是導(dǎo)致GERD的惟一原因，故僅在抑酸藥治療效果不佳時(shí)，考慮聯(lián)合應(yīng)用促動(dòng)力藥特別是對(duì)伴有胄排空延遲的患者。

第109頁/共157頁

促胃腸動(dòng)力藥物有何作用？

贊成用藥：促胃腸動(dòng)力藥物如：嗎丁啉（多巴胺受體阻滯劑）、莫沙必利（5HT4激動(dòng)劑）等，能增加食管及胃腸蠕動(dòng)，增加下食管括約肌壓力和胃食管排空速度，對(duì)胃食管反流病治療有效。

反對(duì)用藥：臨床觀察表明促胃腸動(dòng)力藥物對(duì)治療Gerd毫無作用，而且增加用費(fèi)，故主張不用促動(dòng)力藥。

第110頁/共157頁嗎丁啉的作用機(jī)理

嗎丁啉與多巴胺2受體（D2）結(jié)合提高下食管括約肌壓力協(xié)調(diào)下食管括約肌與胃的運(yùn)動(dòng)防止胃食管反流提高胃竇的收縮力協(xié)調(diào)近端胃與遠(yuǎn)端胃的運(yùn)動(dòng)加速胃排空增強(qiáng)胃竇十二指腸收縮力協(xié)調(diào)胃竇幽門與十二指腸運(yùn)動(dòng)防止十二指腸胃反流阻斷多巴胺對(duì)消化道平滑肌的抑制作用第111頁/共157頁鋁碳酸鎂治療GERD機(jī)理

層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu)中和胃酸結(jié)合膽鹽

粘膜保護(hù)作用第112頁/共157頁HP感染與反流性食管炎的關(guān)系如何？是否需要治療？反對(duì)HP根除：近年來臨床上觀察到消化性潰瘍及胃炎患者，行Hp根除治療后,反流性食管炎發(fā)病率有所增高,故有人認(rèn)為Hp感染為反流性食管炎的保護(hù)性因素，其機(jī)制為Hp引起胃的炎性反應(yīng),長期作用引起萎縮性胃炎,從而使胃酸生成減少,減輕了胃液反流對(duì)食管粘膜的刺激和損傷,因此可減輕反流性食管炎，在單純的反流性食管炎患者無合并癥時(shí)，根除HP治療應(yīng)慎重.贊成HP根除：Hp感染可使胃內(nèi)的Vitc合成減少，使亞硝酸鹽增多，有致癌的作用。當(dāng)Gerd合并有消化性潰瘍，糜爛出血時(shí)，應(yīng)根除HP。第113頁/共157頁GERD治療共識(shí)流程圖第114頁/共157頁FH如何診斷HeartburnPPI試驗(yàn)有效PPI試驗(yàn)不滿意pH監(jiān)測異?；虬Y狀反流相關(guān)pH監(jiān)測正常癥狀反流不相關(guān)內(nèi)鏡動(dòng)力阻抗（ＭⅡ－pH)GERDorNERD相關(guān)燒心FH+—第115頁/共157頁

從CYP2C19基因型看氯吡格雷與PPI的應(yīng)用

第116頁/共157頁

從CYP2C19基因型

看氯吡格雷與PPI的應(yīng)用

日前在“第54屆美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)”上，兩項(xiàng)被譽(yù)為心血管治療領(lǐng)域十年來最重大的臨床研究試驗(yàn)結(jié)果正式發(fā)表。研究結(jié)果顯示：抗血小板藥物氯吡格雷(75mg每日一次)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿司匹林治療，對(duì)于急性心肌梗死(ST段抬高型心肌梗死)的患者顯著有益。第117頁/共157頁從CYP2C19基因型

看氯吡格雷與PPI的應(yīng)用

但同時(shí)令研究人員感到擔(dān)心的一件事是，兩種抗血小板藥的聯(lián)合使用，可以預(yù)見的可能出現(xiàn)的一個(gè)“副作用”就是發(fā)生嚴(yán)重的出血，因?yàn)榭寡“逅幬飼?huì)抑制血小板的功能，從而造成患者凝血機(jī)制障礙。第118頁/共157頁從CYP2C19基因型

看氯吡格雷與PPI的應(yīng)用PPI降低氯吡格雷的益處:

研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用PPI者，因急性冠脈綜合征（ACS）再入院危險(xiǎn)增加，氯吡格雷聯(lián)用PPI增加患者再梗危險(xiǎn)。有研究者擔(dān)心如果不加選擇地加用PPI，有可能導(dǎo)致每年心梗再發(fā)患者激增。第119頁/共157頁

細(xì)胞色素P450：

氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑

因?yàn)檫@兩種藥物在肝臟內(nèi)均經(jīng)細(xì)胞色素P450酶途徑代謝。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它須經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450氧化才能成為有活性的抗血小板物質(zhì)，其中CYP2C19的活性對(duì)氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)起決定性作用。

第120頁/共157頁P(yáng)PI與氯吡格雷競爭抑制

肝臟細(xì)胞色素P450酶眾矢之的——CYP2C19氯吡格雷是前體藥，肝酶CYP2C19的活性對(duì)氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)起決定性作用大多數(shù)PPI(包括奧美拉唑,埃索美拉唑,蘭索拉唑及泮托拉唑)均依賴CYP2C19代謝PPI因競爭抑制肝酶CYP2C19，而影響抗血小板藥物的效應(yīng)DrugSafety2006,29:769-784中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009年3月12日第121頁/共157頁JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.124例患者隨機(jī)分成兩組：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰劑組阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奧美拉唑(20mg/d）分別于第1和7天檢測反映血小板功能的特異性指標(biāo)磷酸化VASP氯吡格雷+安慰劑氯吡格雷+奧美拉唑第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P<0.000183.283.939.851.4PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板效用OCLA研究第122頁/共157頁全球每年有幾百萬例患者接受冠脈支架置入或發(fā)生心梗，其中大多數(shù)需接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療《加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(CMAJ,2009,180(7):713)及《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》》(JAMA,2009,301(9):937)發(fā)表的2項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯烤@示：抗血小板藥物氯吡格雷與PPI聯(lián)用會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)此后美國FDA也發(fā)出警告，提醒醫(yī)生警惕兩藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)PPI降低抗血小板藥物的益處

增加心血管不良事件的發(fā)生中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009年5月21日第123頁/共157頁既往無心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation.2008;118:S_815.PPI+氯吡格雷增加心血管不良事件發(fā)生OR1.79OR1.86隨訪1年:氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組4521例主要心血管不良事件：腦卒中、心肌梗死、心絞痛住院、CABGCREDO研究第124頁/共157頁JAMA.2009,4;301(9):937-44.終點(diǎn)事件數(shù)(%)校正后比值比(OR)(95%CI)氯吡格雷不伴PPI(n=2961)氯吡格雷伴PPI(n=5244)主要終點(diǎn)因ACS所致死亡或再次住院

615(20.8%)1561(29.8%)1.25(1.11-1.41)次要終點(diǎn)因ACS再次住院205(6.9%)764(14.6%)1.86(1.57-2.20)ACS患者出院后隨訪中的不良事件美國一項(xiàng)研究：對(duì)2003年~2006年來自127所醫(yī)院的8205例出院后使用氯吡格雷治療的ACS(急性冠脈綜合征)患者進(jìn)行了回顧性分析PPI+氯吡格雷增加心血管不良事件發(fā)生第125頁/共157頁JAMA.

2009;301(9):909PPI+氯吡格雷增加

急性冠脈綜合征的復(fù)發(fā)及死亡率第126頁/共157頁

氯吡格雷+PPI的應(yīng)用初步共識(shí)

①嚴(yán)格掌握抗血小板治療適應(yīng)證：對(duì)于一級(jí)預(yù)防，患者需長期使用抗血小板藥物，應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與益處。對(duì)于二級(jí)預(yù)防，所有無禁忌證者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林過敏，應(yīng)用氯吡格雷替代。但是，對(duì)于慢性穩(wěn)定性心絞痛的二級(jí)預(yù)防，不主張使用雙聯(lián)抗血小板治療。

第127頁/共157頁氯吡格雷+PPI的應(yīng)用初步共識(shí)

②識(shí)別高危患者：區(qū)分高危和非高?；颊?

對(duì)于高危患者，“按需（間斷或必要時(shí)）”使用PPI。對(duì)于與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)PPI的選擇，理論上雷貝拉唑最佳，但需循證證據(jù)證實(shí)?，F(xiàn)有研究提示泮托拉唑效果較好。

對(duì)于非高?；颊撸约案呶；颊咴谕Ｓ肞PI間期，可使用黏膜保護(hù)劑(如瑞巴派特等)、H2受體拮抗劑。

第128頁/共157頁氯吡格雷+PPI的應(yīng)用初步共識(shí)

③對(duì)所有接受抗血小板治療者，都需進(jìn)行出血監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)出血跡象，必要時(shí)行內(nèi)鏡檢查。一旦發(fā)現(xiàn)患者有出血跡象，加用PPI，繼續(xù)密切監(jiān)測，若仍有出血，需積極處理（如停用抗血小板藥物或內(nèi)鏡干預(yù)）。第129頁/共157頁第130頁/共157頁謝謝第131頁/共157頁中國胄食管反流病的

治療共識(shí)意見

（消化學(xué)會(huì)胄腸動(dòng)力學(xué)組2007.西安)

根據(jù)我國的實(shí)際情況并結(jié)合國內(nèi)、外有關(guān)文獻(xiàn)，提出了我國的GERD治療共識(shí)意見。也是中國宣布的GERD首部治療共識(shí)意見,首次提供了GERD治療的權(quán)威依據(jù).第132頁/共157頁治療目標(biāo)和方法

目標(biāo)：方法：緩解癥狀改變生活方式治愈食管炎藥物治療提高生活質(zhì)量內(nèi)鏡治療予防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥手術(shù)治療

第133頁/共157頁

（一）生活方式改變：

（1）睡覺時(shí)宜抬高床頭15-20cm(用枕頭抬高頭部無效)；避免穿緊身衣服，餐后保持直立位。保持大便通暢。（2）調(diào)整飲食習(xí)慣：以高蛋白、高纖維素，低脂肪飲食為宜，改變快食習(xí)慣，少食多餐。睡前2-3小時(shí)不進(jìn)食，避免煙酒、濃茶、咖啡、巧克力、可樂等，建議咀嚼口香糖，促進(jìn)唾液分泌，加強(qiáng)食管清除能力，并可中和反流的酸性或堿性內(nèi)容物。第134頁/共157頁

研究認(rèn)為飽餐后反流明顯增加，可能與進(jìn)食后一過性LES松弛有關(guān),白天反流多者可能與TLESR有關(guān),夜間與LES低張關(guān)系更大。⑶避免使用降低LES壓力及影響食管動(dòng)力的藥物，如抗膽堿能藥，茶堿類、鈣通道阻滯劑，β受體興奮劑，安定類，硝酸鹽類藥物，多巴胺和前列腺素E1等。(4)體質(zhì)量超重是GERD的危險(xiǎn)因素,減輕體重可減少患者反流癥狀.第135頁/共157頁

（二）抑制胃酸分泌是目前治療GERD的主要措施,包括初始與維持治療兩個(gè)階段。多種因素參與GERD的發(fā)病，反流至食管的胃酸是主要致病因素。食管損傷程度與酸了暴露時(shí)間呈正相關(guān)。抑制胄酸的藥物包括H2RT和PPI。第136頁/共157頁1、初始治療：目的是盡快緩解癥狀，治愈食管炎：（１）Ｈ2RA：僅適用于輕至中度GERD治療，食管炎愈合率為50%--60%，燒心癥狀緩解率50%。但緩解時(shí)間短，且4-6周后大部分患者出現(xiàn)藥物耐受，長期療效不佳。第137頁/共157頁

（2）PPI抑酸能力強(qiáng)，是GERD治療中最常用的藥物：目前國內(nèi)共有五種PPI可供選用（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑）。新一代PPI具有更強(qiáng)的抑酸作用。第138頁/共157頁

（3）伴有食管炎的GERD治療首選PPI：內(nèi)鏡下4、8周愈合率分別為80%和90%左右，標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程8周。部分癥狀控制不滿意時(shí)可加大劑量或換一種PPI。第139頁/共157頁

（4）NERD治療的主要藥物是PPI：PPI對(duì)緩解NERD患者燒心癥狀的療效低于糜爛性食管炎患者，但優(yōu)于H2RA及促動(dòng)力藥；

對(duì)NERD患者，應(yīng)用PPI治療的時(shí)限尚未明確。但不應(yīng)少于8周。對(duì)療效不滿意者應(yīng)進(jìn)一步尋找影響療效的原因。第140頁/共157頁（5）凡具有燒心、反流等典