曲霉菌病的流行病學(xué)及診治五院講課

酵母Yeasts霉菌Moulds念珠隱球曲菌接合菌臨床常見致病真菌及形態(tài)當(dāng)前1頁，總共58頁。曲菌分類超過185種

約有20種可導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染A.fumigatus煙曲霉（70%）A.flavus黃曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰綠曲霉A.nidulans構(gòu)巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

當(dāng)前2頁，總共58頁。煙曲霉黃曲霉黑曲霉三種最常見人類致病性曲霉菌

菌落形態(tài)當(dāng)前3頁，總共58頁。1、煙曲霉菌

在SDA培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，棉花樣，開始為白色，2～3天后轉(zhuǎn)為綠色，數(shù)日后變?yōu)樯罹G色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色當(dāng)前4頁，總共58頁。2、黃曲霉菌

在SDA培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，黃色，表面粉末狀。分生孢子頭頂囊球形或近球形，小梗雙層，第一層長(zhǎng)，布滿頂囊表面，呈放射狀排列，黃色，頂端有鏈形孢子當(dāng)前5頁，總共58頁。3、土曲霉菌在SDA培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，小，圓形，淡褐色或褐色。分生孢子頭的頂囊半球形，小梗雙層，第一層短，第二層長(zhǎng)，呈放射狀排列，分布頂囊表面2/3，頂端有鏈形孢子

當(dāng)前6頁，總共58頁。肺部曲菌病臨床分類腐生曲菌病(曲菌球)過敏性支氣管肺曲菌病慢性壞死性曲菌病(半侵襲性曲菌病)肺侵襲性曲菌病(IPA)(acutetracheo-bronchitis,bronchiolitis,bronchopneumonia,obstructingbronchopulmonaryaspergillosis)血管侵襲性曲菌病當(dāng)前7頁，總共58頁。侵襲性肺部曲菌感染的困惑肺曲霉菌感染的定位不同地區(qū)、不同醫(yī)療環(huán)境發(fā)病率沒有病理證據(jù)下的確診非腫瘤患者肺曲菌感染臨床特點(diǎn)抗曲菌經(jīng)驗(yàn)治療（升階梯還是降階梯？）非腫瘤患者肺曲菌感染療程當(dāng)前8頁，總共58頁。侵襲性肺真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診：病人有感染的危險(xiǎn)因素；有臨床癥狀；微生物培養(yǎng)陽性；組織檢測(cè)陽性；臨床診斷：病人有感染的危險(xiǎn)因素高分辨CT出現(xiàn)陽性的影像特征1-3-β-D葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))陽性.并且比值上升廣譜抗生素應(yīng)用無效疑似：病人有感染的危險(xiǎn)因素；有臨床癥狀或微生物檢測(cè)呈陽性結(jié)果當(dāng)前9頁，總共58頁。北京某大醫(yī)院1953-1993年

尸檢深部真菌感染情況類酵母菌(包括念珠菌、隱球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)肺部真菌感染占70%(60/85)85/3447=2.47%深部真菌感染杜斌,張海濤,陳德昌,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.1996;76(5):352-354感染率%當(dāng)前10頁，總共58頁。1989年與1994年日本嚴(yán)重真菌感染病因比較YamazakiT,etal.JournalOfClinicalMicrobiology,1999,37:1732–17381989年,n=8631994年,n=629日本1989年后引入氟康唑當(dāng)前11頁，總共58頁。美國(guó)1980–1997年間

侵襲性真菌感染死亡率趨勢(shì)McNeilMM,etal,ClinInfectDis2001;33:641曲霉菌合并HIV其他霉菌其他霉菌合并愛滋病1981198619911996率/10萬人年度0.00.20.60.4念珠菌念珠菌合并HIV曲霉菌當(dāng)前12頁，總共58頁。當(dāng)前13頁，總共58頁。當(dāng)前14頁，總共58頁。河北省306例非腫瘤患者侵襲性肺部真菌感染病原分布—閻錫新、齊天杰整理21.1%43.2%當(dāng)前15頁，總共58頁。念珠菌/曲霉混合感染8％11％12％尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989混合型真菌感染的發(fā)病率也逐年上升當(dāng)前16頁，總共58頁。肺曲霉菌感染影像學(xué)特點(diǎn)

當(dāng)前17頁，總共58頁。河北省306例侵襲性肺部真菌影像學(xué)特點(diǎn)所入選各病例多有以下改變的2-3種，甚至達(dá)5種之多其中50例為曲霉菌感染曲霉菌形成空洞性病變70.4%，但只有4例患者形成了典型的“暈輪征”或“空氣半月征”；念珠菌有14.4%伴空洞，未見“暈輪征”。當(dāng)前18頁，總共58頁。Angioinvasiveaspergillosishaloofground-glassattenuation暈輪征當(dāng)前19頁，總共58頁。Saprophyticaspergillosis(aspergilloma)

腐生性曲菌病(曲霉腫)當(dāng)前20頁，總共58頁。腐生性曲菌病(曲霉腫)aircrescentsign空氣新月征當(dāng)前21頁，總共58頁。肺曲菌病病灶演變

HaloAtypicalAircrescent當(dāng)前22頁，總共58頁。Allergicbronchopulmonaryaspergillosis當(dāng)前23頁，總共58頁。Semi-invasive(Chronic

Necrotizing)Aspergillosis當(dāng)前24頁，總共58頁。Necrotizingbronchialaspergillosis當(dāng)前25頁，總共58頁。Airway-invasiveAspergillosis當(dāng)前26頁，總共58頁。Obstructingbronchopulmonaryaspergillosis當(dāng)前27頁，總共58頁。69-year-oldmanwithchronicbronchitisfor30years

andrecurrent

episodesofasthma當(dāng)前28頁，總共58頁。肺部隱球菌肺炎李鐵一等主編胸部影像學(xué)當(dāng)前29頁，總共58頁。AIDS合并肺孢子菌肺炎趙患，男54，主因咳嗽、咳痰1個(gè)月，加重伴發(fā)熱、憋氣1周于2007-4-30入院。患者于1月前咳嗽、咳少量白粘痰，1周前咳嗽、咳痰加重，同時(shí)伴發(fā)熱，體溫最高38℃，憋氣，活動(dòng)受限，并逐漸加重。血沉114mm/h，4月24日胸片示兩側(cè)肺紋理增多紊亂，以雙上肺為著，4月27日CT考慮1.雙上肺炎性病變；2.縱隔淋巴結(jié)腫大。給予抗感染治療效果不佳，故轉(zhuǎn)本院。有糖尿病史10年。當(dāng)前30頁，總共58頁。曲霉菌培養(yǎng)陽性患者曲霉病類型PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33侵襲性曲霉菌感染相對(duì)容易培養(yǎng)陽性當(dāng)前31頁，總共58頁。肺疾病與過敏性支氣管肺曲菌病(ABPA)7-14%激素依賴型哮喘為ABPA

6%囊性纖維化伴有ABPABasichJE,GravesTS,BazMN,etal.Allergicbronchopulmonaryaspergillosisincorticosteroid-dependentasthmatics.JAllergyClinImmunol1981;68:98-102.SchwartzHJ,GreenbergerPA.Theprevalenceofallergicbronchopulmonaryaspergillosisinpatientswithasthma,determinedbyserologicandradiologiccriteriainpatientsatrisk.JLabClinMed1991;117:138-42.MrouehS,SpockA.Allergicbronchopulmonaryaspergillosisinpatientswithcysticfibrosis.Chest1994;105:32-6.當(dāng)前32頁，總共58頁。曲霉菌感染易感因素易感宿主增加診斷真菌感染的水平提高移植技術(shù)的進(jìn)步免疫抑制劑應(yīng)用增多抗生素預(yù)防性治療增加，如氟康唑預(yù)防性抗真菌治療Singh,N.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1692–6當(dāng)前33頁，總共58頁。長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素(LTGCT:強(qiáng)的松>30mg/dfor30days)與肺侵潤(rùn)性病灶前瞻性研究LTGCT最易并發(fā)曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)LTGCT并發(fā)肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受機(jī)械通氣治療延誤診斷(>9天)預(yù)示預(yù)后不良AgustiC,etal.Chest,2003;123:488–498當(dāng)前34頁，總共58頁。美國(guó)24所醫(yī)學(xué)中心曲菌培養(yǎng)陽性調(diào)查11995.1.1to1995.12.31.根據(jù)臨床狀態(tài)分類的陽性培養(yǎng)數(shù)(%)Aspergillusspp.侵襲性（N=256）慢性壞死性曲菌病(n=41)曲菌球(N=83)ABPA*(n=87)定植(n=735)污染(N=275)A.flavus41(16)1(2)2(2)5(6)66(9)29(10)A.fumigatus171(67)33(80)57(69)80(92)465(63)102(37)A.nidulans2(1)0(0)0(0)0(0)5(1)2(1)A.niger14(5)4(10)11(13)0(0)101(14)66(24)A.terreus8(3)0(0)0(0)0(0)8(1)1(1)其他2(1)3(8)4(5)0(0)28(4)17(6)未分型18(7)0(0)9(11)2(2)62(8)58(21)*ABPA,allergicbronchopulmonaryaspergillosis.1PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33當(dāng)前35頁，總共58頁。制霉菌素兩性霉素B(1958)灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬糞殼菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬凈米卡芬凈雷夫康唑阿尼芬凈藥物數(shù)量肺曲霉菌感染治療

----抗真菌藥物與治療指南當(dāng)前36頁，總共58頁?？骨忠u性真菌藥物分類多烯類兩性霉素B的各種劑型擬核苷類氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬凈Micafungin米卡芬凈Anidulafungin阿尼芬凈吡咯類Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑Posaconazole泊沙康唑Ravuconazole雷夫康唑當(dāng)前37頁，總共58頁。抗真菌藥物治療靶位細(xì)胞膜真菌主要利用麥角固醇而非膽固醇

多烯類抗真菌藥吡咯類抗真菌藥細(xì)胞壁真菌有細(xì)胞壁棘球白素

DNA合成氟胞嘧啶當(dāng)前38頁，總共58頁。侵襲性(尤其是肺)曲霉菌病的治療療程

(PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusin

2000)尚無理想的治療療程，主要取決于臨床治療反應(yīng)而非任何人為擬定的總劑量恰當(dāng)?shù)丿煶虘?yīng)包括清除微小病灶臨床和放射學(xué)檢查證實(shí)病灶吸收培養(yǎng)陰性基礎(chǔ)狀況改善StevensAD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–709當(dāng)前39頁，總共58頁。Consecutivepatients(n=103)withprovenorprobableIA(perEORTC/MSGcriteria)wereidentifiedfrom11countries.85patientsreceivedcaspofunginmonotherapy;18patientsdidcombinationthearapy（85單藥，18聯(lián)合治療）Favorableresponse:monotherapy56.5%;combinationtherapy56.3%有效率（單藥/聯(lián)合）當(dāng)前40頁，總共58頁。PatientdemographicsandbaselinecharacteristicsMaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182當(dāng)前41頁，總共58頁。VariableFavorableresponse%（n/N）Overall總體56.4Probableaspergillosis疑診56.3Provenaspergillosis確診56.7Combinationtherapy單藥56.3Monotherapy聯(lián)合56.5First-linetherapy一線治療60.0Salvagetherapy挽救治療55.6Neutropenicstatusatstartofcaspofungintherapy(ANC<500cells/uL)粒缺小于50052.5Activemalignancy腫瘤未緩解51.9AllogeneicHSCT異體移植56.5Favorableresponse(completepluspartial)bypatientsubgroup(N=101)MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182當(dāng)前42頁，總共58頁。Aretrospectiveobservationalstudyassalvagetherapy55patientswithprovenorprobableIA(EORTCcriteria)wereidentifiedfrom11countries.Mostpatientshadhaematologicaldisease(76.4%).Favorableresponsewereobservedin45.5%ofthepatients.Mycoses,Feb2010挽救治療實(shí)驗(yàn)當(dāng)前43頁，總共58頁。PatientdemographicsandbaselinecharacteristicsMycoses,Feb2010當(dāng)前44頁，總共58頁。ReferenceStudydesignPatientswithIAI(N)FavourableOutcomeN(%)Walshetal.,2004Prospectiveblinded,multicentre125(42%)Candonietal.,2005Prospectiveopen,singlecentre3216(50%)Groetzneretal.,2008Prospective,singlecenter1210(83%)Lemieuxetal.,2006Retrospective,singlecentre,107(70%)Boninietal.,2006Retrospective,singlecentre,2824(86%)Caspofunginfor1st-linetherapyofIAIMycoses,2008；51(Suppl.1),47–57當(dāng)前45頁，總共58頁。Totaln(%)Maertens

etal.

2006aKartsonisetal.2005bMorrisseyetal.2007cTimespan2003-20041999-20022001-2002Evaluableforefficacy(n)152534554Haematol.Malignancy(n)132453354HSCT(n)3517810Non-HSCT(n)97282544Neutropeniaatbaseline(n)Favorableresponse(n)882829(55%)1320(44%)4726(48%)a:CaspocombinedwithAmBorAzoles;

Cancer.2006Dec15;107(12):2888-97

b&c:Caspoalone.JInfect.2005Apr;50(3):196-205.Mycoses.2007;50Suppl1:24-37.

CaspofunginforsalvagetherapyofIAIMycoses,2008；51(Suppl.1),47–57當(dāng)前46頁，總共58頁。2010年全球SENTRY抗菌藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目發(fā)布了最新的抗真菌藥物體外敏感性結(jié)果，上市10年的卡泊芬凈對(duì)全球采集到的念珠菌和煙曲霉菌仍保持非常高的敏感性，沒有耐藥菌的產(chǎn)生。當(dāng)前47頁，總共58頁。當(dāng)前48頁，總共58頁。

2011年一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，在進(jìn)行過經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療大型臨床試驗(yàn)的所有藥物中（包括卡泊芬凈、兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑以及伏立康唑），只有卡泊芬凈的治療生存率顯著高于對(duì)照的兩性霉素B；與其他兩性霉素B脂質(zhì)體制劑（L-AmB、ABLC）和伏立康唑相比，卡泊芬凈在治療生存率方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)前49頁，總共58頁。米卡芬凈對(duì)念珠菌、曲霉菌抗菌活性高

研究共檢測(cè)了各抗真菌藥物對(duì)全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的體外抗菌活性[MIC90值(μg/ml)]米卡芬凈卡泊芬凈AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑白念0.01-0.25

0.12-1.00.25-1.00.25-≥64≤0.03-40.01-0.5光滑念0.01-0.50.25-1.00.25-28-≥641.0->80.01-4克柔念0.12-0.250.5-20.5-216-≥640.5->80.25-1.0熱帶念

0.03-20.12-1.00.12-21.0-≥640.12->80.12-4都柏林念0.03-0.50.50.12-1.00.5-≥640.06->80.03-0.12黃曲霉0.010.12-0.51.0-40.06-40.06-1.0煙曲霉

≤0.010.12-0.51.0-20.12-20.12-0.5黑曲霉<0.010.50.5-1.00.25-80.12-2土曲霉

<0.010.50.5-80.12-0.51.0RevIberoamMicol.2003;20(4):121-36.《中國(guó)真菌學(xué)雜志》2009;2:78-81.

棘白菌素對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌體外藥物敏感性的研究結(jié)果顯示：米卡芬凈對(duì)59株耐藥白念珠菌的MIC均值為0.06μg/mL對(duì)8株耐藥光滑念珠菌的MIC均值為0.063μg/mL當(dāng)前50頁，總共58頁。下列真菌可能天然耐藥氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B棘白霉素5-氟胞嘧啶克柔念珠菌毛霉菌土曲霉隱球菌聯(lián)合用藥,單獨(dú)用無作用光滑念珠菌卡氏肺囊蟲帚霉菌毛霉菌杜伯林念珠菌鐮孢菌屬葡萄牙念珠菌S.Apiospermum(尖端賽多孢