藥物代謝動力學(xué)

藥物代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內(nèi)隨時間變化的速率過程

主要學(xué)習(xí)內(nèi)容為兩部分：藥代動力學(xué)的重要性臨床合理用藥個體化給藥治療藥物監(jiān)測TherapeuticDrugMonitoring新藥開發(fā)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡稱ADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)transportation轉(zhuǎn)化transformation（一）吸收（absorption）藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程途徑：口服、吸入、舌下、直腸、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：

吸入舌下直腸肌注皮下口服一、藥物的吸收及影響因素（二）影響吸收的因素：1理化因素2首過消除（first-passelimination）3吸收環(huán)境

藥物在通過腸黏膜及肝臟時部分被代謝滅活，而進(jìn)入體循環(huán)的量減少。（一）分布（distribution）

藥物吸收后從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個器官和組織的過程。

藥物自血漿消除的方式之一。

藥物由血液向肝、腎、腦、肺等血流豐富的器官分布較快，隨后還可以再分布（redistribution）。二、藥物的分布及影響因素（二）影響分布的因素1與血漿蛋白結(jié)合2體內(nèi)特殊屏障3組織親和力血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)與血漿蛋白的結(jié)合白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時的貯庫（弱酸性藥物）（弱堿性藥物）（脂溶性藥物）（1）滅活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，強(qiáng)度改變?nèi)?、藥物的代謝（一）

藥物代謝意義—藥理活性或毒性改變?nèi)?、藥物的代謝（二）

藥物代謝時相和類型

Ⅰ相反應(yīng)--氧化、還原、水解Ⅱ相反應(yīng)--結(jié)合

（三）藥物代謝酶

（drugmetabolizingenzymes）肝臟中藥酶種類多含量豐富，是藥代主要器官肝藥酶包括：（1）細(xì)胞色素P450單加氧酶系（CYP)（2）含黃素單加氧酶系（FMO)（3）環(huán)氧化物水解酶系（EH)（4）結(jié)合酶系（5）脫氫酶系藥物的生物轉(zhuǎn)化必須由酶催化，催化藥物代謝的酶統(tǒng)稱為藥物代謝酶選擇性低變異性較大易受外界因素誘導(dǎo)或抑制⑴⑵⑶藥物代謝酶的特性（三）藥物代謝酶

（drugmetabolizingenzymes）（四）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

：能夠增強(qiáng)酶活性的藥物

酶抑制劑(enzymeinhibiter)

：

能夠減弱酶活性的藥物

自身誘導(dǎo)作用：藥物本身為其所誘導(dǎo)藥代酶底物，反復(fù)應(yīng)用后，藥代酶活性藥物自身活性

誘導(dǎo)劑受

影

響

的

藥

物

巴比妥類

巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、

美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑

常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、華法林四、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。

腎小球?yàn)V過(glomerularfiltration)

腎小管分泌(activetubulesecretion)

腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorbtion)

（一）腎臟排泄

競爭分泌系統(tǒng)

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥丙磺舒 一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物（二）膽汁排泄

經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)（enterohepaticcycle）

肛腸循環(huán)使藥物血漿半衰期及作用時間延長。（三）其它途徑（1）汗液（2）乳汁（3）唾液（4）淚液（5）經(jīng)肺呼出等一、藥物濃度-時間曲線（concentration-timecurve）

給藥后血漿藥物濃度隨時間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖—時量曲線第三節(jié)藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型與重要參數(shù)中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時間（T）164387059（Cmax）潛伏期持續(xù)期殘留期單次口服給藥的藥-時曲線達(dá)峰時間Tmax藥峰濃度Cmax曲線下面積AUC

一級消除動力學(xué)(firstordereliminationkinetics

)：體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的百分率不變,也稱定比消除。零級消除動力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics

)：體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)在以恒定的量消除，也稱定量消除。通常由于藥物在體內(nèi)的消除能力飽和所致。混合消除動力學(xué)：低劑量一級動力學(xué)，高劑量零級動力學(xué)。

二、藥物消除動力學(xué)積分、移項(xiàng)XChCldCdt=KDS?=keCdCdtlogCt=

ke2.303t+logC0（一）一級動力學(xué)消除Ke：

消除速率常數(shù)C：藥物濃度t:時間

血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。

一級動力學(xué)消除半衰期（half-life,t1/2）logCt=－

ke2.303t+logC0血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學(xué)消除的時量曲線=keC0dCdt積分、移項(xiàng)Ct=C0–ket（二）零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除半衰期Ct=C0–ket血藥濃度C0213t40零級動力學(xué)消除時量曲線t血藥濃度logC0=dCdtKm+CVmax

?C當(dāng)Km＞＞C時，清除能力>藥物量，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時，藥物量>藥物代謝能力，則dCdt=VmaxdC／dt=-kedC／dt=-keCCt=C0-ketMichaelis-Menten方程ke（三）混合動力學(xué)消除--米-曼速率Km：米-曼常數(shù)，指在50%最大消除速率時的藥物濃度；

Vmax：最大消除速率藥物在體內(nèi)的量隨時間而不停變化。房室模型把機(jī)體視為一個系統(tǒng)，根據(jù)藥物在體內(nèi)過程和分布速度的差異，將機(jī)體劃分為若干房室（compartment）。單室模型One-compartmentopenmodel雙室模型Two-compartmentopenmodel三、藥動學(xué)模型-房室模型三、房室模型定量分析藥物體內(nèi)動態(tài)過程的一種數(shù)學(xué)模型1.峰濃度四、藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算及意義時間（h）Areaundercurve血藥濃度（%）2.曲線下面積藥-時曲線下所覆蓋的面積，其大小反映藥物進(jìn)入血液循環(huán)的相對量

指血管外給藥后其中能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對分量速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對生物利用度F=

AUC（對照藥）

AUC（供試藥）

×100%相對生物利用度F'=F=AD×100%

3.生物利用度(bioavailability),F4.表觀分布容積Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)表觀分布容積-apparentvolumeofdistribution,Vd：藥物進(jìn)入機(jī)體達(dá)到平衡時，體內(nèi)的藥量(A)與血藥濃度(c)的比值。反映藥物在體內(nèi)的分布范圍情況，并不是一個真正的容積空間。計(jì)算產(chǎn)生期望藥物濃度所需要的給藥劑量。

血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一級動力學(xué)消除的藥物

t1/2=0.693/ke零級動力學(xué)消除的藥物

t1/2

=0.5C0/ke

5.半衰期（half-life,t1/2）Question某藥在體內(nèi)按一級動力學(xué)消除，在其吸收達(dá)高峰后抽血兩次，測其血漿濃度分別為150μg/ml及18.75μg/ml，兩次抽血間隔9小時，該藥的血漿半衰期是:

A.1小時

B.1.5小時

C.2小時

D.3小時

E.4小時

答案：DlogCt=

ke2.303t+logC0t1/2=0.693/ke每隔一個t1/2藥物在體消除的量

每隔一個t1/2

給藥C0

,藥物在體內(nèi)累積量

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量

6.清除率(Clearance)

來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其他 計(jì)算公式：CL=Vd·ke=A/AUCA:體內(nèi)藥物總量；AUC：藥時曲線下面積1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個t1/2血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration,

CSS）——坪值（plateau）2.達(dá)到CSS時，給藥速度與消除速度相等。3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計(jì)算：

五、多次給藥當(dāng)τ=t1/24.等量等間隔給藥方法5.間歇給藥方法6.負(fù)荷量與維持量給藥方法維持量（maintenancedose）：為了維持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度，需調(diào)整給藥速度使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度。負(fù)荷量（loadingdose）：首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度提前產(chǎn)生。但要注意大劑量時的毒性問題。個體化治療六、藥物劑量的設(shè)計(jì)與優(yōu)化大綱要求掌握首過消除、肝腸循環(huán)、房室模型、藥代動力學(xué)基本參數(shù)（曲線下面積，生物利用度、生物等效性、表觀分布容積、半衰期、清除率、穩(wěn)態(tài)濃度）的概念及意義；掌握一級消除動力學(xué)及零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)A型題1.對弱酸性藥物來說如果使尿中A.pH降低,則藥物的解離度小,重吸收少,排泄增快B.pH降低,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢C.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收少,排泄增快D.pH升高,則藥物的解離度大,重吸收多,排泄減慢E.pH升高,則藥物的解離度小,重吸收多,排泄減慢

2.以一級動力學(xué)消除的藥物A.半衰期不固定B.半衰期隨血濃度而改變C.半衰期延長D.半衰期縮短E.半衰期不因初始濃度的高低而改變答案答案3.首過消除影響藥物的A.作用強(qiáng)度B.持續(xù)時間C.肝內(nèi)代謝D.藥物消除E.腎臟排泄

4.藥物零級動力學(xué)消除是指A.藥物消除速度與吸收速度相等B.血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定水平C.單位時間消除恒定量的藥物D.單位時間消除恒定比值的藥物E.藥物完全消除到零答案答案5.舌下給藥的特點(diǎn)是A.經(jīng)首過效應(yīng)影響藥效B.不經(jīng)首過效應(yīng),顯效較快C.給藥量不受限制D.脂溶性低的藥物吸收快E.吸收量比口服多6.表觀分布容積（Vd）為2L/kg者，表示藥物分布于A.血漿B.細(xì)胞外液C.細(xì)胞內(nèi)D.脂肪組織中E.集中于某一器官答案答案7.如果給藥間隔時間不變而增加藥物劑量，其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)A.7~8t1/2B.2~3t1/2

C.4~6t1/2D.1~2t1/2E.8~9t1/28.首次劑量加倍目的是A.使血藥濃度迅速達(dá)到CssB.使血藥濃度維持高水平C.增強(qiáng)藥理作用D.延長t1/2

E.提高生物利用度答案答案9.pKa是指A.弱酸性、弱堿性藥物達(dá)到50%最大效應(yīng)的血藥濃度的負(fù)對數(shù)B.藥物解離常數(shù)的負(fù)倒數(shù)C.弱酸性、弱堿性藥物呈50%解離時溶液的pH值D.激動劑增加一倍時所需的拮抗劑的對數(shù)濃度E.藥物消除速率

10.大多數(shù)藥物在胃腸道的吸收方式是A.有載體參與的主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.一級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)C.零級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn)D.簡單擴(kuò)散E.胞飲答案答案11.藥物肝腸循環(huán)影響藥物A.起效快慢B.代謝快慢C.分布D.作用持續(xù)時間E.血漿蛋白結(jié)合

12.藥物與血漿蛋白結(jié)合A.是難逆的B.可加速藥物在體內(nèi)的分布C.是可逆的D.對藥物主動轉(zhuǎn)運(yùn)有影響E.促進(jìn)藥物排泄答案答案13.藥物與血漿蛋白結(jié)合后A.作用增強(qiáng)B.代謝加快C.轉(zhuǎn)運(yùn)加快D.排泄加快E.暫時失去活性14.生物利用度是指藥物血管外給藥A.分布靶器官的藥物總量B.實(shí)際給藥量C.吸收入血液循環(huán)的總量D.吸收進(jìn)入血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)E.消除的藥量答案答案15.藥物經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化后A.毒性均減小或消失B.要經(jīng)膽汁排泄C.極性均增高D.脂/水分布系數(shù)均增大E.分子量均減小16.藥物的消除速度決定其A.起效的快慢B.作用的持續(xù)時間C.最大效應(yīng)D.后遺效應(yīng)的大小E.不良反應(yīng)的大小答案答案17.某藥物口服和靜脈注射相同劑量后時量曲線下面積相等，說明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.藥物未經(jīng)肝腸循環(huán)E.屬一室模型18.關(guān)于表現(xiàn)分布容積錯誤的描述是A.Vd不是藥物實(shí)際在體內(nèi)占有的容積B.Vd大的藥，其血藥濃度高C.Vd小的藥，其血藥濃度高D.可用Vd和血藥濃度推算出體內(nèi)總藥量E.可用Vd計(jì)算出血漿達(dá)到某有效濃度時所需劑量答案答案19.某藥按一級動力學(xué)消除，其血漿半衰期與k的關(guān)系為A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血漿藥物濃度20.藥物吸收到達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)濃度時意味著A.藥物作用最強(qiáng)B.藥物的吸收過程已完成C.藥物的消除過程已完成D.藥物的吸收速度與消除速度達(dá)到平衡E.藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡答案答案21.恒量恒速給藥最后形成的血藥濃度為A.有效血濃度B.穩(wěn)態(tài)血濃度C.峰濃度D.閾濃度E.中毒濃度22.大多數(shù)弱酸性藥和弱堿性藥通過腎小管重吸收的方式是A.主動轉(zhuǎn)運(yùn)B.濾過C.簡單擴(kuò)散D.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)E.以上都不是答案答案23.丙磺舒與青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.減少青霉素的排泄C.降低青霉素的血漿蛋白結(jié)合率D.加速青霉素的肝臟代謝E.抑制肝藥酶24.藥物透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)需具備的理化特性為A.分子量大，極性低B.分子量大，極性高C.分子量小，極性低D.分子量小，極性高E.分子量大，脂溶性低答案答案B型題A.達(dá)峰時間B.曲線下面積C.半衰期D.清除率E.表觀分布容積25.可反映藥物吸收快慢的指標(biāo)是26.可衡量藥物吸收程度的指標(biāo)是27.可反映藥物在體內(nèi)基本分布情況的指標(biāo)是28.可用于確定給藥間隔的參考指標(biāo)是答案A.經(jīng)2～3個t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。B.穩(wěn)態(tài)濃度水平提高，但達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時間不變C.波動度減少，D.時量曲線呈脈沖式變化，藥物濃度無累積現(xiàn)象E.用藥后立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度29.重復(fù)給藥，給藥間隔小于1個t1/2，增加每次給藥劑量而不改變給藥間隔時30.重復(fù)給藥，給藥間隔大于1個t1/2，不改變給藥劑量時31.重復(fù)給藥，給藥間隔等于1個t1/2，首次給予負(fù)荷量32.重復(fù)給藥，不改變給藥劑量，縮短給藥間隔時答案X型題34.哪些理化性質(zhì)使藥物易透過細(xì)胞膜A.脂溶性大B.極性大C.解離度小D.分子大E.pH低33.藥物的被動轉(zhuǎn)運(yùn)特征是A.通過類脂質(zhì)的生物膜B.與藥物的解離度無關(guān)C.不耗能D.順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)E.無競爭性抑制現(xiàn)象答案答案35.肝藥酶誘導(dǎo)劑有A.苯巴比妥B.氯霉素C.異煙肼D.青霉素E.利福平36.哪些給藥途徑有首過消除A.腹腔注射B.舌下給藥C.口服D.直腸給藥E.靜脈注射答案答案37.苯巴比妥中毒時靜脈滴注碳酸氫鈉的目的是A.促進(jìn)苯巴比妥在肝代謝B.促進(jìn)苯巴比妥從腎排泄C.促進(jìn)苯巴比妥自腦向血漿轉(zhuǎn)移D.抑制胃腸吸收苯巴比妥E.堿化血液和尿液38.按一級動力學(xué)消除的藥物A.藥物消除速率不恒定B.藥物t1/2固定不變C.機(jī)體消除藥物能力有限D(zhuǎn).增加給藥次數(shù)并不能縮短達(dá)到Css的時間E.增加給藥次數(shù)可縮短達(dá)到Css的時間

答案答案39.腎功能