第五章消化系統(tǒng)藥物

人體消化系統(tǒng)及其用藥抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤?當(dāng)前1頁，總共94頁。第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents2當(dāng)前2頁，總共94頁。各期胃潰瘍的形態(tài)特征

皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損3當(dāng)前3頁，總共94頁。pH2pH7HCO-3H+粘液

粘液—碳酸氫鹽屏障

保護胃粘膜免受鹽酸和胃蛋白酶的損傷HCl胃蛋白酶4當(dāng)前4頁，總共94頁。各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥5當(dāng)前5頁，總共94頁。各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2

受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑6當(dāng)前6頁，總共94頁。胃酸分泌示意ss7當(dāng)前7頁，總共94頁。各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁8當(dāng)前8頁，總共94頁。各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍9當(dāng)前9頁，總共94頁。電鏡下桿狀幽門螺桿菌10當(dāng)前10頁，總共94頁。抗微生物藥物11當(dāng)前11頁，總共94頁。2005諾獎-馬歇爾和沃倫12當(dāng)前12頁，總共94頁。一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist13當(dāng)前13頁，總共94頁。一，西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament14當(dāng)前14頁，總共94頁。1，發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)15當(dāng)前15頁，總共94頁?？菇M胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用16當(dāng)前16頁，總共94頁。H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個亞型H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關(guān)17當(dāng)前17頁，總共94頁。組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分18當(dāng)前18頁，總共94頁。組胺激活受體受體結(jié)合點額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑19當(dāng)前19頁，總共94頁。發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nτ胍基組胺有抗H2受體作用證實了設(shè)想20當(dāng)前20頁，總共94頁。第一個H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nτ

胍基組胺強100倍，且選擇性好口服無效21當(dāng)前21頁，總共94頁。動態(tài)構(gòu)效分析方法+22當(dāng)前22頁，總共94頁。研究方向假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的相同，則拮抗作用可能增強[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點明確研究方向通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量23當(dāng)前23頁，總共94頁。得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加24當(dāng)前24頁，總共94頁。甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍活性和安全性都達到臨床試驗的要求25當(dāng)前25頁，總共94頁。甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥試驗被迫終止26當(dāng)前26頁，總共94頁。得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求27當(dāng)前27頁，總共94頁。西咪替丁上市第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市28當(dāng)前28頁，總共94頁。西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

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197829當(dāng)前29頁，總共94頁。西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法。胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。胃潰瘍的手術(shù)治療30當(dāng)前30頁，總共94頁。西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時20美元100粒。藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物。1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎31當(dāng)前31頁，總共94頁。2，理化性質(zhì)堿性水解性32當(dāng)前32頁，總共94頁。水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍33當(dāng)前33頁，總共94頁。3，體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除40-50%34當(dāng)前34頁，總共94頁。4，臨床作用治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強免疫功能35當(dāng)前35頁，總共94頁。副作用與雌激素受體有親和作用長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失36當(dāng)前36頁，總共94頁。二，雷尼替丁Ranitidine第二個上市的H2受體拮抗劑37當(dāng)前37頁，總共94頁。作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效38當(dāng)前38頁，總共94頁。雷尼替丁的副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小39當(dāng)前39頁，總共94頁。三，其它H2受體拮抗劑40當(dāng)前40頁，總共94頁。H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團41當(dāng)前41頁，總共94頁。羅沙替丁42當(dāng)前42頁，總共94頁。二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor43當(dāng)前43頁，總共94頁。質(zhì)子泵抑制劑的作用特點1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高，副作用較小44當(dāng)前44頁，總共94頁。一，奧美拉唑45當(dāng)前45頁，總共94頁。1，奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中利多卡因替莫拉唑46當(dāng)前46頁，總共94頁。2，奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對強酸不穩(wěn)定應(yīng)低溫避光保存弱酸性弱堿性47當(dāng)前47頁，總共94頁。3，作用機制次磺酰胺的前藥(prodrug)48當(dāng)前48頁，總共94頁。作用機制藥物與質(zhì)子泵以共價鍵結(jié)合49當(dāng)前49頁，總共94頁。4，臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效對卓、艾二氏綜合癥患者有效50當(dāng)前50頁，總共94頁。特點比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位51當(dāng)前51頁，總共94頁。5，其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺?；讲⑦溥颦h(huán)三個部分。蘭索拉唑泮妥拉唑雷貝拉唑52當(dāng)前52頁，總共94頁。亞砜化合物的光學(xué)活性硫上兩個烴基不同時，硫有手性亞砜具光學(xué)活性53當(dāng)前53頁，總共94頁。6，質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長期連續(xù)使用長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制導(dǎo)致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價件鍵的結(jié)合54當(dāng)前54頁，總共94頁。研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑55當(dāng)前55頁，總共94頁。第二節(jié)止吐藥

Antiemtic56當(dāng)前56頁，總共94頁。一，嘔吐及止吐藥的分類人體的本能將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護人體

頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥57當(dāng)前57頁，總共94頁。嘔吐反射環(huán)多種神經(jīng)遞質(zhì)影響

58當(dāng)前58頁，總共94頁。止吐藥組胺受體拮抗劑乙酰膽堿受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑59當(dāng)前59頁，總共94頁。二，昂丹司瓊*咔唑環(huán)上的3位碳具有手性（R）體的活性較大使用外消旋體現(xiàn)光學(xué)活性的（R）體正在作為新藥申報60當(dāng)前60頁，總共94頁。1，發(fā)現(xiàn)在近代生理生化研究基礎(chǔ)上得到的一類優(yōu)秀止吐藥中的代表。九十年代初上市。具有高強度，高選擇性的5-HT3受體拮抗劑。61當(dāng)前61頁，總共94頁。早年的研究七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的Metoclopramine可對抗順鉑引起的動物犬，雪貂的嘔吐Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關(guān)揭示了抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機制

62當(dāng)前62頁，總共94頁。5-HT3受體

5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能神經(jīng)遞質(zhì)自身活性物質(zhì)

3個亞型選擇性激動劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機制63當(dāng)前63頁，總共94頁。先導(dǎo)化合物以5-HT，和Metoclopramine為先導(dǎo)吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)苯甲酰胺類64當(dāng)前64頁，總共94頁。苯甲酰胺類化合物改變氨基側(cè)鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當(dāng)于Metoclopramine65當(dāng)前65頁，總共94頁。咔唑酮的母核

吲哚并環(huán)己酮選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo)六十年代末發(fā)表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法66當(dāng)前66頁，總共94頁。2，藥理作用及應(yīng)用強效5-HT3受體拮抗劑止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1,α2、β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用無錐體外系的副作用，毒副作用極小67當(dāng)前67頁，總共94頁。癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射Ondansetron可有效地對抗該過程治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀輔助癌癥病人的藥物治療預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐68當(dāng)前68頁，總共94頁。3，基本藥效結(jié)構(gòu)與芳環(huán)（吲哚）共平面的羰基堿性中心69當(dāng)前69頁，總共94頁。驗證較強的拮抗5-HT3受體的作用支持模型70當(dāng)前70頁，總共94頁。第三節(jié)促動力藥Prokinetics71當(dāng)前71頁，總共94頁。一，簡介促動力藥是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病如反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等大多是常見病72當(dāng)前72頁，總共94頁。二，第一代促動力藥甲氧氯普胺

73當(dāng)前73頁，總共94頁。臨床應(yīng)用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑具有促動力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效大劑量時用作止吐藥現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用74當(dāng)前74頁，總共94頁。不良反應(yīng)本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）常見嗜睡和倦怠75當(dāng)前75頁，總共94頁。三，第二代促動力藥多潘立酮76當(dāng)前76頁，總共94頁。作用特點較強的外周性多巴胺D2受體拮抗劑可促進上胃腸道的蠕動，使張力恢復(fù)正常，促進胃排空也能增強食道的蠕動和食道下端擴約肌的張力對小腸和結(jié)腸平滑肌無明顯作用治療適應(yīng)證與Metoclopramine相似用于促進胃動力及止吐，對反流病效果亦不佳77當(dāng)前77頁，總共94頁。四，第三代促動力藥西沙必利78當(dāng)前78頁，總共94頁。光學(xué)活性2個手性碳原子有四個光學(xué)異構(gòu)體藥用其順式的兩個外消旋體79當(dāng)前79頁，總共94頁。吸收與代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過效應(yīng)代謝產(chǎn)物：去烴基和氧化80當(dāng)前80頁，總共94頁。作用機制不通過作用于目前人們熟知的受體作用，如乙酰膽堿受體，多巴胺D2受體，腎上腺素能受體，5-HT2受體，組胺H1和H2受體，阿片受體等。新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-HT4受體而起作用。

81當(dāng)前81頁，總共94頁。作用特點Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管及胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。82當(dāng)前82頁，總共94頁。合成83當(dāng)前83頁，總共94頁。輝煌的記錄作為促動力藥，西沙比利取得很大的成功。到1995年，該品已載入英國藥典和歐洲藥典。在世界上主要的國家都已上市。在1997年，該品在世界最暢銷的500名處方藥中，排名25位，銷售額為10.4億美元。

84當(dāng)前84頁，總共94頁。不良反應(yīng)監(jiān)測在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長QT間隔可導(dǎo)致罕見的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386例，其中125例死亡85當(dāng)前85頁，總共94頁。新的“必利”促動力藥Itopride在30倍西沙比利劑量不導(dǎo)致QT間期延長和室性心律失常，代謝