【生物信息學(xué)第二版】計(jì)算表觀遺傳學(xué)

第十章

計(jì)算表觀遺傳學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張巖生物信息學(xué)第一頁(yè)，共144頁(yè)。長(zhǎng)頸鹿的來(lái)源第二頁(yè)，共144頁(yè)。第三頁(yè)，共144頁(yè)。第四頁(yè)，共144頁(yè)。第一節(jié)引言Section1Introduction第五頁(yè)，共144頁(yè)。一、表觀遺傳學(xué)（epigenetics）表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列改變的情況下，DNA甲基化譜、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)和基因表達(dá)譜在細(xì)胞代間傳遞的遺傳現(xiàn)象的一門(mén)科學(xué)。第六頁(yè)，共144頁(yè)。遺傳現(xiàn)象:生物界普遍存在的現(xiàn)象第七頁(yè)，共144頁(yè)。表觀遺傳現(xiàn)象:生物界普遍存在的另一現(xiàn)象第八頁(yè)，共144頁(yè)。二、計(jì)算表觀遺傳學(xué)應(yīng)用及開(kāi)發(fā)生物信息學(xué)方法（統(tǒng)計(jì)分析，模式識(shí)別等）解決生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的表觀遺傳學(xué)問(wèn)題。第九頁(yè)，共144頁(yè)。生物信息學(xué)構(gòu)架了基因組學(xué)與表觀基因組學(xué)的橋梁計(jì)算表觀遺傳學(xué)第十頁(yè)，共144頁(yè)。表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域全球發(fā)表的論文第十一頁(yè)，共144頁(yè)。計(jì)算表觀遺傳學(xué)的發(fā)展第十二頁(yè)，共144頁(yè)。第十三頁(yè)，共144頁(yè)。三、計(jì)算表觀遺傳學(xué)研究方向預(yù)測(cè)的角度研究表觀遺傳現(xiàn)象。應(yīng)用生物信息學(xué)工具建立遺傳與表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。表觀遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)。建立在表觀遺傳機(jī)制基礎(chǔ)的功能基因組及比較基因組研究。第十四頁(yè)，共144頁(yè)。四、計(jì)算表觀遺傳學(xué)研究?jī)?nèi)容（一）數(shù)據(jù)層面分子水平的表觀遺傳修飾第十五頁(yè)，共144頁(yè)。（二）數(shù)據(jù)分類第十六頁(yè)，共144頁(yè)。（三）算法層面開(kāi)發(fā)新方法和工具處理及分析表觀遺傳數(shù)據(jù)挖掘表觀遺傳現(xiàn)象第十七頁(yè)，共144頁(yè)。常用的算法統(tǒng)計(jì)學(xué)方法回歸分析相關(guān)分析及判別分析聚類分析主成分分析因子分析模式識(shí)別方法支持向量機(jī)決策樹(shù)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)最小二乘法最近鄰算法第十八頁(yè)，共144頁(yè)。第十九頁(yè)，共144頁(yè)。（四）功能層面目的有效利用當(dāng)前已有的高通量表觀基因組數(shù)據(jù)第二十頁(yè)，共144頁(yè)。單核苷酸多態(tài)、DNA甲基化與基因表達(dá)之間的關(guān)系，挖掘調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵因子。第二十一頁(yè)，共144頁(yè)。舉例：利用DNA甲基化數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)新的癌癥相關(guān)基因Prioritizingcancer-relatedgeneswithaberrant

methylationbasedonaweightedprotein-proteininteractionnetwork.第二十二頁(yè)，共144頁(yè)。人類蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)第二十三頁(yè)，共144頁(yè)。

癌癥相關(guān)的子網(wǎng)第二十四頁(yè)，共144頁(yè)。腫瘤神經(jīng)退行性疾病心血管疾病精神性疾病代謝性疾病（一）計(jì)算表觀遺傳學(xué)與疾病五、計(jì)算表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用第二十五頁(yè)，共144頁(yè)。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄表達(dá)腫瘤抑制基因表達(dá)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常

腫瘤表觀遺傳的特征第二十六頁(yè)，共144頁(yè)。精神性疾病DNA甲基化的特征第二十七頁(yè)，共144頁(yè)。（二）計(jì)算表觀遺傳學(xué)與發(fā)育發(fā)育中DNA甲基化的特征第二十八頁(yè)，共144頁(yè)。早期胚胎DNA甲基化的特征第二十九頁(yè)，共144頁(yè)。（三）計(jì)算表觀遺傳學(xué)與進(jìn)化DNA甲基化的進(jìn)化分析第三十頁(yè)，共144頁(yè)。DNA甲基化的進(jìn)化分析第三十一頁(yè)，共144頁(yè)。DNA甲基化的進(jìn)化分析第三十二頁(yè)，共144頁(yè)。DNA甲基化和組蛋白修飾有潛在的臨床用途附加的診斷工具預(yù)后因子治療反應(yīng)預(yù)測(cè)用于普遍臨床實(shí)踐抑癌基因高甲基化和DNA高甲基化譜可用于癌癥病人預(yù)后指示器特定基因的高甲基化可對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)第三十三頁(yè)，共144頁(yè)。第二節(jié)基因組的DNA甲基化Section2Genome-wideDNAMethylation第三十四頁(yè)，共144頁(yè)。一、CpG島的DNA甲基化調(diào)控基因表達(dá)（一）DNA甲基化與CpG島DNA甲基化是一種發(fā)生在DNA序列上的化學(xué)修飾，可以在轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞分裂前后被穩(wěn)定地遺傳。DNA甲基化是重要的表觀遺傳代碼。

第三十五頁(yè)，共144頁(yè)。DNA甲基化的發(fā)生機(jī)制第三十六頁(yè)，共144頁(yè)。（二）DNA甲基化對(duì)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控1.DNA甲基化阻礙轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合2.DNA甲基化識(shí)別染色質(zhì)標(biāo)記3.DNA甲基化募集其他蛋白引起染色質(zhì)沉默4.DNA甲基化影響核小體定位第三十七頁(yè)，共144頁(yè)。CpG島甲基化和轉(zhuǎn)錄的關(guān)系第三十八頁(yè)，共144頁(yè)。（三）DNA甲基化的意義CpG二核苷酸的甲基化與重復(fù)元件沉默CpG二核苷酸的甲基化與染色體的選擇性沉默DNA甲基化與基因的組織特異表達(dá)第三十九頁(yè)，共144頁(yè)。二、基因組CpG島識(shí)別方法（一）CpG島識(shí)別準(zhǔn)則Gardiner-Garden和Frommer長(zhǎng)度最短200bpGC含量至少50%CpGO/E最小0.6許多啟動(dòng)子缺乏嚴(yán)格定義的CpG島，但是有組織特異的甲基化模式和轉(zhuǎn)錄活性有密切聯(lián)系。1.最初的CpG島定義第四十頁(yè)，共144頁(yè)。2.改進(jìn)的CpG島定義Takai和Jones增加最短長(zhǎng)度、CpGO/E值GC含量分別到500bp,0.65%和55%對(duì)預(yù)測(cè)精度的影響。通過(guò)使閾值更加嚴(yán)格，Alu重復(fù)元件得到最大程度的排除，但此時(shí)卻排除了原來(lái)數(shù)量10%的CpG島，這表明一些真正的CpG島可能也被排除。第四十一頁(yè)，共144頁(yè)。常見(jiàn)的CpG島預(yù)測(cè)算法預(yù)測(cè)方法長(zhǎng)度（bp）GC含量（%）CpGO/E重復(fù)元件屏蔽備注ENSEMBL≥400≥50%≥0.6否嚴(yán)格的參數(shù)限制NCBI寬松≥200≥50%≥0.6否總CpG島數(shù)目307193NCBI嚴(yán)格≥500≥50%≥0.6否總CpG島數(shù)目24163UCSC＞200≥50%＞0.6是總CpG島數(shù)目28226第四十二頁(yè)，共144頁(yè)。常見(jiàn)的CpG島預(yù)測(cè)算法預(yù)測(cè)方法長(zhǎng)度（bp）GC含量（%）CpGO/E重復(fù)元件屏蔽備注EMBOSS指定指定指定否參數(shù)可調(diào)CpGProD＞500＞50%＞0.6是總CpG島數(shù)目76793CpGcluster無(wú)限制無(wú)限制無(wú)限制否總CpG島數(shù)目197727CpG_MI≥50無(wú)限制無(wú)限制否總CpG島數(shù)目40926第四十三頁(yè)，共144頁(yè)。差異取決于以下因素（1）任意閾值的應(yīng)用；（2）沒(méi)有考慮到CpG島的異質(zhì)性；（3）基于DNA序列的預(yù)測(cè)方法忽略了DNA甲基化狀態(tài)。第四十四頁(yè)，共144頁(yè)。舉例：窗口法Analyzeawindow.第四十五頁(yè)，共144頁(yè)。DoesitmeetCpGislandcriteria?Ifnot,slidetotherightonenucleotideAndanalyzeagain.第四十六頁(yè)，共144頁(yè)。Andagain.Untilitmeetsthecriteria第四十七頁(yè)，共144頁(yè)。Thenjumpaheadandcheckthewindowadjacenttotheislandonthe3’side.第四十八頁(yè)，共144頁(yè)。Repeatasneeded,untilthenewwindowdoesnotmeettheCpGislandcriteria第四十九頁(yè)，共144頁(yè)。Thenslidethewindowbacktowardtheisland.第五十頁(yè)，共144頁(yè)。KeepslidinguntilthewindowmeetsCpGislandcriteria.第五十一頁(yè)，共144頁(yè)。第五十二頁(yè)，共144頁(yè)。Ifitdoesn’tmeetthecriteria,trytrimmingabasepairoffeachendandanalyzingagain.削減第五十三頁(yè)，共144頁(yè)。削減第五十四頁(yè)，共144頁(yè)。削減OnceitmeetsCpGislandcriteria,moveontothenextadjacentwindowandanalyzethat.第五十五頁(yè)，共144頁(yè)。（二）實(shí)驗(yàn)方法尋找CpG島Illingworth等人最近開(kāi)發(fā)了一項(xiàng)CXXC親和純化技術(shù)（CAP，CXXCaffinitypurification）以富集非甲基化的CpG富集的DNA片段（CpG島）。該技術(shù)使用了半胱氨酸富集的對(duì)非甲基化的CpG位點(diǎn)有高親和性的CXXC3結(jié)構(gòu)域。CXXC結(jié)構(gòu)域?qū)χ话谆腃pG位點(diǎn)或缺乏CpG位點(diǎn)的DNA片段幾乎沒(méi)有親和性。第五十六頁(yè)，共144頁(yè)。從小鼠Mbd1中得到的重組的CXXC結(jié)構(gòu)域?qū)Ψ羌谆腃pG位點(diǎn)有高的結(jié)合特異性，并被用于從全基因組DNA中提取CpG島。他們從人類血液中提取了超過(guò)17000個(gè)CpG島。第五十七頁(yè)，共144頁(yè)。實(shí)驗(yàn)方法確定的基因組范圍CpG島圖譜第五十八頁(yè)，共144頁(yè)。（三）CpG島定位有助于發(fā)現(xiàn)新基因CpG島是重要的調(diào)控元件,可用于新基因的發(fā)現(xiàn)。CpG島通常是不被甲基化的，作為管家基因的重要標(biāo)志之一。第五十九頁(yè)，共144頁(yè)。UCSC數(shù)據(jù)庫(kù)的截圖展示了三個(gè)CpG島第六十頁(yè)，共144頁(yè)。三、實(shí)驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)測(cè)定DNA甲基化狀態(tài)（一）DNA甲基化的檢測(cè)方法目前常用的DNA甲基化檢測(cè)方法是將待檢序列中甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為其他堿基組成的變化。最新的檢測(cè)方法還用到了基因微陣列（microarray）。

1.限制性內(nèi)切酶法2.親和純化3.重亞硫酸鈉法第六十一頁(yè)，共144頁(yè)。1.限制性內(nèi)切酶法使用甲基化敏感的酶檢測(cè)DNA甲基化第六十二頁(yè)，共144頁(yè)。2.親和純化第六十三頁(yè)，共144頁(yè)。3.重亞硫酸鈉法第六十四頁(yè)，共144頁(yè)。（二）基因組范圍高通量的DNA甲基化檢測(cè)方法第六十五頁(yè)，共144頁(yè)。高通量測(cè)序是最新發(fā)展起來(lái)的但卻是最有前途的全基因組DNA甲基化分析方法。高通量測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，使得產(chǎn)生大量序列信息的時(shí)間和成本均要低于桑格法。目前，兩種高通量的測(cè)序平臺(tái)最為流行：一種是454生命科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的焦磷酸測(cè)序方法，另外一種是Illumina前身的Solexa開(kāi)發(fā)的基于熒光核苷酸的系統(tǒng)。第六十六頁(yè)，共144頁(yè)。技術(shù)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)局限Illumina磁珠陣列甲基化多態(tài)性發(fā)現(xiàn)和分析定量，多達(dá)96個(gè)樣品的同時(shí)快速分析需要設(shè)計(jì)引物文庫(kù)，同時(shí)只能分析1536個(gè)位點(diǎn)Affymetrix芯片全基因組甲基化測(cè)定探針密度大，支持物種多，可定制，價(jià)格合理短寡核苷酸噪聲大，單通道雜交，定制芯片昂貴NimbleGen微陣列全基因組甲基化測(cè)定長(zhǎng)寡核苷酸探針產(chǎn)生更純凈的數(shù)據(jù)，雙通道雜交，定制芯片不昂貴，價(jià)格合理較Affymetrix芯片的探針密度小DNA甲基化大規(guī)模分析可用平臺(tái)一覽表第六十七頁(yè)，共144頁(yè)。技術(shù)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)局限Agilent微陣列大規(guī)模甲基化測(cè)定長(zhǎng)寡核苷酸探針產(chǎn)生更純凈的數(shù)據(jù)，雙通道雜交較Affymetrix和NimbleGen芯片的探針密度小得多Solexa測(cè)序全基因組甲基化測(cè)定，分析印記位點(diǎn)定量化，無(wú)需雜交，并行的基因型信息下一代技術(shù)，需要購(gòu)買(mǎi)昂貴的儀器或服務(wù)DNA甲基化大規(guī)模分析可用平臺(tái)一覽表第六十八頁(yè)，共144頁(yè)。四、異常DNA甲基化特征識(shí)別（一）癌癥基因組整體低甲基化

（二）癌基因的印記丟失

（三）基因超甲基化是癌癥的標(biāo)志第六十九頁(yè)，共144頁(yè)。第七十頁(yè)，共144頁(yè)。不同癌癥之間存在差異第七十一頁(yè)，共144頁(yè)。MeInfoText和PubMeth數(shù)據(jù)庫(kù)匯總了癌癥特異的異常甲基化信息。使用生物信息學(xué)方法有助于進(jìn)一步擴(kuò)充已知的異常甲基化基因列表的信息。第七十二頁(yè)，共144頁(yè)。第七十三頁(yè)，共144頁(yè)。第七十四頁(yè)，共144頁(yè)。第三節(jié)組蛋白修飾的表觀基因組Section3

EpigenomeofHistoneModifications第七十五頁(yè)，共144頁(yè)。一、組蛋白密碼是重要表觀遺傳標(biāo)記之一（一）核小體與組蛋白修飾1.核小體與組蛋白

第七十六頁(yè)，共144頁(yè)。組蛋白修飾位點(diǎn)第七十七頁(yè)，共144頁(yè)。2.組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄關(guān)于組蛋白修飾在轉(zhuǎn)錄中的作用，已經(jīng)有許多模型如電中性模型、組蛋白密碼以及信號(hào)通路模型被提出來(lái)。不同的組蛋白修飾類型的作用不盡相同。第七十八頁(yè)，共144頁(yè)。組蛋白乙酰化主要促使基因表達(dá)和DNA復(fù)制，使組蛋白乙酰化定位的基因得到動(dòng)態(tài)的調(diào)控。組蛋白去乙酰化則使基因沉默。組蛋白的磷酸化可以改變組蛋白的電荷，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)和染色質(zhì)凝聚等過(guò)程起調(diào)控作用。組蛋白的泛素化可以降解組蛋白的泛素標(biāo)記，啟動(dòng)基因表達(dá)。第七十九頁(yè)，共144頁(yè)。3.組蛋白修飾的命名法一個(gè)組蛋白修飾的精確表示由三部分組成：組蛋白名稱+組蛋白尾巴上的位點(diǎn)+修飾類型和個(gè)數(shù)。例如基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)富集普遍存在H3K4me3修飾，它是組蛋白H3上，具體的位置為第四個(gè)位置即賴氨酸（lysine,K），該位置存在三個(gè)甲基基團(tuán)。第八十頁(yè)，共144頁(yè)。又如H3K9me，則表示組蛋白H3上的第九位置上的甲基化修飾，但并沒(méi)有指定甲基集團(tuán)的數(shù)目，則泛指組蛋白甲基化修飾，這些模糊記法已被廣泛地使用。第八十一頁(yè)，共144頁(yè)。（二）激活性和抑制性的組蛋白修飾根據(jù)對(duì)基因起到激活還是抑制作用，組蛋白修飾可以大致分為兩類：激活性的組蛋白修飾和抑制性的組蛋白修飾。激活性的組蛋白修飾中最常見(jiàn)的是H3K4me。抑制性的組蛋白修飾中最常見(jiàn)的是H3K27me。第八十二頁(yè)，共144頁(yè)。第八十三頁(yè)，共144頁(yè)。（三）組蛋白密碼1.動(dòng)態(tài)而又穩(wěn)定的組蛋白密碼組蛋白的氨基酸殘基可以接受許多種化學(xué)修飾，包括甲基化和乙?；刃揎棥Ｙ|(zhì)譜分析檢測(cè)到組蛋白H2A有13個(gè)可以接受修飾的位點(diǎn)，H2B、H3和H4則分別有12個(gè)，21個(gè)和14個(gè)可以接受修飾的位點(diǎn)。每個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)可以發(fā)生至少一種化學(xué)修飾。第八十四頁(yè)，共144頁(yè)。2.細(xì)胞分化過(guò)程中的組蛋白密碼組蛋白修飾的調(diào)控在許多生理過(guò)程中起到重要作用，這其中就包括細(xì)胞分化。研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化對(duì)維持細(xì)胞的未分化和多能狀態(tài)十分重要。使用組蛋白去乙酰酶抑制劑有助于維持干細(xì)胞的多能性（pluripotency）。第八十五頁(yè)，共144頁(yè)。相反，用去乙酰酶抑制劑刺激人類成熟細(xì)胞或癌癥細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)分化的進(jìn)行。因此，表觀遺傳調(diào)控對(duì)于細(xì)胞成熟至關(guān)重要。到底是什么類型組蛋白修飾或組蛋白修飾組合控制分化呢？如前所述，組蛋白乙酰化有助于保持細(xì)胞的多能性。第八十六頁(yè)，共144頁(yè)。細(xì)胞分化過(guò)程中的組蛋白修飾變化第八十七頁(yè)，共144頁(yè)。（一）測(cè)定組蛋白修飾的高通量技術(shù)二、組蛋白修飾的高通量測(cè)定及分析技術(shù)檢測(cè)技術(shù)ChIP-chipChIP-SAGEChIP-Seq定量性受雜交效率影響定量定量分辨率的影響因素染色質(zhì)長(zhǎng)度及探針密度酶切效率染色質(zhì)長(zhǎng)度，測(cè)序深度全基因組范圍實(shí)驗(yàn)花銷多多少實(shí)驗(yàn)對(duì)于測(cè)定區(qū)域的局限性局限于預(yù)設(shè)的基因組區(qū)域受酶切位點(diǎn)的限制可覆蓋大部分基因組區(qū)域第八十八頁(yè)，共144頁(yè)。ChIP–chip來(lái)自Genome-wideapproachestostudyingchromatinmodifications第八十九頁(yè)，共144頁(yè)。ChIP–SAGEChIP–Seq第九十頁(yè)，共144頁(yè)。（二）分析基因組范圍的組蛋白修飾數(shù)據(jù)1.高通量組蛋白修飾分析工具TilingArrayTileMap基于模型的瓦式芯片分析算法（model-basedanalysisoftiling–arrayalgorithm,MAT）。

ChIP-SeqCisGenomeMACS第九十一頁(yè)，共144頁(yè)。2.組蛋白修飾峰值探測(cè)與其他基于ChIP的高通量技術(shù)一致的是，從ChIP-Seq標(biāo)簽數(shù)據(jù)鑒別出可靠的組蛋白修飾譜，等價(jià)于尋找一段基因組區(qū)域內(nèi)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的組蛋白修飾標(biāo)簽的峰。一個(gè)最直接的想法是，對(duì)于一段長(zhǎng)度一定的基因組區(qū)域來(lái)說(shuō)，包含R個(gè)序列標(biāo)簽可以從統(tǒng)計(jì)學(xué)水平支持這段區(qū)域被組蛋白修飾所定位。第九十二頁(yè)，共144頁(yè)。一般原理構(gòu)造背景分布：泊松分布例：人類基因組gsize=3.0E9*0.8=2.4E9窗寬w基因組期望的標(biāo)簽數(shù)（CD4+T細(xì)胞H3K9me3）求使<0.01第九十三頁(yè)，共144頁(yè)。當(dāng)R=3時(shí)，p=0.0021，滿足要求。所以，以w為窗寬，將基因組打碎，以d為步長(zhǎng)，移動(dòng)窗口，找出滿足大于3個(gè)標(biāo)簽的窗口，合并后即為組蛋白修飾H3K9me3定位區(qū)域。第九十四頁(yè)，共144頁(yè)。第九十五頁(yè)，共144頁(yè)。三、組蛋白修飾與其他表觀遺傳修飾的協(xié)同調(diào)控（一）DNA甲基化和組蛋白修飾的相互作用（二）通過(guò)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)表觀遺傳修飾協(xié)同調(diào)控基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)第九十六頁(yè)，共144頁(yè)。四、組蛋白修飾異常與人類疾病（一）異常組蛋白修飾模式與癌癥（二）組蛋白修飾與其他疾?。ㄈ┦称窢I(yíng)養(yǎng)與組蛋白修飾第九十七頁(yè)，共144頁(yè)。第四節(jié)基因組印記Section4

GenomicImprinting第九十八頁(yè)，共144頁(yè)。一、基因組印記是表觀遺傳現(xiàn)象基因組印記是在母本和父本之間產(chǎn)生功能性區(qū)別并在哺乳動(dòng)物發(fā)育與生長(zhǎng)中起重要作用的一種表觀遺傳學(xué)機(jī)制。第九十九頁(yè)，共144頁(yè)。二、基于生物信息學(xué)方法識(shí)別新印記基因目前實(shí)驗(yàn)測(cè)得印記基因的主要方法是利用DNA甲基化和基因表達(dá)分析基因的印記情況，只關(guān)注染色體的一小段區(qū)域。由于基因的單等位表達(dá)可能只發(fā)生在特定亞型、組織或發(fā)育階段，所以實(shí)驗(yàn)確定印記基因面臨很多問(wèn)題。主要預(yù)測(cè)印記基因的方法是用機(jī)器學(xué)習(xí)方法基于基因的序列特征預(yù)測(cè)全基因組印記基因。第一百頁(yè)，共144頁(yè)。常用的模式識(shí)別方法支持向量機(jī)（SVM）徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RBF）隱馬爾可夫模型Logistic回歸主成分分析和二次判別分析第一百零一頁(yè)，共144頁(yè)。DNA序列特征CpG島和GC含量重復(fù)序列長(zhǎng)散在核元件（LINEs）短散在核元件（SINEs）簡(jiǎn)單重復(fù)序列DNAelements低復(fù)雜度重復(fù)序列長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTRs）第一百零二頁(yè)，共144頁(yè)?；谥鞒煞址治龊投闻袆e的預(yù)測(cè)模型第一百零三頁(yè)，共144頁(yè)。三、印記基因的表觀遺傳異常與人類疾病印記基因?qū)Σ溉閯?dòng)物的發(fā)育是至關(guān)重要的，哺乳動(dòng)物的基因印記抑制基因表達(dá)，印記基因的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致多種人類疾病。研究發(fā)現(xiàn)許多印記基因?qū)ε咛ズ吞撼錾蟮纳L(zhǎng)發(fā)育有重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)行為和大腦的功能也有很大的影響，印記基因的異常同樣可誘發(fā)癌癥。第一百零四頁(yè)，共144頁(yè)。第五節(jié)表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及軟件Section5

DatabasesandSoftwaresinEpigenetics第一百零五頁(yè)，共144頁(yè)。一、表觀遺傳學(xué)常用數(shù)據(jù)庫(kù)1.人類表觀基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)2.表觀基因組圖譜3.人類DNA甲基化與癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)第一百零六頁(yè)，共144頁(yè)。EpigenomeProjectRivera,C.M.,andRen,B.（2013）.Mappinghumanepigenomes.Cell155,39-55.第一百零七頁(yè)，共144頁(yè)。EpigenomeDataResources第一百零八頁(yè)，共144頁(yè)。EpigenomeBrowser第一百零九頁(yè)，共144頁(yè)。RahulKarnik1andAlexanderMeissner（2013）.Browsing（Epi）genomes:AGuidetoDataResourcesandEpigenomeBrowsersforStemCellResearchers.CellStemCell13,14-21.第一百一十頁(yè)，共144頁(yè)。LocalEpigenomeBrowser第一百一十一頁(yè)，共144頁(yè)。UCSCGenomeBrowser本地化第一百一十二頁(yè)，共144頁(yè)。第一百一十三頁(yè)，共144頁(yè)。第一百一十四頁(yè)，共144頁(yè)。第一百一十五頁(yè)，共144頁(yè)。第一百一十六頁(yè)，共144頁(yè)。二、表觀遺傳學(xué)常用軟件1.差異甲基化區(qū)域篩選軟件（QDMR）2.表觀基因組圖譜3.人類DNA甲基化與癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)第一百一十七頁(yè)，共144頁(yè)。IdentificationofDifferentiallyMethylatedRegions（DMRs）CaseandControl第一百一十八頁(yè)，共144頁(yè)。MultipleCases第一百一十九頁(yè)，共144頁(yè)。CaseandControl第一百二十頁(yè)，共144頁(yè)。MultipleCasesEntropy第一百二十一頁(yè)，共144頁(yè)。差異甲基化區(qū)域的識(shí)別QDMR導(dǎo)入甲基化數(shù)據(jù)定量甲基化差異篩選差異甲基化區(qū)域定量差異甲基化區(qū)域的特異性導(dǎo)出分析結(jié)果使用流程第一百二十二頁(yè)，共144頁(yè)。導(dǎo)入甲基化數(shù)據(jù)第一百二十三頁(yè)，共144頁(yè)。目前QDMR只接受txt文件瀏覽本地甲基化數(shù)據(jù)文件例子甲基化數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)中最大的甲基化值物種信息區(qū)域列信息樣本開(kāi)始的列甲基化數(shù)據(jù)預(yù)覽第一百二十四頁(yè)，共144頁(yè)。定量甲基化差異熵表示甲基化差異的大小，熵越小表示各樣本間的甲基化差異越大通過(guò)點(diǎn)擊上面的某一行，來(lái)查看相應(yīng)區(qū)域在各樣本中的甲基化值第一百二十五頁(yè)，共144頁(yè)。識(shí)別差異甲基化區(qū)域根據(jù)生物學(xué)研究的要求選擇合適的篩選差異甲基化區(qū)域的閾值第一百二十六頁(yè)，共144頁(yè)。軟件自動(dòng)篩選差異甲基化區(qū)域和非差異甲基化區(qū)域第一百二十七頁(yè)，共144頁(yè)。差異甲基化區(qū)域第一百二十八頁(yè)，共144頁(yè)