2021慢性肺部疾病相關(guān)性肺動脈高壓全文

2021慢性肺部疾病相關(guān)性肺動脈高壓（全文）—、背景定義：肺動脈高壓（pulmonaryhypertension,PH）是一種以肺動脈壓（PAP）和肺血管阻力（PVR）升高為特征的疾病，逐漸導(dǎo)致右心衰竭和死亡。傳統(tǒng)定義為在靜息狀態(tài)仰臥位下右心漂浮導(dǎo)管（rightheartcatheterization,RHC）測得的mPAP>25mmHg;然而,越來越多的證據(jù)表明，在系統(tǒng)性硬化癥、慢性血栓栓塞和慢性肺部疾病相關(guān)的PAH中，即使mPAP（21-24mmHg）輕度升高,也會出現(xiàn)運動受限的癥狀,結(jié)果可能很差［1］。因此，建議對于20<mPAP<25mmHg的病人仍需考慮0市動脈高壓。2018年歐洲呼吸學(xué)會（ERS）重新制定了肺動脈高壓的血流動力學(xué)定義［2］,建議將mPAP>20mmHg,PAWP<15mmHg,PVR>3WU作為毛細(xì)血管前肺動脈PH的最佳標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。表1肺動脈高壓的血流動力學(xué)定義宗文特征毛細(xì)血管前肺動脈高壓 ]lx3x4xj類D lx3x4xj類PVE53WU毛細(xì)血管后肺動脈高壓D mPAP>20mmHs2類和、類PAA2類和、類口 PVRC3WU毛細(xì)血管前合并毛細(xì)血管后肺動麻高壓D mPAP>20mmHg2類和2類和5類PVRRWU□ 根據(jù)其病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、血流動力學(xué)特征和治療措施將肺動脈高壓分為5類，其中第3類PH是由阻塞性或限制由市疾病和/或低氧血癥引起的，是晚期慢忸市病常見的并發(fā)癥，且較其他相比表現(xiàn)出更差的預(yù)后[3];2018年歐洲呼吸學(xué)會（ERS）進(jìn)一步簡化了肺動脈高壓的分類（見表2）。其中第3類中將睡眠障礙性呼吸、月市泡通氣障礙、長期高海拔暴露統(tǒng)稱為無肺部疾病性缺氧。本篇將重點討論慢性肺疾病相關(guān)性肺動脈高壓（CLD-PH）八表2肺動脈高壓的最新臨床分類□□□□]PAHLI特發(fā)性PAHL2遭傳性PAH1-3藥物艮毒壽誘導(dǎo)性PAHL4罕見病相關(guān)結(jié)締組級病HIV感染1-4.3門脈高壓144先天性心臟病1-4.5血眼蟲病H對鈣通道陰箔別的長期反應(yīng)性PAH6肺動脈高壓伴明顯的靜脈毛細(xì)血管（PVODPCH）受累1.7新生兒持繕性PH綜合征2左尤站引店也PH21射血分?jǐn)?shù)保留性匕衰所致PH2射血分?jǐn)?shù)障低性心篆所致PH心^脫病先天性或獲得性心血管疚病所致毛細(xì)血管后PH醇相關(guān)性PH31阻塞性肺疾病32限制性肺疾病5.3伴有阻塞性限制性混臺的其他肺疾病34單純低簟性疾病3.5肺發(fā)育障礙4 PH3慢性血栓栓塞性PH42其他肺動脈阻塞坯性PH51血菠學(xué)疾病5.2全身代謝性疾病其他復(fù)雜先天性心臟病型慢由市部疾病與肺動脈高壓的聯(lián)系按照如下分類［4］:CLD不伴有PH(mPAP<21mmHg或mPAP21-24mmHg,肺血管阻力(PVR)<3WoodUnits(Wu))。CLD伴有PH(mPAP21-24mmHg伴PVR>3Wu或mPAP25-34mmHg)CLD伴有重度PH(mPAP>35mmHg或mPAP>25mmHg伴低心指數(shù)(CI<2.0Lmin-1m-2)慢由市疾病相關(guān)忸市動脈高壓強(qiáng)調(diào)并界定為穩(wěn)定期CLD的PH評估，目前的研究主要集中在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和間質(zhì)由市病(ILD),CLD相關(guān)忸市動脈高壓(CLD-PH)與功能狀態(tài)降低和預(yù)后更差明顯相關(guān)［5,6］。即使在符合第1類肺動脈高壓(PAH)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中，輕微肺部疾病的存在也會影響生存率［7］。二、流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)(一)慢性阻塞忸市疾病COPDCOPD-PH患病率通常取決于疾病的嚴(yán)重程度、PH的定義、診斷評估方法以及特定的遺傳特征先前對GOLD分級與PH發(fā)病率的研究表明，GOLD分級I級和II級COPD患者PH的發(fā)生率為5%,DI級患者的發(fā)生率為25%,而IV級幾乎為40%,(PH>25mmHg),而在另一項針對GOLDIV級患者的研究中，有90%的GOLDIV級患者的mPAP>20mmHg;其中大部分患者的mPAP位于20-30mmHg,僅1-5%的病人靜息狀態(tài)下mPAP35-40mmHg[4]o有因COPD急性加重需要住院治療病史的患者發(fā)生PH的概率更高[5,6],但是COPD-PH患者肺動脈壓力進(jìn)展是緩慢的，約0.39-0.65mmHg/年。COPD-PH運動能力明顯下降，即使在中等運動條件下，COPD患者即可表現(xiàn)出mPAP的快速上升，這與肺血管擴(kuò)張性及血管再生能力下降相關(guān)。PH的存在也與COPD患者的死亡率有較強(qiáng)的相關(guān)性，mPAP和/或PVR與PH-COPD的生存呈負(fù)相關(guān)[5,6]。(二)特發(fā)忸市纖維化和其他間質(zhì)忸市病與慢性阻塞忸市病和肺氣腫相比,ILD-PH較少見。而特發(fā)性肺纖維化(IPF)是ILD最常見的特發(fā)性形式，PH發(fā)生率與其嚴(yán)重程度相關(guān)，據(jù)報道，在ipf中，早期初診時有8-15%的患者mPAP>25mmHg,當(dāng)IPF進(jìn)展時PH的發(fā)生率明顯上升(30%-50%),在IPF終末期，PH的發(fā)生率>60%;但是在一組等待肺移植的患者中，只有9%的患者mPAP>40mmHg[8]o肺功能損害及高分辨率CT(HRCT)纖維化評分與PH的嚴(yán)重程度沒有明顯的相關(guān)性，而在IPF-PH患者的肺中觀察到明顯的基因特征，重度IPF-PH的患者中與肌成纖維細(xì)胞增殖和血管重塑相關(guān)的基因表達(dá)增加，而無PH的IPF患者則強(qiáng)烈表達(dá)炎癥基因[9]。此夕卜，PH是IPF患者生存的獨立預(yù)測因子，與晚期IPF急性加重的風(fēng)險增加相關(guān)?！酢酰ㄈ┓卫w維化合并肺氣腫（CPFE）目前肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）的定義為胸部CT表現(xiàn)為同時存在上肺的肺氣腫和下肺的纖維化病變?；疾÷瘦^低，但更容易發(fā)生PH，估計發(fā)生率為30-50%,68%的CPFE-PH患者mPAP>35mmHg[4]oCPFE-PH患者功能受限較單一COPD-PHzIPF-PH嚴(yán)重，通常表現(xiàn)為正?；蜉p度下降的肺容積、無氣流阻塞，伴有明顯的低氧血癥、DLCO受損及PHo而PH的存在與較差的預(yù)后相關(guān)。結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病中PH的發(fā)生率為5.7%-74%不等，雖然絕大多數(shù)SAPH患者都有廣泛的實質(zhì)性疾病，但也可能發(fā)生在沒有肺纖維化的患者。據(jù)報道,SAPH的5年存活率為50-60%,DLCO受損與SAPH的嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。其他慢性肺部疾病肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥患者PH發(fā)病率高，其血流動力學(xué)特征類似于PAH。而淋巴管肌瘤病的發(fā)生率較低，主要與實質(zhì)受累的程度有關(guān)。PH可能使有支氣管肺發(fā)育不良和囊性纖維化病史的成年人的病程復(fù)雜化。慢性過敏性肺炎、肺癌也可能發(fā)生PH[4]O三、病理生理學(xué)改變:慢由市疾病相關(guān)曲市動脈高壓形成，除了缺氧引起的血管收縮，還伴有氣道及肺實質(zhì)的炎癥和纖維化病變，導(dǎo)致肺血管重塑。從因使肺血管阻力（PVR）及肺動脈壓升高。（—）肺血管收縮缺氧會引起肺動脈血管收縮，是肺動脈高壓形成最重要的因素。在CLD-PH中，早期因肺部疾病導(dǎo)致肺組織通氣不均勻，低通氣部分的血管收縮而通氣良好區(qū)域的肺血管則代償性舒展以保證氧飽和度。但當(dāng)病灶進(jìn)一步擴(kuò)張,缺氧持續(xù)存在時,就會導(dǎo)致肺血管肌層增厚和非肌性肺小動脈和肺靜脈肌化，進(jìn)而形成PH。缺氧性肺血管收縮是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，包括：1.缺氧對血管平滑肌細(xì)胞的直接作用；2?缺氧影響血管內(nèi)皮細(xì)胞對血管收縮劑和血管舒張劑的平衡3缺氧可導(dǎo)致K+通道關(guān)閉,導(dǎo)致膜去極化Ca2+攝取增加。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加引起血管收縮。此夕卜，高碳酸血癥時，H+產(chǎn)生過多使血管對缺氧的收縮敏感性增強(qiáng)，從而易形成PH,但是目前存在爭議，需進(jìn)一步實驗驗證［門］。（二）肺血管重塑肺血管重塑不僅表現(xiàn)在無肌型小動脈肌化和肌型動脈內(nèi)膜纖維化、中膜及外膜增厚,還包括肺泡間隔毛細(xì)血管的丟失、叢狀病變、血管周圍炎癥細(xì)胞的聚集以及腔內(nèi)血栓形成和機(jī)化。目前也有越來越多的證據(jù)表明所有類型PH都有不同程度的毛細(xì)血管后肺靜脈系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為小葉間隔較大的肺靜脈"動脈化"[12]。除了因為慢性肺病引起的炎癥和肺實質(zhì)性改變外,其發(fā)病機(jī)制還與缺氧、血流動力學(xué)改變、免疫調(diào)節(jié)失衡、代謝紊亂以及遺傳有關(guān)。最終引起基因表達(dá)的改變，增強(qiáng)促增殖及促炎基因的表達(dá)，導(dǎo)致PH（見圖1）。.缺氧慢性缺氧引起肺血管改變的機(jī)制尚未完全清楚。除了上述所講的缺氧弓I導(dǎo)的肺血管收縮夕卜，還可以通過影響多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、PA-SMC聚集、血管的復(fù)雜病變。首先，缺氧會引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致HIF-小HIF-2c?PGC-1的勺表達(dá),它們是關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，HIF-1渥細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，在低氧狀態(tài)下，使細(xì)胞的新陳代謝向厭氧方向轉(zhuǎn)變。HIF-可誘導(dǎo)EPO和VEGF的轉(zhuǎn)錄,從而增加血液攜氧能力，促進(jìn)缺氧區(qū)域的血管生成。低氧還會使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS）和氮,造成血管功能障礙；其次，低氧B市組織的巨噬細(xì)胞會釋放缺氧誘導(dǎo)的有絲分裂因子（HIMF）#它通過VEGF及其受體VEGFR2促進(jìn)炎癥和血管生成；再者,血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)瞬放的細(xì)胞因子也可以招募表現(xiàn)為“炎癥”表型的纖維細(xì)胞，其特征是表達(dá)IL-1.IL-6、SDF-1及其受體CXCR4、骨橋蛋白和整合素受體8/陽。研究表明暴露在慢性缺氧中的小鼠肺中IL-6的過度表達(dá)導(dǎo)致了嚴(yán)重的肺動脈高壓，而且JL-6分泌的增加導(dǎo)致骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體（BMPR）2的表達(dá)減少，該受體在高達(dá)70%的遺傳性PH患者中發(fā)生突變［11,12］。.血流動力學(xué)改變正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞對高流體切應(yīng)力的反應(yīng)是失去鵝卵石外觀并向流動方向延伸，而不能適應(yīng)這些形態(tài)變化則與血管重塑的趨勢增加有關(guān)［12］。PH患者分離的微血管肺內(nèi)皮細(xì)胞，在體外表現(xiàn)出對高切應(yīng)力的延遲形態(tài)適應(yīng)。此外,高流體切應(yīng)力與缺氧共同影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙［12」3］。.免疫調(diào)節(jié)失衡在PH的動物實驗中，血管周圍混合性炎癥細(xì)胞的浸潤往往先于肺血管的重構(gòu),這表明免疫炎癥機(jī)制可導(dǎo)致月市血管重塑。類似的，在肺動脈高壓患者的肺活檢中可以觀察到由小的淋巴聚集成的大淋巴細(xì)胞聚集物,類似于高度組織化的淋巴濾泡。PH患者的內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、PA-SMCs以及肌成纖維細(xì)胞均表現(xiàn)出明顯的促炎征象，特別是細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥細(xì)胞黏附分子的表達(dá)［13］。此夕卜,肺組織中淋巴細(xì)胞亞群改變:Th1、Th2、Th17以及樹突樣細(xì)胞的募集zTreg功能受損也提示其免疫炎癥發(fā)病機(jī)制。?代謝紊亂肺血管細(xì)胞中參與PH發(fā)生和進(jìn)展的異常信號可能是代謝失調(diào)的原因或結(jié)果，一些代謝和信號通路可能是PH治療的潛在靶點，包括HIF1和磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素途徑；線粒體磷酸酶和張力蛋白同源(PTEN)誘導(dǎo)的激酶1(PINK1),HIPPO和p53信號通路；以及抑制丙酮酸脫氫酶激酶(PDK);線粒體熱休克蛋白90的積累［13］。?遺傳因素高達(dá)70%的遺傳性PH患者骨形成蛋白受體2(BMPR2)基因變異［12］。炎癥遺傳易感性機(jī)械應(yīng)力營養(yǎng)住長IS子離子進(jìn)逋□□□□□]□因袁達(dá)1炎癥遺傳易感性機(jī)械應(yīng)力營養(yǎng)住長IS子離子進(jìn)逋□□□□□]□因袁達(dá)1]■1IS增殖、促炎和□達(dá)□基因表詁通得嘖，盅藥哪因子/共畔因子?〉染色庚俸觀遇傳祚捆1—血管隼塑四、診斷及鑒別診斷：對于臨床疑似CLD-PH的患者，應(yīng)首先進(jìn)行肺實質(zhì)性疾病程度的評估，包括肺功能檢查（肺容積，DLCO）、動脈血氣分析以及功能運動實驗（如心肺運動實驗（CPET）6分鐘步行實驗（6MWD））,必要時可行支氣管鏡下肺泡灌洗及活檢。超聲心動圖和胸部CT是CLD-PH重要的篩查手段，但確診仍需靠右心漂浮導(dǎo)管檢查。（一）癥狀CLD-PH的癥狀是非特異性的，除了CLD的咳嗽、咳痰、呼吸困難等，還可以表現(xiàn)為疲勞、虛弱、胸痛、頭暈/暈厥。進(jìn)行性右心衰竭癥狀（如水腫、腹水、腹脹等）發(fā)生在較晚或急性加重的疾病中?？┭rtner綜合征/聲音嘶?。▎蝹?cè)聲帶麻痹）和心律失常也可能是CLD-PH的特征，但較為少見。（二）體征體格檢查除了CLD的相關(guān)體征外，還可見第二心音（P2）增強(qiáng)、三尖瓣或肺動脈瓣返流雜音，以及右心室抬高、頸靜脈擴(kuò)張、肝頸靜脈反流、腹水、肝和/或脾增大、水腫等。（三）心電圖（ECG）心電圖檢查可做為PH存在的線索,特別是PAH患者心電圖的特征常提示與較差的預(yù)后相關(guān)，另外，正常的心電圖不能排除CLD-PH[14]O實驗室檢查實驗室檢查對于CLD-PH的診斷無明顯意義，但可以鑒別診斷其他形式的肺動脈高壓，以及提示終末期的器官受損。對于疑診患者應(yīng)常規(guī)行血常規(guī)、生化、甲狀腺功能及BNP和/口￡NT-proBNP檢查。肝功能異常常可提示肝淤血、原發(fā)性肝病以及治療影響；甲狀腺疾病在PAH中很常見，特別是疾病發(fā)展過程中急性加重或突然惡化應(yīng)當(dāng)考慮；血漿腦鈉肽水平（BNP）以及N末端BNP前體（NT-proBNP）已被證實在重度CLD-PH中明顯升高，但對中度及以下CLD-PH的特異性及敏感性較低，且易與左心功能疾病混淆；此外，對于結(jié)締組織?。–TD）、HIV的篩查也行考慮，盡管抗體效價較低（1：80），但據(jù)報道z抗核抗體（ANA）在肺動脈高壓患者中經(jīng)常升高?？剐牧字贵w、狼瘡抗凝物和抗口2-糖蛋白抗體可用于鑒別第4類（慢性血栓栓塞忸市動脈高壓）［4,15］。肺功能檢查肺功能檢查可評估CLD-PH患者肺部疾病的程度，幫助鑒別1類和3類肺動脈高壓，應(yīng)包含肺總量及一氧化氮彌散度:—氧化氮彌散度（DLCO）降低（<預(yù)計值的40%）、FVC/DLCO升高（低KCO）應(yīng)考慮CLD-PHo功能性運動測試功能性運動測試可量化患者在運動過程中出現(xiàn)的肺循壞和體循環(huán)的相對低灌注程度，并對運動受限的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級以及評價治療效果。常用的測試包括心肺運動實驗（CPET）以及6分鐘步行實驗（6MWD）;CLD-PH患者常表現(xiàn)為CPET循壞儲備減少,而通氣儲備正常；6MWD的距離及動脈血氧飽和度下降，以及Brog評分升高。（七）經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）超聲心動圖是篩查CLD-PH的最佳無創(chuàng)性檢查手段，但是傳統(tǒng)的測量三尖瓣返流峰值速度以估計右心室收縮壓的方法有一定的限制性，易受到肺部疾病的影響。最新研究提倡應(yīng)測量右心室流出道直徑、三尖瓣環(huán)平面收縮期離散度和對右室結(jié)構(gòu)和功能的定性評估以綜合分析［15,16］。（八）胸部CT胸部CT可以直觀的測量肺動脈和主動脈的血管直徑，若肺動脈與主動脈的比值）1（0.9-1.1測應(yīng)考慮CLD-PH月外，高分辨率CRHRCT）可發(fā)現(xiàn)肺實質(zhì)性病變,有助于鑒別1組和3組肺動脈高壓。（九）右心漂浮導(dǎo)管（RHC）:右心漂浮導(dǎo)管是PH診斷的全標(biāo)準(zhǔn)，并能準(zhǔn)確的評估預(yù)后，但因其有創(chuàng)性檢查，除非RHC結(jié)果影響治療策略（如肺移植、臨床試驗）或I缶床惡化和進(jìn)行性加重的運動受限與通氣障礙不匹配，并不要求對疑似CLD-PH的患者行RHC檢查［15］。有時很難鑒別肺實質(zhì)性疾病與肺動脈高壓是并存還是相關(guān)的，目前對于1類與3類肺動脈高壓的鑒別標(biāo)準(zhǔn)（見表3［若1秒用力呼氣量FEV1）>預(yù)計值的60%、用力肺活量（FVC）>預(yù)計值的70%、與阻塞性或限制性通氣障礙程度不成比例的彌散功能下降，則傾向于1類（PAH）;相

反則考慮3類(CLD-PH)。按照上述標(biāo)準(zhǔn)仍無法鑒別的患者,需要轉(zhuǎn)診至同時具有肺動脈高壓和慢性阻塞忸市疾病專業(yè)知識的中心［2,4］。傾向于1組PHPAH檢查傾向于3組PH肺疾病相關(guān)性PH肺疾病嚴(yán)垂程度正?；蜉p度按傷：?FEV〉預(yù)計值的60%(COPD)?FVO。計值的70%(田F)?與阻塞性或限制性改孌不一致的低彌散能力肺功能榆查中至重度損傷：??FEV；V預(yù)計值的60%(C0PD)?FVCV預(yù)計值的70%(IPF)?與陰塞性或限制性改孌一致的低彌徽能力正?；騼H有輕度的氣道和肺實質(zhì)異常高分莽率CT特征性的氣道和或肺實質(zhì)病變血涼動力學(xué)中至垂度的PH值右心^浮導(dǎo)管超聲心動囹輕至中度的PH值其他輔助檢查包含更多的PH的危險因素(例如;HIV、結(jié)締組級病、BMPR2突變等)缺乏循環(huán)儲備耗盡：出乎服儲備保留氧脈博減少低心輸出里攝氧塑斜率?溫合靜脈血樣飽和度在正常下限謹(jǐn)動期祠PaCO八有變化或曙低&肺運動實噓呼吸儲備耗盡：畤嘶者備眸低?肇脈搏正常?正常心輸出里攝氧里斜率合靜脈血樣飽和度高于正常下限氓動期間PaCO：的升高梗陰限制性病變?yōu)橹? 血流動力學(xué)改變?yōu)橹?■一一-

五、治療（—）基礎(chǔ)治療除了根據(jù)現(xiàn)行指南對基礎(chǔ)肺疾病進(jìn)行最佳治療，長期氧療（LTOT）被證實對于伴有低氧血癥的肺疾病患者具有直接意義，研究表明，對穩(wěn)定的伴有低氧血癥的COPD患者進(jìn)行LTOT±TOT15h/天可以阻止mPAP的逐漸增加；LTOT>18h/天，mPAP略有下降；但對靜息狀態(tài)下SpO289-93%或運動后SpO2<90%持續(xù)n10秒的COPD患者,LTOT在生存方面不具有益處［4?。?。此外，LTOT在ILD中的有益作用的證據(jù)不如COPD明顯，并且缺少LTOT對與這組疾病相關(guān)的PH的影響的研究。（二）藥物治療1慢性阻塞性月市疾?。–OPD）（1并艮據(jù)2020年GOLD慢性阻塞忸市疾病全球倡議的穩(wěn)定期COPD的治療方案［17］（見圖2），所有COPD患者均推薦按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑以緩解呼吸困難的間歇加重；2Z次中等程度急性加隼或舌士2Z次中等程度急性加隼或舌士1次導(dǎo)致住院 LAM.4的急性加血〃或1次中尊程度急性加垂未導(dǎo)致住一種支氣管擴(kuò)張別D組rAMA或LAMA+LABAICS+LABA（例婦-<AB:、M若MMQ悄IIB組一種長效支氣爸獷張劑<IAMA或I人BA>niMRC0?1,CAT<10 mMRC1,CAIN10 圖2 D1)A組患者應(yīng)根據(jù)其對呼吸困難的影響給予支氣管擴(kuò)張劑治療，可以是一種短效或長效的支氣管擴(kuò)張劑；2)B組初始治療應(yīng)該為一種長效吸入性支氣管擴(kuò)張劑，長效制劑優(yōu)于按需使用的短效制劑，目前沒有證據(jù)表明另附長效制劑更優(yōu)，對于嚴(yán)重呼吸困難的患者，可以考慮使用兩種支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行初步治療；)C組初始應(yīng)為單一的長效支氣管擴(kuò)張劑，根據(jù)實驗測試結(jié)果LAMA在預(yù)防病情惡化方面優(yōu)于LABA，因此建議在3組中使用LAMA;)D組患者總體來說，初始治療首選LAMA，因其對緩解呼吸困難及減少急性發(fā)作均有效。有更多嚴(yán)重癥狀的患者(CAT>20分)，尤其是呼吸困難更重或活動受限的患者，AMA+LABA優(yōu)于單藥治療；目前并沒有證據(jù)表明LAMA+LABA在預(yù)防急性加重方面優(yōu)于LAMA,因此初始治療選擇LAMA+LABA要基于癥狀的水平；在部分患者,如外周血嗜酸性粒細(xì)胞>300/ul,或有哮喘病史，首選LABA+ICS,因ICS可能會引起肺炎等副作用,因此需綜合獲益及風(fēng)險后使用。

（2）后續(xù)治療管理應(yīng)遵循審查、評估，然后再根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整的原則（見圖3）,首先應(yīng)回顧癥狀（呼吸困難）和惡化風(fēng)險；再評估吸入器的使用和依從性，以及非藥理學(xué)方法的作用（包括肺康復(fù)和自我管理宣教）；最后根據(jù)需要調(diào)整藥物治療,包括升級或降級,適當(dāng)?shù)囊紤]更換同一類別的吸入裝置或藥物（例如，使用不同的長效支氣管擴(kuò)張劑）。治療中的任何改變都需要隨后對臨床反應(yīng)進(jìn)行審查，包括副作用。調(diào)整回顧癥狀:呼吸困堆急性加璧升階梯調(diào)整吸入裝消或藥物降階梯評估?吸入技巧和依從性調(diào)整回顧癥狀:呼吸困堆急性加璧升階梯調(diào)整吸入裝消或藥物降階梯評估?吸入技巧和依從性:吸入技巧和依從性?非藥物治療策口言我口（3）如果起始的治療合適，則維持原方案治療，否則應(yīng)根據(jù)占主導(dǎo)地位的可治性特征路徑進(jìn)行調(diào)整（圖4）:1）呼吸困難①對于使用單一長效支氣管擴(kuò)張劑治療的持續(xù)性呼吸困難或運動受限的患者，推薦使用兩種支氣管擴(kuò)張劑。如果添加第二種長效支氣管擴(kuò)張劑仍不能改善癥狀,可以再次降級該治療為單一療法,也可以考慮切換吸入器裝置或藥物；②對于在LABA+ICS治療中持續(xù)呼吸困難或運動受限的患者，可以添加LAMA以升級到三重治療如果是初始癥狀并沒有應(yīng)用ICS的指證（如ICS是在沒有惡化病史的情況下用于治療），或ICS治療無效、ICS因副作用需要停用時，則應(yīng)考慮從LABA+ICS切換到LABA+LAMA；③在所有階段，應(yīng)對其他原因（非COPD）弓I起的呼吸困難進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查和治療。吸入器技巧和依從性應(yīng)被認(rèn)為是治療反應(yīng)不足的原因。2）急性加重對于應(yīng)用長效支氣管擴(kuò)張劑單一療法持續(xù)惡化的患者，應(yīng)升級至LABA+LAMA或LABA+ICS。ICS在治療惡化頻率和/或嚴(yán)重程度加重的患者中作用更為明顯。而有哮喘病史或發(fā)現(xiàn)提示哮喘的患者，LABA+ICS可能是首選。血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)可明確對ICS有較大益處反應(yīng)的患者。對于每年有一次急性加重的患者，外周血中嗜酸性粒細(xì)胞＞300/pL更有可能對LABA+ICS治療有反應(yīng)。對于每年有2次中度加重或在前一年至少有一次嚴(yán)重惡化需要住院的患者，血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)n10O/pL可以考慮進(jìn)行LABA+ICS治療。對于應(yīng)用LABA+LAMA治療而進(jìn)一步惡化的患者,血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)V10O/pL可標(biāo)提示應(yīng)用ICS的效果不加佳，我們建議采用兩種替代途徑。a升級到1人3人+1人乂人+￡5。血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)＞100/pL提示ICS治療有益，且嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)越高，作用越明顯。b如果血嗜酸性粒細(xì)胞V100/pL,則加用羅氟司特或阿奇霉素。對于應(yīng)用LABA+ICS治療進(jìn)一步惡化的患者,建議增加LAMA升級到三重治療?；蛘?，對ICS治療反應(yīng)性差或因副作用需要停止，可改用LABA+LAMAO如果接受LABA+LAMA+ICS治療的患者仍然有惡化，可以考慮以下選擇：a對于FEV1＜50%預(yù)測值和慢性支氣管炎的患者，特別是如果他們在前一年至少1次因病情加重而住院，應(yīng)考慮加入羅氟司特；b對于存在既往吸煙的患者中，應(yīng)考慮加入阿奇霉素；c如果有ICS的不良反應(yīng)或者對ICS效果不佳時z應(yīng)停止應(yīng)用ICSz在停用ICS后，血漿嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)＞300/pL提示有惡化的可能,應(yīng)密切關(guān)注患者病情變化。(4)另外，對于伴有PH和肺氣腫的晚期COPD患者，有研究表明，內(nèi)窺鏡下肺減容術(shù)可能對COPD和PH都有好處。2.間質(zhì)性肺病(ILD)間質(zhì)性0市病特別是特發(fā)性肺纖維化(IPF)目前尚無肯定有顯著效果的治療藥物注要以去除誘因、抗氧化劑、抗纖維化以及免疫抑制治療[18]。研究推薦的可酌情使用的藥物有：(1)毗非尼酮(Pirfenidone):是一種多效的毗口定化合物,具有抗炎、抗纖維化、抗氧化的特點，能夠顯著地延緩用力呼氣肺活量下降速率,可能在一定程度上降低病死率,推薦在輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用毗非尼酮治療。重度肺功能受損的IPF患者服用毗非尼酮治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步研究。(2)尼達(dá)尼布(Nintedanib”是一種多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠顯著地減少IPF患者FVC下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進(jìn)程，輕到中度肺功能障礙的IPF患者可考慮應(yīng)用尼達(dá)尼布治療。重度患者能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步研究。

（3）N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸單藥治療可以改善IPF患者的咳痰癥狀，長期服用安全性好，雖然在臨床試驗中，N-乙酰半胱氨酸單藥治療，對IPF患者FVC的下降沒有延緩作用，不能改善生活質(zhì)量，也不能降低IPF急性加重頻率W病死率，但N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合毗非尼酮治療中晚期IPF患者優(yōu)于單用毗非尼酮。（4）抗酸藥物：IPF常合并高發(fā)的胃食管反流病，其中近半數(shù)患者沒有臨床癥狀，慢性微吸入（包括胃食管反流）是繼發(fā)氣道和肺臟炎癥的危險因素，可能弓I起或加重IPF，雖然沒有足夠的證據(jù)證實抗酸藥物治療能夠延緩IPF肺功能的下降，抗酸治療也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率，但是鑒于慢性微吸入包括胃食管反流可能的肺損傷作用，IPF患者可以規(guī)律應(yīng)用抗酸治療。（三）PAH靶向治療目前可用于PAH靶向藥物治療的途徑有內(nèi)皮素途徑、一氧化氮途徑和前列壞素途徑，包括內(nèi)皮素1受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苜酸壞化酶（sGC）刺激劑、前列環(huán)素類似物、前列腺素受體激動齊|」［4］（見圖5）。近年來對于PAH靶向治療CLD-PH的安全性和有效性得到了驗證，但相關(guān)實驗均缺乏隨機(jī)對照實驗。fmJ推薦臍?證康尊（RiifmJWHOFCIIWHOTCIIIWHOFC1V鈣醍子通詛用滿劑1C"1Cd■內(nèi)皮登體拮抗劇Ambrisentan1A1AlibcBosentan1A1AlibcMacitentan?1B1Blibc5型瞬酸二酯曲抑制劑Sildenafil1A1AlibcTadalafil1B■■l6libcVardenaflialibBlibBlib€可溶性用昔(sGC)刺激Riodgual1B18libC劑EpQprwtenoli.v<o□□1A廠A□lloprostinhaled□□1elibC□lloprostLvA□□IlaclibC幣列壞素類Treprostinilsg□□18libC似物Treprostinilinhaled9□□1Blib