肝硬化的抗病毒治療

關(guān)于肝硬化的抗病毒治療第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三

HBVDNAHBsAg+HBeAg+AntiHc+HBsAg+HBeAg-AntiHc+前C區(qū)變異病情加重慢性化病毒復(fù)制,傳染性強第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三慢性乙肝的自然病程FattovichetalGastroenterology2004;127:S35-50Torresietal.Gastroenterology.2000;118:S83-S103.Fattovichetal.Hepatology.1995;21:77-82.Perrilloetal.Hepatology.2001;33:424-432.

慢性感染

肝硬化死亡

肝衰竭

肝癌肝移植急性發(fā)作15%-40%的慢性乙肝患者會出現(xiàn)疾病進展F0-J018609/05B-3第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三慢性乙肝是中國肝硬化發(fā)生的最主要原因慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遺傳性肝臟疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)膽管閉鎖、藥物、毒素和其他感染性疾病《新肝臟病學(xué)》主編權(quán)啟鎮(zhèn)山東科學(xué)技術(shù)出版社2002年第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三

研究國家/地區(qū) 樣本量 隨訪 每年轉(zhuǎn)化率 n(年)* (%)

FattovichG19911

意大利 105

5.5

5.9Liaw19882

臺灣 684

2.9 2.1Huo20003 臺灣 516 5.7 2.4慢性乙型肝炎進展至肝硬化的比例1.FattovichG,etal.Gut1991;32:294-298

2.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HuoetalEurJGastroenterolHepatol.2000Jun;12(6):687-93.

*

平均隨訪年數(shù)第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三肝硬化疾病進展代償肝硬化肝細胞癌死亡失代償肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年發(fā)生率3%11.中國慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年發(fā)生率2-8%2第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三生存率%13245020406010080

慢性活動性肝炎伴肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的結(jié)局

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化發(fā)生

與血清HBVDNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率(%受試者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險系數(shù)(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三R.E.V.E.A.L研究:隨著HBV載量升高肝硬化發(fā)生率增加

050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)肝硬化發(fā)生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg陽性慢性乙型肝炎

p=0·04趨勢檢驗HBeAg陰性慢性乙型肝炎

p<0·001趨勢檢驗IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三#300–<104104–105>106HBVDNAcopies/mL#105–106所有分析患者人群(n=3,582)#肝硬化調(diào)整后相對危險度(95%CI)R.E.V.E.A.L研究:高病毒載量是發(fā)生

肝硬化獨立危險因子*Coxproportionalhazardsregressionanalysis.RiskrelativetoHBVDNA<300copies/mL.Relativeriskadjustedforage,gender,cigarettesmoking,alcoholconsumption.#p<0.001##HBeAg(+),正常ALT患者人群(n=2,923)#300–<104104–105>106HBVDNAcopies/mL105–1066.65.62.51.4024681012141618#p<0.0016.55.62.51.4024681012141618IloejeCH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三影響肝硬化惡化的因素HBVDNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)

(無HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間（年）低HBVDNA(+)1.6x103–<105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)<1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*p

trend<0.001第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三HBV病毒載量是肝硬化進展最重要的危險因素基線時HBVDNA陽性患者5年肝硬化失代償發(fā)生相對危險性比HBVDNA陰性患者高4.05倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三基線時HBVDNA陽性患者5年死亡相對危險性比HBVDNA陰性患者高5.9倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95HBV病毒載量是肝硬化進展最重要的危險因素第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDNA水平與肝癌發(fā)生的相關(guān)性（P值）指標0.89Child’s分級一項對肝硬化患者隨訪7年的研究顯示：HBVDNA水平是乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌唯一的預(yù)測因子第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三乙肝治療的目標Liawetal.APASL指南1“很明確，持續(xù)抑制病毒是減少或防止肝臟損傷和疾病進展的關(guān)鍵?！敝袊腋畏乐沃改?“慢性乙肝的治療目標是最大限度的長期抑制或消除HBV，防止肝臟疾病進展………從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間”AnnaLok3乙肝治療的目標是防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生實踐中，達到這些目標需長期抑制病毒復(fù)制1.LiawY-F,etal.JGastroenterolHepatol.2005;25:472-89.2.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3573.LokA.ViralHepatitisSummit.24-26August2006,Cleveland,Ohio,USA第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三代償期肝硬化患者治療目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進展，以延緩或減少肝移植的需求。肝硬化的治療目標慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三肝硬化的治療指征代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷貝/ml，ALT正?；蛏?。HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷貝/ml，ALT正?；蛏?。失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA陽性，ALT正?；蛏?。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三代償期肝硬化:核苷類藥物長期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三最新美國消化協(xié)會乙肝治療規(guī)范

肝硬化患者治療Keeffe.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936肝硬化HBeAgHBVDNA治療策略代償性陽性或陰性≤104可治療或觀察最好用阿德福韋或恩替卡韋陽性或陰性≥104阿德福韋或恩替卡韋為一線治療如需長期治療，可能最好聯(lián)合治療失代償性陽性或陰性<103

或≥103最好用拉米夫定或可能恩替卡韋加阿德福韋聯(lián)合治療需長期治療肝移植第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三2007AASLD指南

乙肝肝硬化患者治療LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539肝硬化HBeAgHBVDNA治療策略代償性陽性或陰性不可測≤104觀察如果ALT升高，則考慮治療陽性或陰性≥104初始治療可用LAM、AVD、ETV、或LdT

LAM和LdT由于高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇失代償性陽性或陰性不可測可測肝移植和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(或LdT)+ADV或ETV。轉(zhuǎn)到肝移植。第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.患者比例（%）安慰劑(n=215)拉米夫定

(n=436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030臨床終點ChildPugh增加肝細胞性肝癌長期抗病毒治療肝硬化

可延緩疾病進程、減少HCC發(fā)生P=0.001P=0.02P=0.047第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三拉米夫定治療肝硬化，耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.P＜0.001P＞0.05<第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三長期抗病毒治療對肝硬化患者生存時間的影響DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9時序檢驗P=0.001無疾病生存率維持病毒學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者的生存時間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學(xué)應(yīng)答的患者N=59第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三拉米夫定和阿德福韋長期治療

導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出現(xiàn)耐藥患者比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudyLaietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定:慢性乙肝肝硬化抗病毒治療新選擇博路定強效快速抑制病毒復(fù)制，治療慢性乙肝核苷初治患者4年耐藥<1%博路定治療肝硬化患者在降低HBVDNA水平、組織學(xué)改善、ALT復(fù)常等方面均有明顯療效有效改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝臟損害第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三體外研究證明:

博路定是目前抗病毒活性最強的核苷類藥物野生株WT:ETVEC50=3.75nM(>300倍更強活性)LVDR耐藥株:

ETVEC50=29nM(活性較其它核苷類藥物更強)WTLVDR在細胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對HBV的EC50BMSdataonfile第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定治療核苷初治患者達到<300拷貝/mL博路定治療2-3年:

核苷初治患者達到HBVDNA不可測CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment

%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment(Weeks)N=319N=345Na?veHBeAgnegNa?veHBeAgpos>90%2年91%3年94%第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三E.A.R.L.Y研究：恩替卡韋和阿德福韋治療核苷初治HBeAg陽性患者<300300–<103103–<104104–<105≥105ETV

Week12HBVDNA,copies/mLETV

Week24ADV

Week12ADV

Week24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%LeungN,et.al.AASLD2006Abstract982第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定核苷初治患者96周時HBVDNA達到<300拷貝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD100mgQd(n=355)P<0.0001HBeAg陽性HBeAg陰性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%JGastroenterolHepatol2006;21(Suppl2):abstract52JHepatol2006;44(Suppl2):abstract45第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三

拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%<1%42%3%<1%53%11%1.2%70%18%1.2%65%29%－Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A–574A.第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)4年（n=120）因耐藥引起的突破<1%LVDr耐藥置換是發(fā)生

ETVr

病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr主要置換在RT位點T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證實基線時LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初治患者

耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析ChangTT，APASL2006*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD100mg(N=9)ETV1.0mg(N=14)LVD100mg(N=28)ETV0.5mg(N=19)ETV0.5mg(N=25)LVD100mg(N=27)第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三肝硬化患者基線特征9.48.99.29.49.69.8Knodell炎癥壞死平均分均值106.3137.1138.8139.4170.0203.9平均ALTU/L9.998.898.067.968.838.72平均HBVDNA水平log10拷貝/mlLVDETVLVDETVLVDETVLVD耐藥HBeAg+HBeAg-HBeAg+指標年齡434949495048男性％848168827989ChangTT,APASL2006第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定治療肝硬化患者48周HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期三博路定III期臨床研究中重度肝纖維化?患者亞組分析?中重度肝纖維化定義為Ishak評分為4—6核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD100mg(N=21)ETV1.0mg(N=23)LVD100mg(N=57)ETV0.5mg(N=51)ETV0.5mg(N=46)LVD100mg(N=47)H.Sim