癌性惡病質(zhì)臨床研究進展

（優(yōu)選）癌性惡病質(zhì)臨床研究進展當(dāng)前1頁，總共30頁。腫瘤臨床常見體重丟失30-90%（因疾病種類不同而不同）形式惡病質(zhì)單純熱卡-蛋白缺乏營養(yǎng)不良原因：疾病相關(guān)治療相關(guān)消化道腫瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放療口腔、消化道粘膜重度損傷消化系腫瘤根治術(shù)、化放療后腸功能不全當(dāng)前2頁，總共30頁。Weightlossinprevious6months%Patientswithweightloss不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度大腸癌前列腺癌SCLCNSCLC胰腺癌不可測量胃癌可測量胃癌小于5%5-10%大于10%DeWysetal:AmJMed1980;69:491-497.當(dāng)前3頁，總共30頁。惡性腫瘤患者異常代謝狀態(tài)能量-營養(yǎng)素代謝異常：熱量、氮量需求增加：疾病相關(guān)、治療相關(guān)熱量、氮量攝入減少：疾病相關(guān)、治療相關(guān)、心理相關(guān)營養(yǎng)素攝入譜非常態(tài)：疾病相關(guān)、治療相關(guān)、認(rèn)知相關(guān)

干擾抗腫瘤治療實施生存質(zhì)量下降代謝干預(yù)：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點當(dāng)前4頁，總共30頁。內(nèi)容描述癌性惡病質(zhì)能量營養(yǎng)素代謝異常破解困局的思路當(dāng)前5頁，總共30頁。描述癌性惡病質(zhì)一種綜合癥：慢性進行性體重下降，脂肪和肌肉群進行性消耗，以瘦體重丟失為主，伴厭食、乏力，貧血、低蛋白血癥。體重下降與攝食減少程度不符英國KennethFearon分期惡病質(zhì)前期：體重下降≤5%并存在厭食或糖耐量下降惡病質(zhì)期：6個月內(nèi)體重下降＞5%

或基礎(chǔ)BMI＜20者+體重下降＞2%

或體重下降＞2%+肌肉減少難治期：伴瘦體重丟失消耗狀態(tài)，疾病終末期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7當(dāng)前6頁，總共30頁。描述癌性惡液質(zhì)定義6個月體重下降超過5%體重指數(shù)（BMI）小于20+體重下降大于2%四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥（男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2）+體重下降大于2%分期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7當(dāng)前7頁，總共30頁。描述癌性惡液質(zhì)80%晚期患者發(fā)生，20%死亡直接關(guān)聯(lián)異常代謝特點：

脂肪和肌肉同等丟失，甚至僅肌肉蛋白分解消瘦與攝食減少程度不符：厭食率15%～40%，非主因

單純額外供能不能逆轉(zhuǎn)單純消瘦：3/4由脂肪丟失，小部分肌肉丟失所致當(dāng)前8頁，總共30頁。描述癌性惡液質(zhì)軀體和內(nèi)臟蛋白消耗，組織結(jié)構(gòu)和器官功能受損患者化療耐受性下降腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多臟器功能衰竭生存質(zhì)量下降生存期縮短當(dāng)前9頁，總共30頁。描述癌性惡病質(zhì)腫瘤病灶分泌直接分解機體組織的因子導(dǎo)致機體全身炎性反應(yīng)細(xì)胞因子宿主的應(yīng)激反應(yīng)全身炎性反應(yīng)激活神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活機體荷載“活力”腫塊：“萬惡之源”當(dāng)前10頁，總共30頁。描述癌性惡病質(zhì)腫瘤/機體產(chǎn)生多細(xì)胞因子致能量營養(yǎng)素代謝異常及厭食已知參與因子：TNF-α：與厭食、脂肪消耗、無脂體重降低、死亡有關(guān)IFN-γ：與厭食、脂肪消耗、生存期縮短有關(guān)，與蛋白消耗無關(guān)脂肪動員因子：快速耗竭脂肪蛋白質(zhì)動員因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，與體重下降、脂肪消耗相關(guān)IL-1：類似于TNF-α當(dāng)前11頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝異常機體蛋白質(zhì)分解加速，負(fù)氮平衡發(fā)生氨基酸代謝異常，血清氨基酸譜異常糖代謝異常腫瘤組織以葡萄糖為能量底物，酵解方式獲取熱卡，產(chǎn)大量乳酸乳酸以糖異生途徑生成葡萄糖機體胰島素抵抗脂肪代謝異常機體內(nèi)源性脂肪消耗，儲備減少外源性脂肪利用差能量消耗增高不同類型腫瘤機體能量消耗變化存在差異患者總體處于高代謝狀態(tài)葡萄糖蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化增加,脂解增強,糖原合成加速等耗能過程是病理基礎(chǔ)當(dāng)前12頁，總共30頁。脂肪降解↑脂肪氧化↑機體體脂儲存↓脂肪酸利用↑蛋白質(zhì)合成和分解↑負(fù)氮平衡蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率↑骨骼肌、內(nèi)臟蛋白消耗↑血漿氨基酸譜異常葡萄糖是腫瘤細(xì)胞唯一能量來源Warburg效應(yīng)：糖異生作用增強胰島素抵抗腫瘤病灶分泌炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、機體組織分解因子機體發(fā)生全身炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活減少炎性因子分泌/表達(dá)解除胰島素抵抗強化促合成代謝過程促能量/營養(yǎng)素吸收利用當(dāng)前13頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝改變骨骼肌萎縮、內(nèi)臟蛋白消耗、瘦組織群下降低蛋白血癥、蛋白質(zhì)合成減少和分解增加蛋白轉(zhuǎn)化率升高血漿氨基酸譜異常機體負(fù)氮平衡當(dāng)前14頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝改變骨骼肌（成人體重40%）內(nèi)源性氮丟失主要場所，惡病質(zhì)主因惡性程度高、臨床分期晚者：機體蛋白質(zhì)丟失速度快蛋白丟失程度與病人短生存時間密切相關(guān)宿主蛋白分解為腫瘤代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關(guān)蛋白和急性相反應(yīng)蛋白（對炎癥的一種代償反應(yīng)）血漿氨基酸譜變化：血漿色氨酸濃度增高在進行性營養(yǎng)物質(zhì)消耗中起關(guān)鍵性作用。色氨酸是大腦5-羥色胺前體物質(zhì)，而5-羥色胺可刺激下丘腦飽食中樞，引起厭食當(dāng)前15頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常腫瘤病人蛋白質(zhì)降解至少三條獨立機制：溶酶體蛋白酶途徑鈣依賴的蛋白酶途徑ATP-泛素-蛋白酶體途徑主要機制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等觸發(fā)該途徑，參與癌性蛋白質(zhì)代謝泛素泛素活化酶(E1)，泛素偶連酶(E2)，泛素-蛋白連接酶(E3)蛋白酶體(proteasome)惡病質(zhì)狀態(tài)下，E3、E2表達(dá)明顯上調(diào)；泛素結(jié)合靶蛋白速率上調(diào)50%當(dāng)前16頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白水平與功能重要機制調(diào)控”參與者”：泛素及其啟動酶系統(tǒng)和蛋白酶體系統(tǒng)泛素啟動酶系統(tǒng)：活化并將泛素結(jié)合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統(tǒng)：識別已泛素化蛋白并降解之反調(diào)節(jié)：胞內(nèi)解離泛素鏈分子去泛素化蛋白酶當(dāng)前17頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常泛素—蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解胞質(zhì)和胞核內(nèi)依賴ATP、非溶酶體途徑蛋白降解通路降解變性、異常、短暫起作用蛋白質(zhì)降解植物色素、轉(zhuǎn)錄因子、內(nèi)膜蛋白和細(xì)胞周期蛋白轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解蛋白質(zhì)穩(wěn)定狀態(tài)的調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞周期控制和脅迫響應(yīng)當(dāng)前18頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常泛素—蛋白酶體途徑上游調(diào)節(jié)因子當(dāng)前19頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常葡萄糖酵解：唯一能量獲取方式“Warburg效應(yīng)”：腫瘤細(xì)胞有氧條件仍大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸Cori循環(huán)：糖酵解通路產(chǎn)生大量乳酸，后者通過糖異生作用再生成葡萄糖惡病質(zhì)者50%葡萄糖轉(zhuǎn)化由Cori循環(huán)完成，60%乳酸再次進入Cori循環(huán)

Cori循環(huán)浪費能量：1mol葡萄糖酵解僅生成2molATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6molATP，每一次循環(huán)有4個高能磷酸鍵的損失

當(dāng)前20頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常

代謝共生：通過乳酸穿梭方式維持代謝穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象腫瘤內(nèi)富氧區(qū)及乏氧區(qū)，細(xì)胞代謝方式可不同有氧糖酵解、無氧酵解、氧化磷酸化互相協(xié)調(diào)，代謝共生：腫瘤適應(yīng)惡劣生存環(huán)境的進化選擇乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞通過糖酵解方式產(chǎn)能并釋放乳酸富氧區(qū)腫瘤細(xì)胞主要通過氧化磷酸化方式，部分也通過糖酵解方式產(chǎn)能，攝取乏、富氧區(qū)細(xì)胞酵解產(chǎn)生乳酸用于氧化磷酸化產(chǎn)能當(dāng)前21頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常腫瘤血管生成不足致腫瘤內(nèi)存在富氧區(qū)、乏氧區(qū)缺氧與富氧共同存在，并時刻變化，代謝方式隨之變化乏氧區(qū)細(xì)胞糖酵解生成兩個ATP，富氧區(qū)通過氧化磷酸化生成更多的ATP（每兩分子乙酰CoA產(chǎn)生29分子ATP）乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞糖酵解一分子葡萄糖生成兩分子丙酮酸，繼之轉(zhuǎn)化為乳酸乳酸很快被富氧區(qū)細(xì)胞攝取并進入三羧酸循環(huán)乳酸代謝共生起關(guān)鍵作用，另外，酮體、谷氨酸、丙酮酸，均為腫瘤細(xì)胞合成代謝原料當(dāng)前22頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常糖代謝共生現(xiàn)象臨床意義乏氧區(qū)細(xì)胞糖酵解生成乳酸被富氧區(qū)細(xì)胞攝取并利用，兩種環(huán)境細(xì)胞都得以生存代謝改變促腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤血管形成，腫瘤干細(xì)胞生成，致治療抵抗與腫瘤細(xì)胞特征、治療抵抗及不良預(yù)后密切相關(guān)當(dāng)前23頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常脂肪代謝改變因為內(nèi)源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加外源性甘油三酯水解減弱導(dǎo)致患者血漿游離脂肪酸濃度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加體脂儲存下降

脂肪酸為宿主主要能量底物當(dāng)前24頁，總共30頁。能量營養(yǎng)素代謝異常脂肪代謝改變脂肪分解增加，部分由脂肪分解而來的脂肪酸再酯化為甘油三酯，表現(xiàn)為甘油三酯和脂肪酸循環(huán)增強，該循環(huán)過程需要消耗能量，致機體能量消耗增加與細(xì)胞因子和腫瘤代謝因子作用有關(guān)：瘦素、脂聯(lián)素、TNF-α、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）腫瘤組織或機體生成脂解激素水平升高、胰島素耐受等因素，內(nèi)源性脂肪分解加速，體內(nèi)游離脂肪酸與甘油的轉(zhuǎn)化和氧化加速（脂解激素包括腎上腺素、去甲腎上腺素及胰高血糖素，作用于激素敏感脂肪酶分解脂肪）當(dāng)前25頁，總共30頁。癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療逆轉(zhuǎn)治療原則減少腫瘤負(fù)荷調(diào)理胃腸功能營養(yǎng)代謝支持代謝調(diào)節(jié)劑治療分子靶點藥物：細(xì)胞因子特異性抗體/抑制劑當(dāng)前26頁，總共30頁。癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療代謝調(diào)節(jié)劑：阻斷細(xì)胞因子、促進合成代謝ω-3脂肪酸：抑制骨骼肌分解，降IL-6水平；臨床證據(jù)：明顯降低

胰腺癌惡液質(zhì)病人

IL-6水平，逆轉(zhuǎn)體重丟失沙立度胺：TNF-α抑制劑,減少IL-6水平、增加食欲，F(xiàn)DA1990s年批準(zhǔn)用于癌性惡病質(zhì)治療通過泛素—蛋白酶體途徑抑制蛋白質(zhì)分解作用靶點：CRBNE3泛素連接酶當(dāng)前27頁，總共30頁。癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療胰島素降低血糖，緩解機體胰島素“抵抗”促糖元、脂肪、蛋白質(zhì)合成支鏈氨基酸通過泛素—蛋白酶體途徑抑制蛋白質(zhì)分解左旋肉堿通過泛素—蛋白酶體途徑抑制蛋白質(zhì)分解甲地孕酮：增加食欲,增加機體脂儲、抑制TNF-α,減少IL-6水平糖皮質(zhì)激素減少多種炎性因子分泌COX2抑制劑抗抑郁治療多代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同當(dāng)前28頁，總共30頁。癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療選擇治療患者惡病質(zhì)期別組織分化程度臨床分期

早、中、晚