腫瘤細胞遷移中的信號通路

關于腫瘤細胞遷移中的信號通路第一頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三1.細胞遷移是惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的關鍵步驟之一。細胞前端伸出板狀偽足形成新的細胞黏著細胞尾端黏著解離細胞體收縮2.細胞定向運動需要細胞骨架的參與，尤其是由肌動蛋白組成的微絲骨架。3.肌動蛋白是運動細胞偽足中最主要的結(jié)構組分。利用抑制微絲聚合的特異性藥物細胞松弛素D(CytochalasinD)處理細胞后可抑制細胞的定向運動。4.細胞在遷移過程中主要受到RhoGTPases的調(diào)節(jié)，發(fā)生肌動蛋白骨架重組，獲得定向遷移的能力。第二頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三F-actin的形成肌動蛋白活化Mg2+Activation成核Nucleation延伸Elongation穩(wěn)態(tài)SteadystateCa2+Arp2/3、formin、spire等成核蛋白G-actinG-actinG-actinG-actinG-actinG-actinG-actinF-actin胞質(zhì)中單體球狀肌動蛋白（G-actin）在生理狀態(tài)下可以裝配成具有分子極性的絲狀肌動蛋白（F-actin）。肌動蛋白的生化特性和單體肌動蛋白的極性是大多數(shù)細胞運動的基礎。第三頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三微絲裝配過程中的踏車行為Profilin解聚因子（ADF）和加帽蛋白（CP）分別獨立地調(diào)節(jié)肌動蛋白的動態(tài)變化，從而實現(xiàn)對微絲骨架滾動式循環(huán)即踏車行為的精密調(diào)控。第四頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三微絲骨架滾動式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-ADF/cofilin解聚因子（actindisassemblyfactor,ADF），即切絲蛋白（cofilin），活化的ADF可以加速微絲負端的單體解離。ADFSlingshot磷酸酶PLIM蛋白激酶PRac微絲負端單體解離促進微絲骨架滾動循環(huán)限速步驟ProfilinADPPPATPPPPG-actinG-actin第五頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三加帽蛋白（cappingprotein,CP）終止微絲正端持續(xù)伸長從而抑制微絲的長度，保證有效地產(chǎn)生推動細胞膜延展所需要的力（與長微絲相比，短的微絲更剛硬）。及時封閉無效微絲的生長正端，使游離的ATP-肌動蛋白供應有限的正端生長，從而保證運動方向的微絲有效而快速地生長。微絲骨架滾動式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-CP/Gelsolin、DNaseI等第六頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三微絲骨架滾動式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-Arp2/3complexArp2/3復合物:存在于細胞膜的波動邊緣，由于它與actin在結(jié)構上的同源性，能促使actin成核，制造F-actin的分支點。Arp2/3復合物的上游活化因子是Wiskott-AldrichSyndromeProteins(WASP)家族成員，小G蛋白、PIP2、Cdc42可以結(jié)合到WASP上，解除其自身抑制而將其活化。Arp2/3小G蛋白等WASP？？？成纖維細胞中檢測不到Arp2/3復合體formin小G蛋白等FH1FH2Profilin第七頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三微絲骨架滾動式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-MyosinMyosin是一種ATP水解酶，將ATP上的化學能轉(zhuǎn)換成機械能，產(chǎn)生運動所需要的能量。MyosinⅡSer19調(diào)節(jié)輕鏈（MLC）Pmyosinlightchainkinase(MLCK)myosinlightchainphosphatase(MLCP)PRhoassociatedkinase(ROCK)myosin的磷酸化過強或過弱都會影響細胞體的收縮過程，而進一步影響細胞的遷移能力。第八頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三細胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導通路-RhoGTPasesRhoGTPases是Rho超家族中的一類小分子的GTP水解酶，其中對RhoA、Rac1和Cdc42的功能研究最多。RhoGTPases與GTP結(jié)合被激活。RhoGTPases通過控制細胞骨架蛋白的組裝和調(diào)節(jié)粘著斑的重排，在細胞的極化和遷移過程中起到了中心樞紐的作用。Cdc42RacWASPWAVEArp2/3PAKLIMKmyosinⅡMLCPROCKRho3-sercofilinProfilinLIMKforminRLCPPPPPPPCdc42：主要參與細胞極性的建立；Rac1：促進板狀和絲狀偽足形成；RhoA：促進應力纖維和黏著斑形成；激活myosin，促使細胞尾部的收縮。第九頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三細胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導通路-MAPKsMAPKs（mitogen-activatedproteinkinases）家族包括JNK（JunN-terminuskinase）、p38和ERK（extracellularsignal-regulatedkinase），在結(jié)構上的共同點是在激酶區(qū)包含Thr-x-Tyr序列。MAPKs是細胞遷移過程所必需的。JNK上調(diào)細胞骨架調(diào)節(jié)蛋白，如profilin的表達和激活spir（WASP家族的成員）磷酸化樁蛋白paxillin（ser178），引起細胞尾部黏著斑的解聚Rasc-Raf1MEK1/2paxillinFAKERK1/2MLCKPMyosinⅡSer19Pm-calpain促進微絲的收縮促進黏著斑的解離，促進細胞粘附影響細胞粘附Pintegrin調(diào)節(jié)黏著斑與細胞基質(zhì)的粘附參與了生長因子和細胞因子介導的細胞遷移，但其作用機制尚不十分清楚。p38第十頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三細胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導通路-FAKFocaladhesionkinase（FAK）:黏著斑激酶是一種非受體酪氨酸蛋白激酶，通過其激酶活性和“腳手架”的功能在細胞遷移的各個過程中發(fā)揮關鍵作用。大部分的FAK存在于粘著斑中，少部分的FAK存在于細胞質(zhì)中。FERM同源結(jié)構域，可以同其他蛋白酪氨酸激酶以及細胞骨架相關蛋白相互作用.兩個脯氨酸富集區(qū)，能和含有SH3結(jié)構的蛋白結(jié)質(zhì)合，使FAK參與調(diào)節(jié)細胞骨架運動。黏著斑靶向(focaladhesiontargeting，F(xiàn)AT)序列，可作為踝蛋白及樁蛋白的結(jié)合位點，增強RhoA的活性。激酶區(qū)的6個磷酸化位點是FAK發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導功能的關鍵部位，其中Tyr397是其主要的自磷酸化位點第十一頁，共十三頁，編輯于2023年，星期三細胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導通路-FAK整合素黏著斑形成FAK構象改變Tyr397自身磷酸化SrcfamilyPTENFAK6個磷酸化位點全部被磷酸化Grab2/SOSRasc-Raf1MEK1/2ERK1/2小G蛋白CASPCrkp85第lO號染色體缺失性磷酸酶張力蛋白同源性基因(phosphataseandtensinhomologydeletedonch