腫瘤分子靶向藥物

關(guān)于腫瘤分子靶向藥物第一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三

隨著腫瘤分子生物學技術(shù)的提高和從細胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對腫瘤發(fā)病機制的進一步認識，開展了針對細胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療(阻斷其信號轉(zhuǎn)導的通路某一個分子靶點)抑制腫瘤細胞的生長稱為腫瘤分子靶向治療。第二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三

腫瘤分子靶向治療的其特點(1)屬于病理生理治療，封閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過程；(2)這類藥物具有非細胞毒性和靶向性的特點，主要對腫瘤細胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用；(3)應用分子靶向藥物具有特定的患者，腫瘤的分子標記(Marker)尤為關(guān)鍵，也體現(xiàn)“異病同治”。第三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三

目前臨床分子靶向藥物按化學結(jié)構(gòu)可分為單克隆抗體和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制劑)兩大類第四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三按作用的靶點可分為1)以EGFR為靶點藥物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制劑：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制劑Bortezomib；4)Src抑制劑：Dasatinib；5)PDGF抑制劑：Imatinib；6)mTor抑制劑：RAD001；7）抗HER-2單抗；8）抗CD-20;第五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三

單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑的特點比較

單克隆抗體 酪氨酸激酶抑制劑 高選擇性、特異性強低選擇性(一般可拮抗多種抗

(與受體結(jié)合)體）靜脈注射 口服 半衰期長 半衰期短(每天應用) 腫瘤穿透力差 腫瘤穿透力強 下調(diào)受體水平 不下調(diào)受體水平 介導免疫反應 不介導免疫反應 副反應：過敏 副反應：腹瀉/皮疹 第六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三

表皮生長因子受體(EGFR)表達于正常細胞，對細胞發(fā)育及生長起著關(guān)鍵的作用。研究表明多種實體瘤EGFR高表達或功能失調(diào)，導致腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

EGFR是c-(erbB)-1原癌基因編碼的170-kd跨膜糖蛋白。它是人類表皮因子家族(HER)之一。第七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他們的結(jié)構(gòu)和功能有一定的相似性。EGFR結(jié)構(gòu)包含三部分：細胞外配體結(jié)合部分(與配體結(jié)合)；跨膜部分(使受體鑲嵌在細胞膜)；細胞基質(zhì)酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活細胞內(nèi)效應級聯(lián)反應)。目前已知的EGFR配體包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、Heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Betacellulin、NRG2-α，而腫瘤EGFR的配體主要是EGF和TGF-α。第八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三當配體與EGFR相結(jié)合時，配體受體復合物發(fā)生二聚化(dimerization)，同種受體之間聚合，稱為同二聚體化(homodimerization)，不同種受體之間聚合稱為異二聚體化(heterodimerization)。受體與配體聚合后，EGFR酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，并啟動一系列細胞內(nèi)的級聯(lián)反應(信號轉(zhuǎn)導)，最后激活特定基因轉(zhuǎn)錄，從而促進腫瘤細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移等多種生物學效應。第九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三腫瘤細胞EGFR異常激活或失調(diào)方式包括受體過度表達、生長因子過度產(chǎn)生、配體非依賴性激活。臨床前實驗研究顯示，腫瘤EGFR過度表達與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，EGFR過度表達可見于多種腫瘤細胞，一般每個腫瘤細胞表達EGFR受體超過40,000~100,000個。不同腫瘤表達EGFR的比例也不同，如鱗狀細胞的頭頸部腫瘤(SCCHN)大多數(shù)過表達；非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形細胞瘤，常由于基因突變或mRNA選擇性剪切使EGFR發(fā)生變異(EGFRv-III)，變異的EGFR可不經(jīng)過與配體結(jié)合發(fā)生二聚化，激活酪氨酸激酶(配體非依賴性激活)，使信號轉(zhuǎn)導啟動并加強。第十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三腫瘤EGFR過度表達或功能失調(diào) HER1/EGFRHER1/EGFR表達率突變率

乳腺癌 14%~91% 78% 大腸癌 25%~77% NA 食管癌 35%~88% NA 膠質(zhì)瘤 40%~60% 57% 頭頸部鱗癌 95%% NA 非小細胞肺癌 40%~80% 16% 卵巢癌 35%~70% 73% 胰腺癌 30%~50% NA 前列腺癌 41%~100% NA 第十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Herceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一種重組DNA衍生的人源化抗HER2細胞外部分的單克隆抗體1998-09-25FDA批準用于曾經(jīng)化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者2000-02-09FDA批準聯(lián)合紫杉醇治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首次負荷劑量4mg/kg，90分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量2mg/kg，30分鐘靜脈滴注第十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Herceptin(trastuzumab)HER2過表達的檢測熒光原位雜交法（FISH）：檢測HER2基因擴增免疫組化法（IHC）：檢測HER2蛋白表達

Herceptin的使用歐盟藥品管理局：IHC（++/+++）FDA：IHC（+++）第十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Herceptin單藥治療乳腺癌222名化療后復發(fā)的HER2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組總有效率（ORR）：14%，其中CR8例，PR26例中位緩解時間：9.1個月中位生存期：13個月IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效率：6%（P=0.06）患者生活質(zhì)量（QOL）及社會功能明顯改善第十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Herceptin聯(lián)合化療第十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Iressa單藥治療NSCLCIDEAL1*250mg500mgIDEAL2**250mg500mg病人數(shù)104106102114三線化療44%43%100%100%有效率%18.419.011.88.8中位生存（月）7.68.06.55.9一年生存率

35%30%29%24%

癥狀改善

40%37%43%35%第十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Iressa療效分析人種(IDEAL1only)日本人ORR27%(CI19-37%)白種人ORR性別(IDEAL1+2)女性ORR25%(CI19-33%)男性ORR8%(CI5-12%)11%(CI6-19%)吸煙史(IDEAL1+2)非吸煙者ORR31%(CI23-40%)吸煙者ORR8%(CI5-12%)病理組織學(IDEAL1&2)腺癌n=275 ORR19% 鱗癌 n=75 ORR7% 未分化 n=35 ORR3%混合型 n=26 ORR4%大細胞 n=11 ORR9%沒有紀錄 n=3 ORR0%第十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Iressa與EGFR突變突變似乎是一種活化性突變，使TK對Iressa更為敏感突變的頻率與Iressa相對敏感的人群相一致:女性>男性腺癌>其他非吸煙者>吸煙者日本人>白種人突變同客觀緩解相關(guān)幫助選擇病人進行早期肺癌的Iressa應用研究突變狀態(tài)對其他腫瘤的影響完全不清楚第十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三

對EGFR突變陽性的患者，吉非替尼治療的有效率為71.2%，對EGFR野生型的患者，吉非替尼治療的有效率為1.1%

對EGFR突變陽性的患者，化療的有效率為47.3%，對EGFR野生型的患者，化療的有效率為23.5%

中國研究表明：EGFR-TKI治療未經(jīng)選擇的患者有效率30%左右，若選擇優(yōu)勢人群有效率約為50%。EGFR突變?yōu)?9、20、21外顯子突變，突變多采取直接測序法，其敏感度及特異性較高。EGFR外顯子19、21突變與療效相關(guān)，且突變占所有突變率90%。如果根據(jù)EGFR敏感基因突變選擇患者，有效率可達70-80%，再此基礎(chǔ)上再加上耐藥基因突變（如KRAS，T790M）選擇患者，有效率可達80-95%第十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三西方研究數(shù)據(jù)表明，KRAS突變的NSCLC患者生存預后差，NP輔助化療無獲益，對吉非替尼或厄洛替尼治療不敏感。一項薈萃分析表明：EGFR-TKI對KRAS突變型患者的有效率為3%，對野生型患者可達26%第二十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Tarceva(erlotinib)erlotinib是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑2004-11-18FDA批準用于局部進展期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的二線治療推薦劑量150mg，每日1次，于餐前1小時或餐后2小時口服2005-11-02FDA批準聯(lián)合健擇用于局部進展期不可切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療推薦劑量100mg，每日1次，于餐前1小時或餐后2小時口服，聯(lián)合健擇第二十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Tarceva單藥治療非小細胞肺癌731名既往曾行化療的局部進展或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者入組第二十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Tarceva單藥治療非小細胞肺癌第二十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治療217例EGFR突變陽性的NSCLC一線治療，獲得12.2%CR，中位PFS為14m，中位OS達27m，有三分之一患者生存期長達三年以上。第二十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三吉非替尼和厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變陽性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治療患者的PFS僅為9—10m，而厄洛替尼治療的PFS為13—14m。但尚無頭對頭試驗。第二十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Tarceva聯(lián)合健擇治療胰腺癌569名局部進展無法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者入組第二十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Erbitux(cetuximab)cetuximab

是一種人源化嵌合的抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體，可以高效結(jié)合于EGFR的細胞外段2004-02-12FDA批準可聯(lián)合伊立替康用于EGFR陽性的既往含伊立替康方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，或單藥用于EGFR陽性的無法耐受含伊立替康方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者2006-03-01FDA批準聯(lián)合放療治療局限的進展期頭頸部鱗癌，或單藥治療含鉑方案治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌第二十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Erbitux(cetuximab)首次負荷劑量400mg/m2，120分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量250mg/m2，60分鐘靜脈滴注聯(lián)合放療時，首次給藥在放療開始前1周，后每周在放療前1小時給藥如發(fā)生輸液反應，可使用抗組胺藥（如50mg苯海拉明）療效與KRAS突變相關(guān)，無KRAS突變者有效率高（68.4%vs0%，p=0.0003），總生存期長（16.3mvs6.9m，p=0.016）對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的療效與EGFR復制數(shù)量（FISH法）相關(guān)第二十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Erbitux治療結(jié)直腸癌329名EGFR陽性的，曾使用含伊立替康方案化療后進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組第二十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Erbitux治療頭頸部鱗癌424名未經(jīng)治療的III/IV期的頭頸部鱗形細胞癌患者入組第三十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Gleevec(imatinib)imatinib是一種人工合成的酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受體酪氨酸激酶2002-02-01FDA批準用于CD117陽性的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)瘤推薦劑量為400-600mg/每日，口服第三十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Gleevec治療惡性胃腸道間質(zhì)瘤147名無法手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)瘤患者入組結(jié)果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）第三十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三伊馬替尼耐藥伊馬替尼治療GIST失敗的原因主要包括耐藥及不能耐受。原發(fā)性耐藥占10—14%，出現(xiàn)在開始治療的3—6m，主要原因是KIT外顯子突變和PDGFRa突變。KIT外顯子11突變患者PFS及OS顯著高于外顯子9突變及野生型患者。繼發(fā)性耐藥基本上在治療2年后出現(xiàn)，且大概以每年10%的比例增加，耐藥率約為40—50%，伊馬替尼的繼發(fā)性耐藥主要與KIT外顯子13/14/17基因突變相關(guān)，這部分患者采用舒尼替尼治療能取得一定的療效第三十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Avastin(bevacizumab)bevacizumab是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體，可抑制VEGFR的生物學活性2004-02-26FDA批準聯(lián)合靜脈含5-Fu方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌推薦用法：聯(lián)合IFL方案時5mg/kg，聯(lián)合FOLFOX4方案時10mg/kg，靜脈滴注，每14日1次使用后引起消化道穿孔的機率為2.4%術(shù)后至少28日才可用藥，切口必須完全愈合第三十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Avastin聯(lián)合IFL方案813名既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組第三十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Avastin聯(lián)合FOLFOX4方案829名曾接受含伊立替康和氟尿嘧啶方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組入組患者分別接受Avastin單藥（10mg/kg）、FOLFOX4方案、或者Avastin聯(lián)合FOLFOX4方案治療三組的中位無進展生存時間分別為3.5個月、5.5個月、7.4個月，三組的中位生存期分別為10.2個月、10.7個月、12.5個月單獨應用Avastin與單獨應用FOLFOX4方案并無顯著差異，而聯(lián)合用藥組在中位無進展生存時間及中位生存期方面均較單獨用藥組有顯著優(yōu)勢第三十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Alimta(pemetrexed)pemetrexed是一種多靶點葉酸拮抗劑，可以抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶，其主要作用是抑制胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase,TS）、苷氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶（GARtransformylase,GARFT）及二氫葉酸還原酶（DHFR）2004-02-04FDA批準用于治療不能手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤2004-08-19FDA批準用于局部進展期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的二線治療推薦劑量500mg/m2，靜脈滴注10分鐘以上，每3周1次第三十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Alimta治療非小細胞肺癌448名既往曾行化療的III/IV期非小細胞肺癌患者入組治療同時給予葉酸及維生素B12第三十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Alimta治療非小細胞肺癌第三十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Bexxar(tositumomab)Bexxar是一種單抗-放射性同位素偶聯(lián)物，包括一種鼠源性抗CD20的單克隆抗體tositumomab，以及可攜帶Iodine-131的tositumomab2003-06-27FDA批準用于Rituxan

耐藥、化療后復發(fā)的CD20陽性的濾泡狀NHL2004-12-22FDA批準用于復發(fā)的或耐藥的未接受過Rituxan治療的低分化濾泡狀NHL先給予450mgtositumomab，靜脈滴注60分鐘，再給予攜帶5.0mCiI-131的35mgtositumomab，靜脈輸液20分鐘，觀察放射性物質(zhì)的體內(nèi)分布，7-14日后再給予450mgtositumomab，靜脈滴注60分鐘，及攜帶65-75cGyI-131的35mgtositumomab第四十頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Bexxar治療NHL試驗1：40名至少接受過4次Rituxan治療后病情進展的低分化或濾泡狀NHL患者入組試驗2：60名化療后復發(fā)的低分化或濾泡狀NHL患者入組第四十一頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Nexavar(sorafenib)sorafenib是一種多激酶抑制劑，可靶向raf激酶及多種受體酪氨酸激酶包括VEGFR、PDGFR2005-12-20FDA批準用于進展期腎細胞癌推薦劑量400mg，每日2次，于餐前1小時或餐后2小時口服，如無法耐受可降低劑量至400mg，每日1次或隔日1次第四十二頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Nexxar治療腎細胞癌769名既往曾接受系統(tǒng)治療的低?；蛑形５倪M展期腎細胞癌患者入組中位無進展生存時間：167dvs84d患者生存期顯著延長，尚未到觀察終點第四十三頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Sutent(sunitinib)sunitinib是一種多個受體酪氨酸激酶（>80個）的抑制劑，可靶向VEGFR、PDGFR、KIT、CSF-1F2006-01-26FDA批準用于：1、伊馬替尼治療無效或無法耐受伊馬替尼的GIST；2、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌推薦劑量50mg，每日1次口服，服用4周后休息2周第四十四頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Sutent治療GIST312名既往接受過imatinib治療后進展的或無法耐受imatinib治療的惡性胃腸道間質(zhì)瘤患者入組第四十五頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Sutent治療GIST第四十六頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Sutent治療腎細胞癌試驗1：106名曾接受過干擾素和/或白細胞介素2后影像學檢查證實復發(fā)的患者入組試驗2：63名曾接受過細胞因子治療后復發(fā)或無法耐受細胞因子治療的患者入組第四十七頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三研究顯示：INF-a治療腎癌的ORR為8—13%，中位PFS2.8-5.6m，中位OS約1年；舒尼替尼治療腎癌的ORR為47%，中位PFS11m，中位OS約26.m；近年來，舒尼替尼、索拉菲尼、替西羅莫司、Anastin（聯(lián)合INF-a）、衣維莫司、帕唑帕尼相繼被FDA批準用于晚期RCC一線治療。舒尼替尼適于各種病理類型RCC，其副作用多為心血管毒性、左室射血分數(shù)下降、骨髓抑制等，出現(xiàn)上述情況，及時減量或停藥。第四十八頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三美國一項回顧性研究顯示：索拉菲尼序貫舒尼替尼治療教舒尼替尼序貫索拉菲尼延長晚期腎癌患者的持續(xù)治療時間（20.5mVS15.8m），TTP(18.0mVS8.5m)。第四十九頁，共五十五頁，編輯于2023年，星期三Velcade(bortezomib)bortezomib是一種蛋白酶小體抑制劑，阻斷蛋白酶小體的降解作用，使細胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達，破壞細胞周期，最終促使細胞凋亡2004FDA批準用于既往治療后復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤推薦劑量1.3mg/m2，3-5秒靜脈