第十五章腫瘤分子生物學(xué)詳解

第十五章腫瘤分子生物學(xué)詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共45頁(yè)。優(yōu)選第十五章腫瘤分子生物學(xué)當(dāng)前2頁(yè)，總共45頁(yè)。㈡惡性腫瘤的發(fā)生分子機(jī)制1.癌基因致癌的分子機(jī)制2.抑癌基因及其致癌的分子機(jī)制3.抑癌基因改變的分子基礎(chǔ)4.其他惡性表型相關(guān)的基因5.研究惡性腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制的醫(yī)學(xué)意義當(dāng)前3頁(yè)，總共45頁(yè)。1.癌基因致癌的分子機(jī)制⑴逆轉(zhuǎn)錄病毒與癌基因——V-onc基因⑵人原癌基因C-onc與V-onc的關(guān)系⑶原癌基因異常激活機(jī)制與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性⑷原癌基因的產(chǎn)物（癌蛋白）及其分類(lèi)當(dāng)前4頁(yè)，總共45頁(yè)。⑴逆轉(zhuǎn)錄病毒與癌基因——V-onc基因①逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因結(jié)構(gòu)②RV致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的性質(zhì)③V-onc基因當(dāng)前5頁(yè)，總共45頁(yè)。①逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端為L(zhǎng)TR，中間為gag、pol、env等基因。其中，pol基因編碼逆轉(zhuǎn)錄酶，將病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，并整合入宿主基因組，以原病毒形式隨宿主細(xì)胞繁殖傳代，稱(chēng)縱向傳播。而LTR為啟動(dòng)子啟動(dòng)env等基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，形成包膜，并包裝、出芽釋放，傳布附近細(xì)胞，稱(chēng)橫向傳播。當(dāng)前6頁(yè)，總共45頁(yè)。②RV致細(xì)胞轉(zhuǎn)化的性質(zhì)急性（快速）轉(zhuǎn)化型：Ⅰ感染后短期內(nèi)（幾天/幾周）體內(nèi)出現(xiàn)實(shí)體瘤/白血??；Ⅱ癌基因位于病毒基因組內(nèi)；Ⅲ大多可使體外培養(yǎng)的細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。非急性（慢性）轉(zhuǎn)化型：Ⅰ感染后需較長(zhǎng)時(shí)間才能致瘤；Ⅱ病毒基因組內(nèi)不含基因；Ⅲ體外不能使培養(yǎng)的細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鳥(niǎo)類(lèi)Rous肉瘤病毒導(dǎo)致白血病。人T細(xì)胞白血病病毒導(dǎo)致T細(xì)胞白血病。當(dāng)前7頁(yè)，總共45頁(yè)。③V-onc基因在病毒基因組中含有與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化能力密切相關(guān)的基因，稱(chēng)V-onc。因含在病毒基因組中的V-onc，其編碼的蛋白質(zhì)使細(xì)胞失去生長(zhǎng)控制能力而發(fā)生轉(zhuǎn)化，呈現(xiàn)惡性表型，有關(guān)RV的V-onc基因已發(fā)現(xiàn)有100多種。其中有10多種與人類(lèi)腫瘤發(fā)生有關(guān)。不同的V-onc均呈現(xiàn)有組織的特異性，不同的V-onc，一旦整合到不同組織細(xì)胞的基因組中，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。（如表）當(dāng)前8頁(yè)，總共45頁(yè)。⑵人原癌基因C-onc與V-onc的關(guān)系①人原癌基因C-onc與V-onc同源②C-onc基因與特定腫瘤的關(guān)系③C-onc轉(zhuǎn)化試驗(yàn)依據(jù)當(dāng)前9頁(yè)，總共45頁(yè)。①人原癌基因C-onc與V-onc同源V-onc探針?lè)肿与s交，發(fā)現(xiàn)人正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均有V-onc基因存在。這種存在于正常組織細(xì)胞中與V-onc同源的C-onc基因稱(chēng)原癌基因（protooncgene）病毒感染細(xì)胞后，整合到C-onc基因附近由病毒的LTR啟動(dòng)表達(dá)，使C-onc激活，導(dǎo)致腫瘤。從細(xì)胞內(nèi)裝配釋放時(shí)又可俘獲C-onc，傳播擴(kuò)散。C-onc基因中有內(nèi)含子，高度保守，表達(dá)很低，在染色體上定位，本身并不致癌，而且已成為正常細(xì)胞的生存，生長(zhǎng)，發(fā)育，分化等生命活動(dòng)中不可少的基因，如：C-myc（8q24）、C-myb（6q22）、C-mys（8q22）等。當(dāng)前10頁(yè)，總共45頁(yè)。②C-onc基因與特定腫瘤的關(guān)系C-myb：白血病，淋巴瘤，卵巢癌C-myc：Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌等C-ehl：慢性粒細(xì)胞白血病C-msh：腸癌，胰癌，肺癌C-gip：卵巢癌，腎上腺癌C-gsp：垂體腺癌，甲狀腺癌C-ret：甲狀腺癌當(dāng)前11頁(yè)，總共45頁(yè)。③C-onc轉(zhuǎn)化試驗(yàn)依據(jù)人腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)化鼠NIH3T3細(xì)胞，形成轉(zhuǎn)化灶，可失去接觸抑制，反復(fù)轉(zhuǎn)化后，細(xì)胞惡性化增殖，從鼠細(xì)胞DNA找到有人的Alu重復(fù)序列，而且可分離出人的C-onc基因。當(dāng)前12頁(yè)，總共45頁(yè)。⑶原癌基因異常激活機(jī)制與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性C-onc基因本身不致癌，不含有V-onc的病毒也可使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。這可能與C-onc基因被異常激活有關(guān)。C-onc等位基因中只要有一個(gè)發(fā)生改變，甚至因一個(gè)密碼子發(fā)生突變就能致癌。這種現(xiàn)象在胚系不發(fā)生，在成體中常見(jiàn)。因此，這與遺傳性關(guān)系不大，盡管原癌基因可通過(guò)遺傳而穩(wěn)定傳代，但異常激活與遺傳無(wú)關(guān)。與腫瘤發(fā)生相關(guān)可能的機(jī)制為①基因突變、②基因擴(kuò)增、③染色體易位和基因重排、④病毒的啟動(dòng)因子插入、⑤病毒之間的相互作用。這些機(jī)制是以實(shí)驗(yàn)為依據(jù)結(jié)合臨床例證提出的假說(shuō)，有局限性。腫瘤發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，除C-onc外可能還有其他機(jī)制。當(dāng)前13頁(yè)，總共45頁(yè)。①基因突變一個(gè)密碼子突變就會(huì)導(dǎo)致表達(dá)的蛋白異常。人膀胱癌細(xì)胞（EJ/T24）的C-rasH基因序列中的GGC（甘）變?yōu)镚TC（纈）而使p21蛋白發(fā)生改變而致癌。結(jié)腸癌、肺癌細(xì)胞株中也存在類(lèi)似現(xiàn)象。所以，C-rasH點(diǎn)突變是異常激活導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。通常，ras基因的第12、16位突變是突變熱點(diǎn)，可導(dǎo)致p21蛋白序列、空間構(gòu)型改變而使功能改變。當(dāng)前14頁(yè)，總共45頁(yè)。②基因擴(kuò)增指某些染色體局部區(qū)域基因拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生微小染色體（DM）或均勻強(qiáng)染色區(qū)（HSR）。結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的HSR區(qū)中myc可擴(kuò)增100多倍。RNA比正常高10倍。此外，鱗狀細(xì)胞癌中C-erbB、胃癌、乳腺癌和卵巢癌中的C-neu、肺癌中的L-myc都有基因擴(kuò)增，過(guò)度表達(dá)。（下一表）當(dāng)前15頁(yè)，總共45頁(yè)。③染色體易位和基因重排易位是指某一段基因從染色體正常位置轉(zhuǎn)移到另一染色體上，形成異常的標(biāo)記染色體，移位后在新染色體上發(fā)生基因重排/重組，從而被異常激活，表達(dá)具蛋白激酶活性的蛋白，使原癌基因異常激活：如Burkitt淋巴瘤是t（8：14）·（8：2）·t（8：22）易位，使C-myc處于2q區(qū)而被激活。慢粒白血病是C-ablt（9：22）（9q34：22q11），重排后形成bcr-abl融合基因，使P145變?yōu)镻210，表達(dá)酪氨酸激酶，從而異常激活。（如表）當(dāng)前16頁(yè)，總共45頁(yè)。④病毒的啟動(dòng)因子插入指原癌基因被5’-LTR插入后由LTR中的啟動(dòng)子產(chǎn)生異常激活。不含V-onc的鳥(niǎo)類(lèi)白血病病毒（ALV）感染雞后，可整合到雞細(xì)胞8號(hào)染色體上的C-myc上游。其原病毒5’-LTR啟動(dòng)子異常激活C-myc，使表達(dá)增加30-100倍，細(xì)胞增生，形成雞淋巴瘤。當(dāng)前17頁(yè)，總共45頁(yè)。⑤病毒之間的相互作用C-myc基因需幾種基因異常激活的協(xié)同作用，或由某一種基因先異常激活而促發(fā)一系列其他C-onc活化而致癌。如在NIH3T3細(xì)胞中，單加C-myc或C-ras，無(wú)惡性轉(zhuǎn)化；若先加C-myc，則細(xì)胞仍處于靜止的G1期，C-myc表達(dá)水平低，后加C-sis蛋白同源物PDGF，此時(shí)，C-myc表達(dá)增加，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，其中，C-sis的活性蛋白PDGF對(duì)C-myc表達(dá)起協(xié)同作用。當(dāng)前18頁(yè)，總共45頁(yè)。⑷原癌基因的產(chǎn)物（癌蛋白）及其分類(lèi)原癌基因異常激活后的致癌作用是通過(guò)其表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)的，大致分類(lèi)如下：①生長(zhǎng)因子類(lèi)的癌蛋白②生長(zhǎng)因子受體類(lèi)的癌蛋白③蛋白激酶類(lèi)癌蛋白④GTP酶類(lèi)的癌蛋白⑤表達(dá)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的癌蛋白⑥表達(dá)調(diào)控細(xì)胞凋亡的Bcl-2癌蛋白上述各類(lèi)癌基因的蛋白質(zhì)作用綜合如圖當(dāng)前19頁(yè)，總共45頁(yè)。①生長(zhǎng)因子類(lèi)的癌蛋白C-sis蛋白是血小板衍生物的生長(zhǎng)因子（PDGF）Kst-1/K-fgf的蛋白產(chǎn)物稱(chēng)為血管生長(zhǎng)因子。這些細(xì)胞因子可分泌到胞外刺激細(xì)胞增生和腫瘤組織間的血管形成，利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)前20頁(yè)，總共45頁(yè)。②生長(zhǎng)因子受體類(lèi)的癌蛋白C-erbB表達(dá)生長(zhǎng)因子受體（EGFR）；C-fms表達(dá)干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（CSF-MR）；C-kit表達(dá)C-ret，C-sea等均表達(dá)相應(yīng)的生長(zhǎng)因子受體。受體基因結(jié)構(gòu)包括配子結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、催化結(jié)構(gòu)區(qū)。催化作用為酪氨酸（tyrosine）激酶，異?；罨?，細(xì)胞表面受體增多，不僅利于配體結(jié)合，促生長(zhǎng)，而且也可通過(guò)自身二聚化作用來(lái)激活胞內(nèi)激酶而致癌。當(dāng)前21頁(yè)，總共45頁(yè)。③蛋白激酶類(lèi)癌蛋白C-src、C-raf、C-abl、C-mos、C-fes等表面產(chǎn)物多為磷蛋白，位于包膜上，具有蛋白激酶活性，酶的磷酸化位點(diǎn)在蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上，為酪氨酸激酶。若在絲氨酸或蘇氨酸殘基上則稱(chēng)絲氨酸蛋白激酶或蘇氨酸蛋白激酶。酶的活性可使底物磷酸化，將刺激信號(hào)傳遞到細(xì)胞中樞而致癌。當(dāng)前22頁(yè)，總共45頁(yè)。④GTP酶類(lèi)的癌蛋白H-rab、K-rab、N-ras、C-gip2、C-gsp的表達(dá)產(chǎn)物為GTP酶、信號(hào)傳遞蛋白。通過(guò)GTP到GDP的轉(zhuǎn)換釋放磷酸和能量，可將細(xì)胞表面的刺激信號(hào)（生長(zhǎng)因子、激酶或神經(jīng)遞質(zhì)）傳到細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器上。GTP轉(zhuǎn)換成GDP需與GAP結(jié)合，上述原癌基因點(diǎn)突變后的產(chǎn)物p21含改變GAP與GTP結(jié)合，影響GTP向GDP轉(zhuǎn)換，使細(xì)胞刺激信號(hào)傳遞到效應(yīng)器的時(shí)間大為延長(zhǎng)而致癌。當(dāng)前23頁(yè)，總共45頁(yè)。⑤表達(dá)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的癌蛋白C-enbA、C-ets-1、C-ets-2、C-fos、C-jun、C-mgc等這些基因有一些區(qū)域具有與蛋白質(zhì)結(jié)合的功能結(jié)構(gòu)域，其基因產(chǎn)物可與DNA結(jié)合，也可先與蛋白質(zhì)結(jié)合形成二聚體后，再與DNA結(jié)合，然后調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄。如C-myc產(chǎn)物在核內(nèi)與DNA結(jié)合后，可調(diào)控DNA復(fù)制，使細(xì)胞持續(xù)增生，不能進(jìn)入終末分化，呈幼稚類(lèi)型，即癌。當(dāng)前24頁(yè)，總共45頁(yè)。⑥表達(dá)調(diào)控細(xì)胞凋亡的Bcl-2癌蛋白該蛋白位于線(xiàn)粒體膜內(nèi)，可阻止細(xì)胞凋亡/死亡，延長(zhǎng)細(xì)胞生存期，呈無(wú)限增殖而致癌。Bcl-2基因發(fā)生重排，重排后使癌基因被異常激活而致癌。當(dāng)前25頁(yè)，總共45頁(yè)。2.抑癌基因及其致癌的分子機(jī)制概念⑴RB基因⑵p53基因⑶WT1基因⑷DCC基因和APC基因⑸NF1基因⑹MTS1基因⑺WAF1基因⑻BRCA1和BRCA2基因當(dāng)前26頁(yè)，總共45頁(yè)。概念抑癌基因是指在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中調(diào)控癌基因表達(dá)，抑制細(xì)胞惡性表型的一類(lèi)基因。抑癌基因的缺失或突變與腫瘤發(fā)生有關(guān)，經(jīng)PCR分析，幾乎所有腫瘤細(xì)胞都伴有一種或多種抑癌基因丟失或突變失活，常呈現(xiàn)遺傳性腫瘤高發(fā)家族。只是在抑癌基因的兩個(gè)等為基因均丟失或突變后方可致癌，抑癌基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種，如表。抑癌基因的作用：①在染色體中起穩(wěn)定性作用；②參與細(xì)胞分化成熟；③參與衰老過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；④通過(guò)控制細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。當(dāng)前27頁(yè)，總共45頁(yè)。⑴RB基因稱(chēng)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，可表達(dá)928個(gè)的p105-Rb蛋白，非磷酸化的p105-Rb具抑制細(xì)胞（G0/G1）進(jìn)入S期的增殖活性，一旦有生長(zhǎng)因子刺激，使p105-Rb蛋白激酶激活而使p105-Rb磷酸化，細(xì)胞自由進(jìn)入S期，發(fā)生惡性增生。如SV40的RT、AdV的E1A和HPV的E7可充當(dāng)刺激因子，而導(dǎo)致腫瘤，有高發(fā)性家族遺傳，也有散發(fā)。該基因一旦發(fā)生缺失或突變，不能抑制細(xì)胞進(jìn)入S期的惡性增生，也可導(dǎo)致其他腫瘤發(fā)生。當(dāng)前28頁(yè)，總共45頁(yè)。⑵p53基因該基因?yàn)榧?xì)胞周期依賴(lài)性基因。可促使細(xì)胞分裂周期的正常進(jìn)行，同時(shí)它又是細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的衛(wèi)士，可表達(dá)p21蛋白，能修復(fù)受損的DNA，推遲細(xì)胞周期確?；蚪M的修復(fù)和完整性，一旦不能得到修復(fù)，p53基因可啟動(dòng)凋亡程序，下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，成為細(xì)胞正常分裂時(shí)維護(hù)基因組穩(wěn)定性的保護(hù)神。一旦發(fā)生突變、缺失或被腫瘤病毒相關(guān)抗原結(jié)合而使p53基因失活，喪失調(diào)控細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)節(jié)功能，進(jìn)而發(fā)生腫瘤。它與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)，是目前發(fā)現(xiàn)的作用最大最顯著的抑癌基因之一。當(dāng)前29頁(yè)，總共45頁(yè)。⑶WT1基因又稱(chēng)Wi/mis瘤基因，可編碼WT1蛋白，該蛋白含有4個(gè)鋅指蛋白，起轉(zhuǎn)錄因子作用，有4中同源異構(gòu)體。它能與DNA結(jié)合調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，固能抑制PDGFA鏈。IGF-Ⅱ、EGFR表達(dá)和WT1自身轉(zhuǎn)錄，起抑癌作用。但若有其他生長(zhǎng)因子參與，WT1又可促使腫瘤發(fā)生。WT1本身突變高不一定引起腫瘤，但在許多腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)WT1突變型的高表達(dá)，如腎母細(xì)胞瘤、白血病等，主要累及兒童的泌尿、生殖道而引起兒童腎母細(xì)胞實(shí)體瘤，有遺傳家族史。當(dāng)前30頁(yè)，總共45頁(yè)。⑷DCC基因和APC基因DCC基因在正常結(jié)腸粘膜表達(dá)，在腦組織中高度表達(dá)，又稱(chēng)神經(jīng)細(xì)胞粘著分子。在大多數(shù)結(jié)腸癌中有DCC基因突變，突變后的神經(jīng)細(xì)胞粘著分子（N-CAM）失去粘著力，使相關(guān)信號(hào)發(fā)生改變而致癌，并易發(fā)生轉(zhuǎn)移。APC基因稱(chēng)腺瘤樣結(jié)腸息肉基因。APC基因異常不僅與結(jié)腸腺瘤息肉有關(guān)，而且與結(jié)腸癌、肺癌發(fā)生有關(guān)。若等為基因中一個(gè)基因突變與腺瘤形成有關(guān)，另一個(gè)也突變，則發(fā)生結(jié)腸癌。70%結(jié)腸癌患者有DCC和APC兩種抑癌基因突變，因二者在基因組中只相距150kb，易于同時(shí)發(fā)生突變，有家族史，若息肉不及時(shí)切除，極易轉(zhuǎn)化和惡性變。當(dāng)前31頁(yè)，總共45頁(yè)。⑸NF1基因NF1基因?yàn)槎喟l(fā)性神經(jīng)纖維瘤易感基因。正常情況下，表達(dá)產(chǎn)物可刺激胞內(nèi)GTP酶活化，對(duì)p21-ras蛋白表達(dá)起負(fù)調(diào)節(jié)和阻止ras介導(dǎo)的有絲分裂信號(hào)，生成抗增殖蛋白，若異常失活常產(chǎn)生良性腫瘤當(dāng)前32頁(yè)，總共45頁(yè)。⑹MTS1基因稱(chēng)為多腫瘤抑制基因。表達(dá)p16蛋白，一旦發(fā)生缺失或突變可引起各種腫瘤，是比p53更為常見(jiàn)的一種抑癌基因。主要通過(guò)阻止細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖，抑制瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，是細(xì)胞周期固有的抑制成分，一旦異常，引發(fā)多種腫瘤。當(dāng)前33頁(yè)，總共45頁(yè)。⑺WAF1基因又稱(chēng)CIP1（CDK-interactedprotein）基因，可表達(dá)21kD蛋白質(zhì)，故亦稱(chēng)p21蛋白。主要是通過(guò)抑制細(xì)胞周期，使G1期停滯，有充分時(shí)間供DNA損傷修復(fù)，也可抑制細(xì)胞S期的DNA復(fù)制或?qū)е录?xì)胞凋亡，一旦發(fā)生突變或缺失則致癌。當(dāng)前34頁(yè)，總共45頁(yè)。⑻BRCA1和BRCA2基因是與遺傳性高發(fā)乳腺癌相關(guān)的基因（往往必須兩個(gè)等為基因均為異常才會(huì)發(fā)生腫瘤），它與卵巢癌發(fā)生也相關(guān)。當(dāng)前35頁(yè)，總共45頁(yè)。3.抑癌基因改變的分子基礎(chǔ)⑴錯(cuò)配修復(fù)基因⑵守門(mén)基因和看護(hù)基因當(dāng)前36頁(yè)，總共45頁(yè)。⑴錯(cuò)配修復(fù)基因在DNA復(fù)制過(guò)程中可能有編碼錯(cuò)誤的核苷酸，正常情況下，可被立即選擇性的從新生DNA鏈中切除并修復(fù)，防止基因突變，這種機(jī)制稱(chēng)錯(cuò)配修復(fù)。在識(shí)別切除和修補(bǔ)過(guò)程中由蛋白酶參加，這些蛋白酶均由錯(cuò)配修復(fù)基因hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2正常表達(dá)，一旦基因發(fā)生突變或缺失就會(huì)失去對(duì)錯(cuò)配序列識(shí)別、切除和修補(bǔ)功能，不能對(duì)抑癌基因突變序列加以修復(fù)，使抑癌基因不能發(fā)揮抑癌作用，因此，錯(cuò)配修復(fù)基因的缺陷也與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)。當(dāng)前37頁(yè)，總共45頁(yè)。⑵守門(mén)基因和看護(hù)基因守門(mén)基因是指在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中與基因啟動(dòng)相關(guān)的基因，如APC、Rb、NF1等抑癌基因。一旦突變失活就失去了對(duì)癌基因活化的負(fù)調(diào)控作用，以利癌基因啟動(dòng)活化而引起腫瘤。看護(hù)基因是指能保持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性而與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中的癌基因啟動(dòng)不直接相關(guān)的基因，如錯(cuò)配修復(fù)基因（Hmsh2、hMLH1），乳腺細(xì)胞的BRCA1和BRCA2基因，尚需3個(gè)以上突變才發(fā)生惡性變。而守門(mén)基因只需一個(gè)體細(xì)胞突變就會(huì)惡性化。當(dāng)前38頁(yè)，總共45頁(yè)。4.其他惡性表型相關(guān)的基因⑴與腫瘤細(xì)胞錨定黏附能力有關(guān)的分子機(jī)制⑵與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)的分子機(jī)制⑶與耐藥、耐溫有關(guān)的分子機(jī)制⑷與細(xì)胞凋亡有關(guān)的分子機(jī)制當(dāng)前39頁(yè)，總共45頁(yè)。⑴與腫