三代雙膦酸鹽的研究與發(fā)展

目錄雙膦酸鹽的發(fā)展方向雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)的演變與其活性的關(guān)系雙膦酸鹽使用方法的改進(jìn)不斷滿足臨床需求雙膦酸鹽的臨床療效的發(fā)展三代雙膦酸鹽適應(yīng)癥的比較當(dāng)前1頁，總共38頁。雙膦酸鹽的發(fā)展方向

當(dāng)前2頁，總共38頁。依替膦酸－第一個(gè)上市的雙磷酸鹽1977年正式上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量；長期使用導(dǎo)致骨軟化。Fleisch

H,etal.scinece1969;165(899):1262-1264當(dāng)前3頁，總共38頁。雙膦酸鹽的研發(fā)方向抗骨吸收活性更強(qiáng)；劑量更小，不良反應(yīng)更少；給藥更方便。

當(dāng)前4頁，總共38頁。雙膦酸鹽的發(fā)展進(jìn)程第一代：不含氮雙膦酸鹽依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽：利塞膦酸、唑來膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2當(dāng)前5頁，總共38頁。雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)的演變

與活性的關(guān)系當(dāng)前6頁，總共38頁。雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定活性強(qiáng)度OHR1OHR2OHPCPOOHO

P-C-P結(jié)構(gòu)是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈R1為OH時(shí)，雙膦酸鹽與骨親合力顯著加強(qiáng)R2——決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894當(dāng)前7頁，總共38頁。

相對

R1 R2 強(qiáng)度依替膦酸鹽 OH –CH3 1氯屈膦酸鹽 Cl –Cl

10替魯膦酸鹽 H –S––Cl 10帕米膦酸鹽 OH –(CH2)2–NH2 100阿侖膦酸鹽 OH –(CH2)3–NH2 1,000利塞膦酸鹽 H –CH2–N 5,000伊班膦酸鹽 OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3

唑來膦酸 OH –N

N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOnoNN雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和種類當(dāng)前8頁，總共38頁。擇泰?具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)是擇泰?強(qiáng)效、安全的基礎(chǔ)雜環(huán)、含氮雙膦酸鹽一個(gè)核心雙膦酸鹽基團(tuán)

一個(gè)咪唑環(huán)側(cè)鏈，其中包含兩個(gè)關(guān)鍵位置的氮原子GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.

GreenJR,etal.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.當(dāng)前9頁，總共38頁。三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較

（BP體內(nèi)效力與其在體外的效力具有相關(guān)性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對抑制強(qiáng)度體外相對抑制強(qiáng)度100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強(qiáng)伊班膦酸鹽帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羥乙二膦酸鹽當(dāng)前10頁，總共38頁。隨著化學(xué)結(jié)構(gòu)的不斷演變，雙膦酸鹽的抗骨吸收活性不斷增強(qiáng)。小結(jié)

當(dāng)前11頁，總共38頁。唑來膦酸有效延緩所有患者骨相關(guān)事件的發(fā)生開始治療后的時(shí)間(日)1009080706050403020100未發(fā)生骨相關(guān)事件(SREs)的患者比例％中位時(shí)間:唑來膦酸4mg=376天帕米膦酸二鈉=356天0 50 100150200250 300 350 400 450 500 P=NS至首次骨相關(guān)事件(SREs)時(shí)間：乳腺癌患者+多發(fā)性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44當(dāng)前12頁，總共38頁。多事件分析唑來膦酸顯著降低乳腺癌患者骨相關(guān)事件(SREs)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%危險(xiǎn)比(95%可信區(qū)間)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑來膦酸有利于帕米膦酸二鈉0.7990.841唑來膦酸顯著降低骨相關(guān)事件(SREs)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%，優(yōu)于帕米膦酸二鈉

危險(xiǎn)降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44當(dāng)前13頁，總共38頁。唑來膦酸可有效治療和預(yù)防乳腺癌骨相關(guān)事件（SREs）明顯延緩乳腺癌內(nèi)分泌治療患者骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生顯著減少乳腺癌患者的骨相關(guān)事件年發(fā)病率（SMR）多事件分析：顯著降低骨相關(guān)事件（SREs）發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%唑來膦酸給藥時(shí)間大大縮短，15分鐘即可方便輸入從010研究中得出的結(jié)論LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44當(dāng)前14頁，總共38頁。1501研究-唑來膦酸在東方人群中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究隨機(jī)分組唑來膦酸4mg，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n=114安慰劑，靜脈輸注15min，每4周，共12個(gè)月n=114（n=228）JClinOncol2005;23:3314-3321主要療效終點(diǎn)：唑來膦酸組與安慰劑組骨相關(guān)事件（SRE）發(fā)生率比值次要終點(diǎn)：至少發(fā)生一次SRE的患者比例至首次SRE時(shí)間Andersen-Gill多事件分析當(dāng)前15頁，總共38頁。0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE發(fā)生率，次/年唑來膦酸組安慰劑組唑來膦酸顯著降低SRE發(fā)生率RR:0.57JClinOncol2005;23:3314-3321?43%當(dāng)前16頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低發(fā)生一次SRE的患者比例P=.003?39%JClinOncol2005;23:3314-332129.849.60102030405060安慰劑(N=113)唑來膦酸4mg(N=114)當(dāng)前17頁，總共38頁。唑來膦酸顯著推遲首次SRE發(fā)生050100150200250300350400開始用藥后的時(shí)間，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未發(fā)生SRE的患者比例（％） 中位時(shí)間 天 P

值唑來膦酸4mg NR .004安慰劑 360JClinOncol2005;23:3314-3321當(dāng)前18頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低骨并發(fā)癥危險(xiǎn)達(dá)41%*Andersen-Gill多事件分析#采用嚴(yán)格變量，根據(jù)既往是否發(fā)生過骨折進(jìn)行分層的回歸系數(shù)的Wald檢驗(yàn)降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有利于唑來膦酸有利于安慰劑00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P

值.5941%JClinOncol2005;23:3314-3321當(dāng)前19頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低平均復(fù)合BPI疼痛評分較基線變化的平均值2481216202428323640444852自研究開始的時(shí)間，周***********0**減輕骨痛增加骨痛*P<.05.JClinOncol2005;23:3314-3321當(dāng)前20頁，總共38頁。唑來膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛P=NS需要骨放療的患者比例P=NS與基線相比鎮(zhèn)痛評分的變化平均值患者。％?61%JClinOncol2005;23:3314-3321當(dāng)前21頁，總共38頁。結(jié)論唑來膦酸顯著減少東方（日本）乳腺癌骨轉(zhuǎn)移女性患者骨相關(guān)事件的發(fā)生唑來膦酸可顯著緩解骨痛唑來膦酸耐受性良好，安全性與安慰劑相似JClinOncol2005;23:3314-3321當(dāng)前22頁，總共38頁。唑來膦酸

4mg

41%.001(Kohno2005)風(fēng)險(xiǎn)降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31% (Paterson1993) 17%(Tubiana-Hulin2001) 8%P值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediaprotocols18&19)0.77依班膦酸6mg 18% .04(Body2003)0.82依班膦酸50mg 14% .08(Body2004)0.860.690.830.92

.03全部 21% <.00001薈萃分析顯示唑來膦酸在乳腺癌的優(yōu)越性PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;與安慰劑相比結(jié)果當(dāng)前23頁，總共38頁。即使其他雙膦酸鹽治療失敗，換用Zol仍可獲益研究設(shè)計(jì)接受氯膦酸鹽或帕米膦酸治療同時(shí)發(fā)生骨相關(guān)事件(SRE)或出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的患者接受唑來膦酸治療：4mg/月，共3個(gè)月研究終點(diǎn)：BPI評分；生活質(zhì)量；骨標(biāo)記物結(jié)果疼痛顯著改善(P<0.001)13(41.9%)例患者疼痛緩解尿氨基末端肽水平與基線比較顯著降低(P=.028)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900當(dāng)前24頁，總共38頁。最嚴(yán)重疼痛評分基線第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基線第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均平均疼痛評分經(jīng)過8周的治療，唑來膦酸顯著降低劇烈疼痛和平均疼痛指數(shù)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900其他雙膦酸鹽治療失敗后，

換用唑來膦酸治療顯著減輕疼痛當(dāng)前25頁，總共38頁。其他雙膦酸鹽治療失敗后，

換用唑來膦酸減少報(bào)告的疼痛部位ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.3.43.02.62.21.81.41.00.6報(bào)告的疼痛位點(diǎn)的數(shù)量基線4周8周±1.96*SE±1.00*SE平均當(dāng)前26頁，總共38頁。換用唑來膦酸顯著降低NTX水平ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.NTX=尿氨基末端肽NTX水平變化（%）基線第一周第二周第三周第四周第八周-80-60-40-2002040當(dāng)前27頁，總共38頁。國際專家組對雙膦酸鹽治療失敗患者的建議在癌癥進(jìn)展期內(nèi)，在使用口服雙膦酸鹽或者帕米膦酸二鈉的情況下，患者仍然出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶的持續(xù)進(jìn)展和疼痛時(shí)，應(yīng)考慮改用第三代雙膦酸鹽，這有可能改善對于疼痛癥狀的控制。M.Aapro，etal.AnnalsofOncology19:420–432,2008當(dāng)前28頁，總共38頁。三代雙膦酸鹽適應(yīng)癥的比較當(dāng)前29頁，總共38頁。主要終點(diǎn)：減少或預(yù)防發(fā)生骨相關(guān)事件(SREs)的患者比例RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.AbstractSaadF.etal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的臨床研究結(jié)果當(dāng)前30頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低多種腫瘤骨轉(zhuǎn)移的SREs風(fēng)險(xiǎn)RCC=Renalcellcarcinoma;ZOL=Zoledronicacid.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-332;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882;3.RosenLS,etal.Cancer.

2004;100:2613-2621;4.LiptonA,etal.Cancer.2003;98:962-969.支持唑來膦酸支持安慰劑前列腺癌2其他實(shí)體瘤3肺癌3腎細(xì)胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相對風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌1當(dāng)前31頁，總共38頁。三代雙膦酸鹽的適應(yīng)征比較（國外）歐洲批準(zhǔn)=全球批準(zhǔn)=當(dāng)前32頁，總共38頁。RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87。RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.Abstract。SaadFetal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract。J.J.Body,etal.AnnalsofOncology14:1399-1405,2003。RichardL.Theriault,etal.JClinOncol17:846-854。GABRIELN.HORTOBAGYetal.NEnglJMed1996;335:1785-91。BKristensen,etal.JInternMed,Jul1999,246(1):67-74。SRotstein,etla.EurJCancer,Jan1992;28A(4-5):890-3。三代雙膦酸鹽的適應(yīng)征比較（國內(nèi)）當(dāng)前33頁，總共38頁。小結(jié)第三代雙膦酸鹽（唑來膦酸）是適應(yīng)癥最廣的雙膦酸鹽，是目前唯一被批準(zhǔn)用于各種腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的雙