流行病學課件：06臨床療效與疾病預后研究

臨床療效和疾病預后研究

橫斷面研究 比例死亡比研究描述性研究觀察性研究生態(tài)學研究 病例對照研究分析性研究隊列研究流行病學 臨床試驗研究實驗性研究現(xiàn)場試驗社區(qū)干預試驗類試驗理論流行病學理論性研究流行病學方法學研究流行病學實驗主要類型

第一節(jié)臨床療效研究第二節(jié)疾病預后研究一、臨床療效研究的重要性正反兩方面的經(jīng)驗和教訓；隨著大量新的防治手段的出現(xiàn)，對治療的安全性應有足夠的認識；臨床治療本身的復雜性：許多疾病產(chǎn)生的機理并未完全了解，多病因共同作用治療措施本身可以對人體產(chǎn)生多方面的作用人體疾病的復雜性：輕重、病程、并發(fā)癥、藥物間的作用避免下結論時的主觀性。二、臨床療效研究的特點研究評價的內容藥物手術預防措施治療方案（如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評價（如冠心病監(jiān)護病房的作用)二、臨床療效研究的特點(1)具有實驗性研究的特性：四大原則設立對照隨機分組盲法評定重復二、臨床療效研究的特點(2)具有明確的目的治愈或根治預防復發(fā)或防止并發(fā)癥發(fā)生緩解癥狀、維持功能和提高生活質量二、臨床療效研究的特點(3)研究對象具有特殊性病人

二、臨床療效研究的特點(4)要考慮醫(yī)學倫理學問題赫爾辛基宣言中指出：“凡涉及到人的生物醫(yī)學試驗，必須遵循科學的原則。應建立在足夠的實驗室和動物試驗及科學文獻認識的基礎之上?！倍⑴R床療效研究的特點(5)要科學評價臨床療效真實性重復性實用性三、臨床療效研究的方法隨機對照試驗非隨機對照試驗三、臨床療效研究的方法隨機化臨床試驗,randomizedclinictrial隨機化對照試驗,randomizedcontrolledtrialRCT（一）隨機對照試驗RCT概念RCT是將研究人群隨機分為試驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予試驗人群后，隨訪并比較兩組人群的結果，以判斷措施的效果。研究對象療效評定無效隨機對照研究設計（RCT)有效對照組試驗組無效有效隨機分組試驗組治療方案對照組治療方案治療結果治療結果結果指標測定RCT基本特點研究方向是前瞻性的；它是實驗法而非觀察法；研究對象必須是一個總體人群的隨機樣本，并在分組時采取嚴格的隨機分配原則；必須設立對照組；必須對實驗組施加由研究者所控制的干預措施；使用盲法觀察結果。RCT實驗步驟制訂實驗計劃確定研究人群樣本含量的估計設立嚴格的對照隨機分組盲法的應用資料的收集與分析RCT實驗步驟（1）實驗計劃的內容：明確實驗的目的；明確實驗對象的具體要求和來源；明確規(guī)定研究因素和觀察指標；確定觀察時間及資料收集方法；說明要采用的統(tǒng)計分析方法。RCT實驗步驟（2）確定研究人群，選擇原則：選擇對干預措施可能有效的人群；選擇預期發(fā)病率較高的人群；選擇干預措施對其無害的人群；選擇高依從性的人群；選擇能將試驗堅持到底的人群。RCT實驗步驟（3）樣本含量的估計－－決定因素某種指標在人群中發(fā)生的頻率P；實驗組和對照組要比較的數(shù)值差異的大小d；檢驗的顯著水平α（第一類錯誤）和檢驗效力1-β；單側檢驗還是雙測檢驗。RCT實驗步驟（3）樣本含量的估計－－計算公式計數(shù)資料計量資料RCT實驗步驟（4）設立對照－－目的消除非實驗因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結論；通過對照組可取得研究指標的數(shù)據(jù)差異，即為研究的實驗組提供一個可資比較的基礎；有助于確定治療的副作用或疾病本身產(chǎn)生的并發(fā)癥。RCT實驗步驟（4）設立對照－－方式設立對照安慰劑對照互相對照陽性對照交叉對照自身對照空白對照非均衡性對照歷史對照安慰劑對照安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實”或”絕對”療效與不良反應適用于目前尚無有效藥物治療的疾病適用于較輕病情對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）陽性對照又稱“標準對照”與目前臨床上公認的、效果肯定的標準療法作比較；旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物。

交叉對照兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施；消除順序對療效可能產(chǎn)生的影響；隨機方法決定誰先接受治療組或對照組措施；兩階段之間應有一個洗脫期。自身對照同一組病人先后接受兩種不同的治療；以其中一種治療為對照比較兩種治療結果的差別。自身對照優(yōu)點可比性較好：每例研究對象先后接受治療組或對照組治療，消除了不同個體間的差異。適用于慢性穩(wěn)定或復發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等；研究對象的人數(shù)可減少一半。自身對照缺點應用病種范圍受限；需要有一個洗脫期；每一病例的研究期延長一倍：不能避免病情和觀察指標的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制中途退出治療者結果不能分析?？瞻讓φ諏φ战M不給予任何處理；試驗是非盲的，除某種特殊情況外，一般不宜采用。

歷史對照對一組新入院的病人用新方法干預治療，其觀察結果與傳統(tǒng)方法的結果（可來自文獻或即往的研究結果）、或醫(yī)院的歷史記錄相比較；缺乏可比性，除某種特殊情況外，一般不宜采用。隨機分組－－原則所有對象都有相等的機會被分配到實驗組或對照組中，而不受研究者或受試者主觀愿望或無意識的客觀原因所影響。隨機分組－－方法簡單隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化

RCT實驗步驟（5）簡單隨機化研究對象直接進行隨機化分組；實施過程中不作任何限制或調整；隨機數(shù)字表、抽簽或擲硬幣等；缺點：如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：

研究對象編號12345678910隨機數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

簡單隨機分組（simplerandomization）區(qū)組隨機化事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內各組病例數(shù)相等；在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半

。

區(qū)組隨機分組（blockrandomization）根據(jù)受試者某個特征，將其分成內含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內的受試者被隨機分配至不同組別。

例如：將２４名病人作區(qū)組隨機分配至甲、乙兩組。其步驟為：（1）令每一區(qū)組內含４名受試者，則有下列六種排列方式：（2）查隨機數(shù)字表，得１－６這六個數(shù)字的隨機順序，若為５，３，２，１，６，４，則最早進入研究的４名病者按上述第５種方式被分配至甲、乙組，即依次為乙、甲、乙、甲。其余類推。

①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲⑥－－乙甲甲乙分層隨機化根據(jù)已知對研究結果有影響的因素，事先設立若干個層次，然后在各層內進行隨機化分組。目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡，從而識別出治療的真實作用。

分層隨機分組（stratifiedrandomization）例如：根據(jù)實驗研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計分成18層，每層研究對象隨機分成4組，即甲乙乙甲、乙甲乙甲、甲乙甲乙、乙甲甲乙等組。RCT試驗步驟（6）盲法的分類單盲法雙盲法三盲法

盲法分類的依據(jù)研究對象醫(yī)師/觀察者資料整理分析者實驗設計者盲法（blinding或masking）是指使研究對象或研究者不知道研究的分組情況。

博君一笑：雙盲實驗單盲RCT研究對象（病人）被盲；優(yōu)點避免來自研究對象的偏倚有利于試驗的安全性缺點不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導致的偏倚。注意事項

療效考核盡可能采用客觀指標。單盲(singleblind)雙盲RCT研究對象和醫(yī)師被盲；優(yōu)點減少觀察性偏倚。缺點設計復雜，執(zhí)行較困難。注意事項試驗藥的制劑應防止破密；保證研究對象的安全；不適用于危重病人。雙盲(doubleblind)三盲RCT研究對象、醫(yī)師和資料整理分析者被盲；優(yōu)點減少資料分析時產(chǎn)生的偏倚，使研究結果更符合客觀情況。缺點減弱了對整個科研工作的監(jiān)督作用，使科研的安全性得不到保證。三盲(tripleblind)非盲(開放)臨床試驗研究對象、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內容;多用于外科手術、評定某些生活方式的改變缺點容易產(chǎn)生觀察性偏倚；分配在對照組的患者依從性不佳。開放試驗(opentrial)不可能實現(xiàn)盲法外科手術鍛煉飲食教育……我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗結果對藥物進行化驗RCT試驗步驟（7）

資料的收集與分析資料的收集設計調查表；采用訪問法、信訪法或電話訪問法等。資料的分析仔細核對資料；確定評價指標；確定分析方法。主要評價指標評價指標的選取原則：觀察指標應具有相對高的特異性；效果指標既能定性又能定量；測量方法有較高的真實性和可靠性；易于觀察和測量，且易于為受試者接受。主要評價指標（有效例數(shù)包括治愈人數(shù)和好轉人數(shù)）

主要評價指標確定分析方法計量資料

t檢驗F（方差）分析U檢驗計數(shù)資料卡方檢驗R（Ridit）檢驗U檢驗Log-Rank卡方檢驗（時序檢驗）RCT的偏倚及其控制選擇性偏倚控制－－嚴格掌握研究對象的入選標準，并使用隨機法

測量偏倚控制－－儀器和試劑的標準化和操作的規(guī)范化。

RCT的偏倚及其控制干擾和沾染干擾是指實驗組或對照組額外地接受了類似試驗藥物的某種制劑，從而人為地夸大療效的假象。沾染是指對照組的患者額外的接受了試驗組的藥物，從而人為地造成一種夸大對照組療效的現(xiàn)象?？刂疲褂妹し?，并嚴格掌握藥物的使用和治療方案。RCT的偏倚及其控制依從性臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度。RCT的不依從性有三種表現(xiàn)：換組進入退出RCT的偏倚及其控制實驗設計階段提高依從性的措施：盡可能縮短研究持續(xù)的時間；在水平較高的醫(yī)院開展研究；選擇居住地離醫(yī)院近的病人。實驗實施階段提高依從性的措施：充分做好宣傳工作，讓患者了解研究的重要性；與研究對象保持密切聯(lián)系，聯(lián)絡感情爭取合作；在隨訪時盡量給病人方便；多提醒研究對象按時服藥或定期檢查；與病人的家屬搞好關系。依從性（二）非隨機對照實驗又稱“類實驗”；有對照組但沒有隨機分配的實驗；沒有對照組的實驗；所得研究結果不如RCT的結果可靠。第二節(jié)疾病預后研究預后（prognosis）:是指疾病發(fā)生后的結局。疾病死亡存活預后治愈殘疾緩解慢性化并發(fā)癥惡化醫(yī)療干預疾病預后示意圖疾病預后研究所謂疾病預后研究就是關于對疾病各種結局發(fā)生的概率及其影響因素進行的研究。研究意義：克服憑臨床經(jīng)驗判斷預后的局限性；了解疾病自然史、病程和疾病的危害程度，幫助臨床大夫做出治療決策；研究影響疾病預后的各種因素，有助于改善并干預疾病的結局；評價疾病的防治效果，從而促進治療水平的提高。

一、疾病的自然史定義疾病自然史是指在沒有任何干預的情況下，疾病自然發(fā)生和演變的過程。分期生物學發(fā)病期亞臨床期臨床期結局

一、疾病的自然史分期生物學發(fā)病期：很難用一般臨床檢查手段發(fā)現(xiàn)亞臨床期患者沒有明顯或僅有輕微的的癥狀臨床期臨床上出現(xiàn)了癥狀、體征和實驗室檢查的異常，易做出診斷，并給予治療結局痊愈、傷殘或死亡

二、影響預后的因素(1)患者的機體狀況患者機體狀況，如年齡、性別、營養(yǎng)、體質強弱、免疫功能、心理狀態(tài)等，均對疾病的預后產(chǎn)生一定的影響。疾病本身的特點不同的疾病具有不同的特點，也有著不同的預后。

患者病情同種疾病，病情有輕重之分。病情不同，預后也各異。二、影響預后的因素(2)醫(yī)療干預效果醫(yī)療條件的優(yōu)劣，直接影響醫(yī)療干預的質量。醫(yī)院內感染社會、家庭因素社會經(jīng)濟發(fā)展水平，醫(yī)療衛(wèi)生條件，社會保障體系，家庭關系等都會影響疾病的預后。三、疾病預后研究設計方案研究目的一是對疾病的預后狀況進行客觀描述；一是對影響預后的因素進行研究。

三、疾病預后研究設計方案設計方案研究對象的選擇常用的評價指標常用的研究方法方案（1）研究對象的選擇真實性所選擇的研究對象確實都是符合入選標準的患者。代表性所選擇的研究對象作為樣本能夠反映其所代表的總體情況，以避免選擇偏倚。均衡性一般應設立對照組。

足夠的樣本量方案（2）常用的評價指標病死率治愈率緩解率復發(fā)率功能喪失率生存率方案（2）常用的評價指標使用時的注意事項隨訪的期限；明確記錄終止隨訪的原因；明確各指標計算的起點；率的比較：兩個率或多個率進行比較時，必須在同質的情況下進行。方案（3）常用的研究方法根據(jù)需要和條件選擇研究方法病例對照研究方法隊列研究方法根據(jù)需要和條件選擇資料分析方法單因素分析方法多因素分析方法多元線性回歸Logistic回歸Cox模型四、生存分析了解在觀察期內不同時間患者的變化情況；了解疾病的最終結局。（一）生存分析適用范圍臨床遠期療效的評價：如腫瘤治療（手術、放化療）后生存期；器官移植后生存時間；死亡率較高的慢性病（心肌梗死、腦卒中等）醫(yī)療干預后的生存時間等。人群衛(wèi)生保健措施的效果評價：如健康教育的效果；對疾病危險因素采取預防干預措施的效果等。（二）生存分析的步驟規(guī)定隨訪時間規(guī)定隨訪的方式和減少失訪的措施收集資料隨訪前要制定統(tǒng)一的調查表資料分析隨訪資料收集后，運用統(tǒng)計學方法計算病后不同時間患者的生存率，以判斷疾病的預后，此即生存率分析。生存率分析用生存率分析的方法來描述疾病的預后，可以知道隨訪過程中各時刻病人死亡或生存的可能性，這就提供了更多的預后信息。以隨訪時間為橫座標，以生存例數(shù)/生存率為縱座標作圖，即可獲得生存曲線。生存率分析圖100例惡性腫瘤患者術后生存曲線

生存率分析直接計算法也稱粗生存率(crudesurvivalrate)法，因其計算簡單而被廣泛應用。如樣本量大，抽樣誤差較小，可獲得較滿意的結論；如樣本量較小，抽樣誤差較大時，可出現(xiàn)后一年生存率高于前一年的不符客觀實際情況的現(xiàn)象，應加以注意。間接計算法也稱壽命表法，此法是應用定群壽命表法的基本原理，應用范圍較廣。五、預后研究中常見的偏倚及其控制(一）預后研究中常見的偏倚

失訪偏倚遷移性偏倚零時刻不當偏倚集合偏倚存活隊列偏倚測量偏倚

失訪偏倚（withdrawbias）在研究過程中，由于觀察時間較長，