免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物

免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物第1頁(yè)/共106頁(yè)何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科肌肉關(guān)節(jié)疼痛炎癥性疾病炎癥反應(yīng)系統(tǒng)性表現(xiàn)單系統(tǒng)疾病無(wú)法解釋自身免疫病自身抗體產(chǎn)生第2頁(yè)/共106頁(yè)風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑第3頁(yè)/共106頁(yè)治病的三個(gè)層次藝術(shù)層次哲學(xué)層次循證層次第4頁(yè)/共106頁(yè)第5頁(yè)/共106頁(yè)評(píng)價(jià)問(wèn)題，解決問(wèn)題需要更加精準(zhǔn)化的治療目前的狀態(tài)未來(lái)的趨勢(shì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)提高自己的判斷分析能力第6頁(yè)/共106頁(yè)從醫(yī)是個(gè)人的修煉積極的心態(tài)使你充滿(mǎn)正的能量第7頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞毒藥物cytotoxicdrugs可有效殺傷細(xì)胞并抑制其增殖的藥物，多具有生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)的毒性和致畸作用①生物堿類(lèi)：紫杉醇、長(zhǎng)春瑞賓、多西他塞、羥基喜樹(shù)堿。②代謝類(lèi)：吉西他賓、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。③抗生素類(lèi)：表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素、米托蒽醌。④烷化劑類(lèi)：異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪。⑤鉑劑類(lèi)：順鉑、奧沙利鉑。第8頁(yè)/共106頁(yè)免疫抑制劑immunosuppressant具有免疫抑制作用的藥物，用于防治器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。主要作用于免疫反應(yīng)的感應(yīng)期，抑制淋巴細(xì)胞增殖，也有一些作用于免疫反應(yīng)的效應(yīng)期。能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能第9頁(yè)/共106頁(yè)根據(jù)合成方法分類(lèi)1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類(lèi)、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化劑、抗代謝藥和激素類(lèi)。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；4）生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）等。第10頁(yè)/共106頁(yè)1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.免疫親和素（Immunophilin）結(jié)合類(lèi)

a)鈣調(diào)素（Calcineurin）

抑制劑:CsA,FK506b)雷帕霉素靶（TOR）抑制劑:雷帕霉素及類(lèi)似藥物

3.天然物質(zhì)a)皮質(zhì)激素類(lèi)

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)藥理學(xué)分類(lèi)---非生物性第11頁(yè)/共106頁(yè)藥理學(xué)分類(lèi)--生物性制劑1.抗體類(lèi)

a)多克隆抗體：ALG、ATG

b)鼠源單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人源單抗Anti-IL2R2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類(lèi):CTLA4lg;毒素類(lèi):IL2toxin

3.細(xì)胞因子及其受體

IL6,IL17,IL23,IL10,

IL4,TNF,TGF,IFN-,IFN-受體

第12頁(yè)/共106頁(yè)周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相。如氟尿嘧啶等抗代謝藥物周期時(shí)相特異藥物：藥物選擇性作用于某一個(gè)時(shí)相，如阿糖胞苷、羥基脲抑制S期，長(zhǎng)春新堿對(duì)M相的抑制作用。量效曲線有封頂作用第13頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞增殖抑制劑淋巴細(xì)胞抑制劑烷化劑代謝拮抗劑抗生素類(lèi)（絲裂霉素等）生物堿類(lèi)（長(zhǎng)春新堿等）皮質(zhì)類(lèi)固醇生物免疫抑制劑（ATG、ALG)（環(huán)孢素A、他克莫司）Bredinin雷公藤（環(huán)磷酰胺、氮芥）嘌呤類(lèi)似物（6－mp、硫唑嘌呤）嘧啶類(lèi)似物（5－FU.阿糖胞苷）葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）Kim分類(lèi)法Kim分類(lèi)法微生物酵解類(lèi)第14頁(yè)/共106頁(yè)細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并沒(méi)有定向選擇性，一般越是增生代謝活躍，越易于受到影響第15頁(yè)/共106頁(yè)量效曲線濃度依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性第16頁(yè)/共106頁(yè)免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段（四代）第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分化的細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆

第17頁(yè)/共106頁(yè)非特異性相對(duì)特異性較強(qiáng)的特異性20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對(duì)多個(gè)系統(tǒng)有明顯的抑制作用新藥物作用譜窄，細(xì)胞毒作用減少發(fā)展史/663/viewspace-54248.html第18頁(yè)/共106頁(yè)第19頁(yè)/共106頁(yè)免疫應(yīng)答過(guò)程第20頁(yè)/共106頁(yè)21抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖第21頁(yè)/共106頁(yè)22抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則1、從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮：采用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫治療，通過(guò)藥物產(chǎn)生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期或使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一期，使更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅2、從藥物作用機(jī)制考慮：將作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物合用，從多個(gè)環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效3、從藥物毒性考慮：采用聯(lián)合用藥以減少毒性的重疊和降低毒性程度。4、從藥物的抗癌譜考慮

第22頁(yè)/共106頁(yè)指導(dǎo)思想沒(méi)無(wú)作用的藥沒(méi)看不見(jiàn)的作用沒(méi)無(wú)副作用的藥沒(méi)看不見(jiàn)的副作用用藥后職責(zé):觀察作用與副作用從中認(rèn)識(shí)病與藥第23頁(yè)/共106頁(yè)用藥三步曲指征:診斷明確指標(biāo):何時(shí)達(dá)何標(biāo)？未達(dá),WHY

？

結(jié)論:有效或無(wú)效,HOW?積累經(jīng)驗(yàn),病、藥相互認(rèn)識(shí)第24頁(yè)/共106頁(yè)認(rèn)識(shí)病與藥四步驟觀察、觀察再觀察思考、思考再思考閱讀、閱讀再閱讀對(duì)照、對(duì)照再對(duì)照第25頁(yè)/共106頁(yè)免疫抑制常用藥物分類(lèi)作用靶點(diǎn)選擇性藥代副作用第26頁(yè)/共106頁(yè)烷化劑

環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安等具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷化），使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂為細(xì)胞周期非特異性藥物，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物第27頁(yè)/共106頁(yè)28環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香氮芥體外無(wú)藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，進(jìn)一步分解為磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化免疫抑制作用強(qiáng)而持久，B細(xì)胞比T細(xì)胞更為敏感；還可明顯降低NK細(xì)胞的活性但在免疫抑制劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞第28頁(yè)/共106頁(yè)CTX代謝途徑第29頁(yè)/共106頁(yè)CTX的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎：IV型其他危及生命情況：腦病、嚴(yán)重血管炎、心臟損害、血栓性血小板減少、AA、肌炎、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈血管炎ANCA相關(guān)性血管炎TA,PNA,壞死性血管炎，白塞病血管炎合并的重要臟器受累肺間質(zhì)病變和肺動(dòng)脈高壓其他：難治性RA，炎性肌病、成人still’s病、APS第30頁(yè)/共106頁(yè)對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞惡心嘔吐，與劑量有關(guān)，多在用藥后6-18小時(shí)嚴(yán)重感染：PCP,帶狀皰疹、真菌、感染性關(guān)節(jié)炎和敗血癥脫發(fā)、色素沉著、皮疹、出血性膀胱炎生殖抑制腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤肺間質(zhì)纖維化：？CTXCTX的不良反應(yīng)第31頁(yè)/共106頁(yè)CTX的用法早晨還是睡前？充分的水化，美斯納(琉基乙烷硫酸鈉)中的琉基可與丙烯醛結(jié)合形成無(wú)毒的化合物，也可與4-OH一環(huán)磷酞胺和4-OH一異環(huán)磷酞胺結(jié)合，降低膀朧炎的發(fā)生率。一般與環(huán)磷酞胺同時(shí)輸注，用量為其1/5，并分別在靜脈滴注后3,6,9小時(shí)重復(fù)口服：50mg-100mg，qd或者qod靜脈：1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms，1.0g/3月X18Ms0.4g/周，0.6g/2周

第32頁(yè)/共106頁(yè)抗代謝藥類(lèi)干擾DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴細(xì)胞①阻止嘧啶核苷酸形成的抗代謝藥，如來(lái)氟米特等②阻止嘌呤核苷酸形成的抗代謝藥，如硫唑嘌呤等③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲第33頁(yè)/共106頁(yè)為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制T、B細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)，同時(shí)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，T細(xì)胞較B細(xì)胞對(duì)該類(lèi)藥物更為敏感，但不同亞群T細(xì)胞敏感性亦有差別不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能抗代謝藥類(lèi)第34頁(yè)/共106頁(yè)（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類(lèi)）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）葉酸類(lèi)似物阻斷DNA,RNA的合成抑制二氫葉酸還原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白質(zhì)的合成葉酸是氨基酸轉(zhuǎn)化的輔助因子第35頁(yè)/共106頁(yè)免疫抑制劑甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥/663/viewspace-18226這就是我們常講的“twoTX”，掌握好了這twoTX，就掌握了風(fēng)濕免疫科緩解病情藥物的主流。

第36頁(yè)/共106頁(yè)37（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類(lèi)）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）歷史背景1940s：治療腫瘤1950s：治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最有效的DMARDs，金標(biāo)準(zhǔn)到錨定藥第37頁(yè)/共106頁(yè)抗炎作用降低PGE2,COX-2,LT-B4減少氧自由基生成抑制中性粒細(xì)胞黏附、聚集和趨化下調(diào)膠原基因的表達(dá)間接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1抑制促炎癥介質(zhì)表達(dá)和功能：IL-1,6,TNFα增加抗炎癥因子的生成：IL-1Ra第38頁(yè)/共106頁(yè)MTX的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)對(duì)策：減少劑量、補(bǔ)充葉酸、腸道外給藥肝臟毒性：關(guān)注高危因素：酗酒、肝病史、腎功能不全、累及量>1500mg，肥胖伴糖尿病者；對(duì)策：每4-8周查肝腎功保肝+1/4量葉酸停藥：ALT>120,肝活檢示中至重度纖維化或肝硬化骨髓抑制:單系或全血抑制對(duì)策：去除危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充與MTX等量葉酸肺損傷：急性間質(zhì)性肺炎（？）其他：乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛、厭食和脫發(fā)第39頁(yè)/共106頁(yè)MTX與感染：長(zhǎng)期與皮質(zhì)激素合用細(xì)菌、帶狀皰疹、CMV，奴卡菌、隱球菌和PCP呼吸道、泌尿道和皮膚MTX與腫瘤不增加腫瘤發(fā)生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX應(yīng)謹(jǐn)慎MTX的不良反應(yīng)第40頁(yè)/共106頁(yè)MTX副作用的防治

如果一個(gè)醫(yī)生估計(jì)病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用補(bǔ)充葉酸防治MTX副作用預(yù)防：MTX劑量是5.0-12.5mg/W，單劑量亞葉酸2.5mg/周。15一30mg/W，亞葉酸

5mg/w，給MTX同時(shí)或24小時(shí)后服用治療，一般用同等劑量亞葉酸解救1)輕度反應(yīng):將MTX減量2.5mg/周并加用亞葉酸，副作用解除后仍以原方案治療2)中度反應(yīng):停止MTX，反應(yīng)緩解后，降低MTX劑量5mg/周重新開(kāi)始3)重度反應(yīng):需住院，停止MTX，并用亞葉酸解毒第41頁(yè)/共106頁(yè)硫唑嘌呤（Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成T1/2：3-4h,可透過(guò)胎盤(pán),經(jīng)腎臟排泄抑制淋巴母細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，對(duì)T細(xì)胞抑制明顯。減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，降低IL-6水平上世紀(jì)60-80年代被稱(chēng)為器官移植的Aza時(shí)代，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線藥物1960s治療風(fēng)濕?。ǘ┼堰屎塑账嵘梢种扑帲灌堰仕帲?/p>

第42頁(yè)/共106頁(yè)AZA的臨床應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕中度SLE狼瘡性腎炎的維持期治療其他類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：有效抑制病情進(jìn)展；稍遜于MTX;起效慢；激素可減量；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)多皮肌炎/多肌炎系統(tǒng)性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化劑時(shí)白塞?。簩?duì)后房眼炎、視網(wǎng)膜血管炎、潰瘍有效干燥綜合征：療效不肯定第43頁(yè)/共106頁(yè)用法AZA：50mg/片常用治療劑量：1.25-2.5mg/(kg.d)最佳治療效果：2.0-2.5mg/(kg.d)最大量：150mg/d維持量：50mg/d第44頁(yè)/共106頁(yè)注意事項(xiàng)每2周查血象X2月，每一月查血象WBC<3.0X109/L,停藥WBC：3.0-4.0X109/L,監(jiān)測(cè)并減量合并別嘌呤醇治療時(shí)，劑量減至1/4-1/3腎功不全者根據(jù)肌酐清除率減少用藥劑量避免同時(shí)用ACEI類(lèi)藥物未見(jiàn)人類(lèi)致畸報(bào)道第45頁(yè)/共106頁(yè)1896年從青霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離1995年FDA批準(zhǔn)防治腎移植后的排異反應(yīng)1990s后期用于治療腎臟疾病和自身免疫病免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，幾乎取代Aza霉酚酸酯（MMF-MPA）（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）

第46頁(yè)/共106頁(yè)代謝，分布和排泄轉(zhuǎn)化為具有活性的霉酚酸MPA，口服生物利用度94%，吸收完全，個(gè)體差異小，無(wú)須監(jiān)測(cè)血藥濃度腸肝循環(huán)出現(xiàn)兩個(gè)血藥濃度高峰，第一個(gè)出現(xiàn)在口服后2小時(shí)，第二次出現(xiàn)在6-12小時(shí)MPA主要在肝臟代謝，經(jīng)過(guò)腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，代謝為無(wú)活性的MPAG從腎臟排泄腎功能不全患者沒(méi)有MPA積聚現(xiàn)象，肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)特性不受影響,無(wú)須調(diào)整劑量Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal1972第47頁(yè)/共106頁(yè)MMF的作用機(jī)制非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶IMPDH，阻斷嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑選擇性抑制活化的T和B細(xì)胞增殖能快速抑制單核巨噬細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)阻斷細(xì)胞表面黏附分子合成抑制非特異性免疫反應(yīng)抑制血管平滑肌的增生淋巴細(xì)胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典途徑，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過(guò)補(bǔ)救途徑進(jìn)行，骨髓抑制，肝、腎毒性少第48頁(yè)/共106頁(yè)MPA的這些效應(yīng)其它免疫抑制劑沒(méi)有，如環(huán)孢素A或它克莫司炎癥反應(yīng)平滑肌細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖成纖維細(xì)胞增殖單核細(xì)胞增殖MPA抗增殖效應(yīng)MPA對(duì)炎癥反應(yīng)的作用獨(dú)立于免疫細(xì)胞的作用Zatzetal.AmJPhysiol2002第49頁(yè)/共106頁(yè)MMF的臨床應(yīng)用狼瘡性腎炎控制SLE活動(dòng)抑制自身抗體的產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)升高的血肌酐，減少尿蛋白、紅細(xì)胞改善腎臟病理減低糖皮質(zhì)激素的劑量常用于傳統(tǒng)免疫抑制方案無(wú)效者其他類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療系統(tǒng)性血管炎的緩解期治療硬皮病和炎性肌病傳統(tǒng)的治療方法無(wú)效時(shí)第50頁(yè)/共106頁(yè)MMF的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)很少肝毒性和腎毒性很少骨髓抑制缺點(diǎn)感染：病毒、結(jié)核、真菌、PCP、細(xì)菌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸，從乳汁中分泌第51頁(yè)/共106頁(yè)MMF的用法膠囊250mg，片劑500mg治療劑量:1.0-2.0g/d最大劑量：3.0g/d第52頁(yè)/共106頁(yè)土壤霉菌中發(fā)現(xiàn)的一種咪唑類(lèi)核酸相關(guān)物質(zhì)（1971）抑制5-磷酸次黃嘌呤脫氫酶(IMPDH)，阻止鳥(niǎo)苷酸的合成，阻斷淋巴細(xì)胞S期DNA的合成選擇性地抑制增殖較快的細(xì)胞抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，阻止巨噬細(xì)胞趨化作用干擾細(xì)胞因子受體表達(dá)，拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的作用咪唑立賓（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）第53頁(yè)/共106頁(yè)：

54咪唑立賓利巴韋林抗病毒咪唑立賓抑制HCV-RNA復(fù)制，增強(qiáng)干擾素（IFN-α）的抗HCV效果第54頁(yè)/共106頁(yè)咪唑立賓用藥量少(150mg/d),半衰期為2.2H，停藥后迅速?gòu)捏w內(nèi)消失不在體內(nèi)聚集不經(jīng)肝代謝藥物在血漿中基本以無(wú)活性的形式存在,進(jìn)入淋巴細(xì)胞后經(jīng)磷酸化后才有活性不良反應(yīng)少,且發(fā)生率低(3%以下),基本無(wú)致腫瘤性?xún)和m用第55頁(yè)/共106頁(yè)56

（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）

巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）

次黃嘌呤類(lèi)似物，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成很少用于自身免疫病，主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療，大劑量治療絨毛上皮癌有效與別嘌呤醇協(xié)同第56頁(yè)/共106頁(yè)

MMFMZRAZA腎毒性———肝毒性——+骨髓抑制+—++感染++++++高尿酸++++胃腸反應(yīng)+——抑制嘌呤效力++++++淋巴細(xì)胞選擇性選擇性非選擇性血管形成++

-VCAM,ICAM

++

-血管炎抑制++

-抗嘌呤藥的比較第57頁(yè)/共106頁(yè)具有抗增生活性的異噁唑類(lèi)免疫抑制藥1970s合成的殺蟲(chóng)劑1998FDA批準(zhǔn)治療RA口服生物利用度約80%，主要后在腸壁和肝臟轉(zhuǎn)化為活性形式雙通道排泄（尿液、膽汁）T1/2=7.8天4-8周起效來(lái)氟米特leflunomide，C12H9F3N2O2（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）第58頁(yè)/共106頁(yè)抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性靶細(xì)胞：活化的淋巴細(xì)胞，B細(xì)胞敏感性>T細(xì)胞抑制酪氨酸激酶的活性阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程同時(shí)抑制T和B細(xì)胞的激活和增殖抑制NF-κB的活化NF-κB調(diào)控促炎癥介質(zhì)促炎癥介質(zhì)在滑膜炎和狼瘡腎炎中起重要作用抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)阻止炎癥細(xì)胞的附壁和向毛細(xì)血管外的游走來(lái)氟米特（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）第59頁(yè)/共106頁(yè)100mg/dX3d→20mg/dRA治療：10-20mg/dLN治療：20-40mg/d肝損：ALT升高血液系統(tǒng)：WBC下降其他：腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、高血壓致畸：妊娠婦女禁用用法（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）副作用第60頁(yè)/共106頁(yè)ALT升高的處理正常值的2倍以?xún)?nèi)：觀察正常值的2-3倍：減半量服用，繼觀若仍80-120U/L：停止治療正常值的3倍：停止治療第61頁(yè)/共106頁(yè)62

（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒體內(nèi)酶系統(tǒng)，阻礙該體內(nèi)嘧啶合成第62頁(yè)/共106頁(yè)63（四）核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤可作為免疫抑制劑應(yīng)用主要不良反應(yīng)為骨髓抑制

第63頁(yè)/共106頁(yè)64（五）DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成對(duì)成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好第64頁(yè)/共106頁(yè)微生物酵解產(chǎn)物

淋巴細(xì)胞抑制劑

新山地明（諾華）環(huán)孢素A（CSA）新賽斯平（華東）

田可（華藥）

他可莫司（普樂(lè)克復(fù)、FK506）

(日本藤澤)

雷帕霉素(RPM、雷帕鳴)美國(guó)惠氏百宮第65頁(yè)/共106頁(yè)環(huán)孢素A（CSA）神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑，干預(yù)多種相關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期-抗原識(shí)別和克隆增殖階段①對(duì)T淋巴細(xì)胞有高度特異性抑制②抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放IL-2③對(duì)B淋巴細(xì)胞有一定影響第66頁(yè)/共106頁(yè)CSA的問(wèn)世是器官移植領(lǐng)域里程碑1950s從真菌中提取1979治療RA有效大部分在肝臟代謝，主要通過(guò)膽汁和糞便排泄，T1/2=10-27h起效快：1-2周，可作為橋梁治療劑量:2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服，最大治療量：5.0mg/(kg.d)，維持量：2.0-3.0mg/(kg.d),檢測(cè)血藥濃度：50-300ng/ml第67頁(yè)/共106頁(yè)CsA的臨床應(yīng)用類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有減緩骨質(zhì)破壞的作用與MTX聯(lián)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎時(shí)降低抗體和尿蛋白，減少激素用量白塞眼?。杭毙云谘合到y(tǒng)受累的免疫病自身免疫性溶血性貧血和血小板減少第68頁(yè)/共106頁(yè)CsA的不良反應(yīng)CsA的突出優(yōu)點(diǎn)：骨髓抑制小腎毒性：突出可逆性腎損：劑量依賴(lài)影響腎小球?yàn)V過(guò)率，降低腎血流量不可逆性腎損：長(zhǎng)期大劑量腎小管萎縮、纖維化及微動(dòng)脈損傷治療前腎小球?yàn)V過(guò)功能下降者：Scr>90umol/L,Ccr<70ml/min第69頁(yè)/共106頁(yè)肝損淤膽型肝炎高血壓繼發(fā)性腎小管損害導(dǎo)致水鈉潴留間接收縮血管感染機(jī)會(huì)性感染其他齒齦增生、多毛、震顫、頭痛、胃腸道反應(yīng)CsA的不良反應(yīng)第70頁(yè)/共106頁(yè)慎用CsA年齡65歲以上，高血壓，肥胖免疫缺陷急性感染需暫停癌前病變合并使用：1.影響CsA代謝的藥物

2.腎毒性藥物CsA+CTX嚴(yán)重心肺肝腎功能不全妊娠和哺乳：可透過(guò)胎盤(pán)；分泌于乳汁

第71頁(yè)/共106頁(yè)檢測(cè)CsA的副作用停藥指征：血壓升高，腎功能下降；6個(gè)月無(wú)效用藥前應(yīng)查血壓，血肌酐，腎小球率過(guò)濾膽紅素、肝酶、血鉀、尿蛋白檢測(cè)血藥濃度末次服藥12小時(shí)后采集取血兩次，間隔12小時(shí)血藥濃度：50-300ng/ml第72頁(yè)/共106頁(yè)他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。放線菌酵解產(chǎn)物中提取，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素與FK506結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合而起作用，較CsA活性強(qiáng)10～100倍，胃腸道吸收，達(dá)峰時(shí)間1～2h，t1/2約12～19小時(shí)清除途徑：膽道和糞便副反應(yīng)：高血糖（29-47%）第73頁(yè)/共106頁(yè)他克莫司的發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普樂(lè)可復(fù) 中文商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發(fā)酵，純化及分離出他克莫司。第74頁(yè)/共106頁(yè)他克莫司直接作用于足細(xì)胞腎臟病與移植透析雜志通過(guò)抑制腎小球足細(xì)胞上的鈣神經(jīng)蛋白的過(guò)度活化導(dǎo)致的細(xì)胞骨架蛋白分子蛋白synaptopodin的去磷酸化，穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，促進(jìn)足細(xì)胞的修復(fù)。TRPC是一種非選擇性的離子通道,，TRPC6突變可引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,也可直接影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞支架組織，致局灶節(jié)段性腎小球硬化.第75頁(yè)/共106頁(yè)藥物對(duì)CSA或FK506的影響

增加濃度的藥物:

咪唑類(lèi)抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素、鈣拮抗劑、甲晴咪胍、洛賽克、激素等。降低濃度的藥物：抗癆藥物、苯巴比妥、苯妥英鈉等加重腎臟損傷的藥物：兩性霉素、磺胺類(lèi)等。第76頁(yè)/共106頁(yè)CsA與

FK506比較

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋對(duì)CD4的作用＋＋＋＋＋＋對(duì)CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)

對(duì)IL10的作用-＋＋副作用:

多毛、齒齦增生＋＋＋-

高血壓、高脂血癥＋＋-

腎毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神經(jīng)系統(tǒng)-＋＋對(duì)TGF的作用提高TGF＋-

抑制TGF受體-＋第77頁(yè)/共106頁(yè)FK506與CSA藥物濃度監(jiān)測(cè)治療窗

FK506(ng/ml)CSA(ng/ml)0---3月15-20250-3003---6月10-15200-2506--12月10±200±12-24月5-8150-20036----月>5150±>60--月3-5100±第78頁(yè)/共106頁(yè)新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑與FKBP結(jié)合作用于TOR(targetofRapamycin)激酶,阻礙了細(xì)胞從G1期至S期DNA的合成,主要抑制T細(xì)胞的增殖起初作為低毒性的抗真菌藥物1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用1989年治療器官移植的排斥反應(yīng)和多種自身免疫病雷帕霉素(西羅莫司，Rapamycin)第79頁(yè)/共106頁(yè)單克隆抗體

抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）鼠/人嵌合的單克隆抗體，特異性與激活的T淋巴細(xì)胞上的CD25抗原結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞增殖用于抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療安全、無(wú)腎毒性，不增加感染的發(fā)生率和感染種類(lèi)不增加淋巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率

第80頁(yè)/共106頁(yè)多克隆抗體抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）

用人淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞、胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞或培養(yǎng)的淋巴母細(xì)胞免疫動(dòng)物（馬、羊、兔等）獲得抗淋巴細(xì)胞血清，經(jīng)提純得到抗淋巴細(xì)胞球蛋白抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）用人的胸腺細(xì)胞免疫動(dòng)物而得用于防治器官移植的排斥反應(yīng)，可與硫唑嘌呤或糖皮質(zhì)激素等合用預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)，還用于白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力及潰瘍性結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病第81頁(yè)/共106頁(yè)抗癌抗生素類(lèi)可嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。常用抗癌抗生素：更生霉素＋長(zhǎng)春新堿Kaposi肉瘤博來(lái)霉素Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。甲砜霉素治療膿皰性銀屑病見(jiàn)效快、療效好、副作用少。是首選藥之一0.5-1g，3-4次/日第82頁(yè)/共106頁(yè)：冬蟲(chóng)夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成作用機(jī)理：①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制淋巴細(xì)胞的遷移②抑制T細(xì)胞早期活化：顯著抑制T細(xì)胞CD69和CD25的表達(dá)術(shù)前應(yīng)用FTY720可誘導(dǎo)產(chǎn)生同種異體移植物的免疫耐受具有“免疫調(diào)控功能”的抑制劑新型免疫抑制劑---FTY720第83頁(yè)/共106頁(yè)

針對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3)等特異靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的活性高、副作用小的新型免疫抑制劑正逐步應(yīng)用到臨床新型小分子免疫抑制劑第84頁(yè)/共106頁(yè)JAK抑制劑輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的JAK抑制劑用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎禮來(lái)公司和Incyte公司合作開(kāi)發(fā)的baricitinib，屬于口服JAK1和JAK2抑制劑，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)Vertex制藥公司的JAK3抑制劑VX-509，Ⅱb期臨床試驗(yàn)Galapagos公司和雅培生命公司合作開(kāi)發(fā)的JAK1抑制劑GLPG0634，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)安斯泰來(lái)的JAK1和JAK3抑制劑ASTP15K也已進(jìn)入Ⅱb期臨床試驗(yàn)。第85頁(yè)/共106頁(yè)具有免疫抑制和調(diào)節(jié)作用

的非免疫抑制劑氯喹，羥氯喹柳氮磺吡啶大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素沙利度胺艾拉莫得某些中藥第86頁(yè)/共106頁(yè)第87頁(yè)/共106頁(yè)雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用*誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡*抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)*抑制淋巴細(xì)胞的增殖*抑制核細(xì)胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制細(xì)胞粘附因子等第88頁(yè)/共106頁(yè)第89頁(yè)/共106頁(yè)其它免疫抑制方法血漿置換、骨髓移植、脾切除、丙球沖擊、離子射線等第90頁(yè)/共106頁(yè)免疫抑制劑不良反應(yīng)分類(lèi)按時(shí)間——急性、亞急性、慢性按轉(zhuǎn)歸——可逆性、不可逆性按后果——致死性、非致死性按過(guò)程——超敏反應(yīng)性、雷擊性按系統(tǒng)——血液毒性、消化道毒性、心臟毒性、肺毒性、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、粘膜毒性、過(guò)敏、脫發(fā)、局部刺激第91頁(yè)/共106頁(yè)常用免疫抑制劑副作用CSAFKRPMPredAzaMZRMMF腎毒性+++—？———肝毒性+++——+——骨髓抑制——±—+—+高血壓+++—+———高血脂+++++++———高血糖+++—+———高尿酸————++++神經(jīng)毒++?————骨質(zhì)疏松++—++———第92頁(yè)/共106頁(yè)

BDRs

biologicaldiseasemodifiers靶向治療是希望但真正的發(fā)病機(jī)制尚未探明FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療RA的生物制劑1998etanercept1999infliximab2001anakinra2002adalimumab。。。。。。第93頁(yè)/共106頁(yè)生物制劑的命名