復(fù)旦內(nèi)科新理論新技術(shù)糖尿病

復(fù)旦內(nèi)科新理論新技術(shù)糖尿病第1頁/共111頁我國糖尿病流行特點(diǎn)以2型糖尿病為主2第2頁/共111頁我國糖尿病流行特點(diǎn)男性、低教育水平是糖尿病的易患因素在2007—2008年的調(diào)查中，在調(diào)整其他危險(xiǎn)因素后男性患病風(fēng)險(xiǎn)比女性增加26%而文化程度大學(xué)以下的人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加57%3第3頁/共111頁胰島素抵抗肝糖輸出過多胰島素分泌不足高血糖2型糖尿病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)第4頁/共111頁胰島素分泌減少脂解作用增強(qiáng)葡萄糖攝取減少葡萄糖重吸收增加神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素作用減弱肝糖生成增加胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增加高血糖DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-952型糖尿病病理生理基礎(chǔ)新認(rèn)識第5頁/共111頁糖尿病的診斷依據(jù)靜脈血漿血糖而非毛細(xì)血管血的血糖診斷切點(diǎn)依據(jù)血糖值與糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系確定我國采用WHO（1999）標(biāo)準(zhǔn)理想的調(diào)查是同時(shí)檢查空腹血糖和OGTT后2hPG無明確高血糖史的人應(yīng)激情況下的高血糖值不能作為診斷依據(jù)，需應(yīng)激消除后復(fù)查6第6頁/共111頁糖代謝狀態(tài)（WHO1999）糖代謝分類靜脈血漿葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FPG）糖負(fù)荷后2小時(shí)血糖（2hPPG）正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）6.1-<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）<7.07.8-<11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期）7第7頁/共111頁糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO1999）診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L*1）糖尿病癥狀（高血糖所導(dǎo)致的多飲、多食、多尿、體重下降、皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂表現(xiàn)）加隨機(jī)血糖≥11.1

或2）空腹血糖（FPG）≥7.0

或3）葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)（2h）血糖≥11.1(200)無糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)檢查復(fù)核注：1)空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒有進(jìn)食熱量，隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間;2)一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來診斷IFG或IGT；3）*只有相對應(yīng)的2h毛細(xì)血管血糖值有所不同，糖尿病：2h血糖≥12.2mmol/L；IGT：2h血糖≥8.9mmol/L且<12.2mmol/L8第8頁/共111頁HbA1c診斷糖尿?。緼DA、WHO：HbA1C≥6.5%作為診斷切點(diǎn)我國：HbA1C診斷糖尿病切點(diǎn)的資料相對不足HbA1C測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠HbA1c診斷糖尿病？中國人HbA1c大約在6.4%左右目前不推薦在我國將HbA1c作為診斷標(biāo)準(zhǔn)9第9頁/共111頁孕前糖尿?。╬regestationaldiabetesmellitus,PGDM）妊娠前已確診妊娠前未進(jìn)行過血糖檢查的孕婦，尤其存在糖尿病高危因素者(肥胖(尤其是重度肥胖)、一級親屬T2DM、GDM史或巨大兒分娩史、多囊卵巢綜合征、妊娠早期空腹尿糖反復(fù)陽性等)。首次產(chǎn)前檢查時(shí)需明確是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高達(dá)到糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將其診斷為PGDM妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellites,GDM）

妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，不包括孕前糖尿病10妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)《妊娠合并糖尿病診治指南》。2014第10頁/共111頁妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)11《妊娠合并糖尿病診治指南》。2014第11頁/共111頁三級預(yù)防的概念12第12頁/共111頁2型糖尿病的危險(xiǎn)因素不可改變因素可改變因素年齡IGT或合并IFG（極高危）家族史或遺傳傾向代謝綜合征或合并IFG（高危人群）種群超重肥胖與體力活動減少妊娠糖尿?。℅DM）史或巨大兒生產(chǎn)史飲食因素與抑郁多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物宮內(nèi)發(fā)育遲緩或早產(chǎn)致肥胖或糖尿病的社會環(huán)境13第13頁/共111頁高危人群的篩查高危人群的發(fā)現(xiàn)主要依靠機(jī)會性篩查（如體檢或其他疾病診療時(shí)）條件允許時(shí)可針對高危人群進(jìn)行血糖篩查如果篩查結(jié)果正常，3年后應(yīng)重復(fù)檢查IGR是最重要的2型糖尿病高危人群每年約有1.5%～10.0%的IGT患者進(jìn)展為2型糖尿病14第14頁/共111頁1.有糖調(diào)節(jié)受損史2.年齡≥45歲3.超重、肥胖（BMI≥24kg/m2,男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm）4.2型糖尿病者的一級親屬5.高危種族6.有巨大兒（出生體重≥4Kg）生產(chǎn)史7.高血壓（血壓≥140/90mmHg）或正接受降壓治療8.血脂異常（HDL-C≤0.91mmol/L（≤35mg/dl）及TG≥2.22mmol/L（≥200mg/dl）或正接受調(diào)脂治療9.心腦血管疾病患者10.有一過性糖皮質(zhì)激素誘發(fā)糖尿病病史者11.BMI≥28kg/m2的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者12.嚴(yán)重精神病和（或）長期接受抗抑郁癥藥物治療的患者13.靜坐生活方式高危人群的定義15第15頁/共111頁強(qiáng)化生活方式干預(yù)預(yù)防2型糖尿病高危人群生活方式干預(yù)可顯著延遲或預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生研究例數(shù)人群年齡相對危險(xiǎn)度降低（%）DPS522IGT,BMI≥255558DPP2161IGT,BMI≥24FPG≥5.35158大慶577IGT454116第16頁/共111頁藥物干預(yù)預(yù)防2型糖尿病研究例數(shù)人群藥物相對危險(xiǎn)度降低（%）DPP2151IGT,BMI≥24FPG≥5.3二甲雙胍1700mg31STOP-NIDDM1368IGT阿卡波糖300mg36XENDOS3305FPG≥5.6奧利司他360mg37DREAM5269年齡＞30,IGT和/或IFG羅格列酮8mg6017第17頁/共111頁尚無充分的藥物干預(yù)長期有效性和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的證據(jù)藥物干預(yù)尚未在各國的臨床指南中被廣泛推薦鑒于目前我國的經(jīng)濟(jì)水平和與預(yù)防糖尿病相關(guān)的衛(wèi)生保健體制尚不健全，不推薦使用藥物干預(yù)的手段預(yù)防糖尿病18第18頁/共111頁糖尿病治療目的19第19頁/共111頁糖尿病初診評估內(nèi)容20第20頁/共111頁糖尿病初診評估內(nèi)容21第21頁/共111頁糖尿病初診評估內(nèi)容22第22頁/共111頁制定初診治療方案確定個(gè)體化的血糖控制的最初目標(biāo)幫助患者制定飲食和運(yùn)動的方案，肥胖者確定減輕體重的目標(biāo)建議患者戒煙、限酒處方合理的降糖藥物并指導(dǎo)藥物的使用教育患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測告訴患者下次隨診的時(shí)間及注意事項(xiàng)23第23頁/共111頁糖尿病治療需要綜合控制策略2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個(gè)或者多個(gè)組分的臨床表現(xiàn)高血壓、血脂異常、肥胖癥并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展速度以及其危害隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重增加而顯著增加24第24頁/共111頁25第25頁/共111頁2型糖尿病綜合控制目標(biāo)檢測指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血壓(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心?。?.6合并冠心病＜1.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主動有氧運(yùn)動(分鐘/周)≥150首要原則是個(gè)體化空腹血糖控制目標(biāo)由3.9-7.2mmol/L改為4.4-7.0mmol/L，以避免增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)循證醫(yī)學(xué)研究中把收縮壓控制到<130mmHg時(shí)，沒有看到顯著減少糖尿病大血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，故將收縮壓的控制目標(biāo)修訂為140mmHg二級預(yù)防中LDL-C目標(biāo)定為＜1.8mmol/L，與國際多數(shù)指南一致中國2型糖尿病防治指南（2013年版）GLU/2014/SLXXValiduntilOct.2015第26頁/共111頁HbA1c與2型糖尿病并發(fā)癥

發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系HbA1c從10%降低到9%對減低發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的影響要大于從7%降低到6%27第27頁/共111頁控制達(dá)標(biāo)率低血糖控制達(dá)標(biāo)率不足50%血糖、血壓、血脂三項(xiàng)指標(biāo)均控制達(dá)標(biāo)的比例不足6%JiLN,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22GLU/2014/SLXX第28頁/共111頁特征ACCORDADVANCEVADT患者數(shù)10,25111,1401,791平均年齡626660.4T2DM病程10yr8yr11.5yrCVD病史35%32%40%BMI322831基線A1C8.3%7.5%9.4%終點(diǎn)A1C6.4%vs.7.5%6.5%vs.7.3%6.9%vs.8.4%心血管事件的相對風(fēng)險(xiǎn)0.90(0.78–1.04)0.94(0.84–1.06)0.88(0.74–1.05)死亡率的相對風(fēng)險(xiǎn)1.22(1.01–1.46)*0.93(0.83–1.06)1.07(0.80–1.42)近期臨床研究的比較

ACCORD,ADVANCE和VADTACCORDStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39.第29頁/共111頁低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病史全部患者第30頁/共111頁患者年齡病程低血糖風(fēng)險(xiǎn)行為–社會–經(jīng)濟(jì)更高的動機(jī)性,知識，更強(qiáng)的自我照顧能力，視野，支持動機(jī)性較差，無依從性,有限的自我照顧能力，視野，支持已有的并發(fā)癥無早期微血管并發(fā)癥后期微血管并發(fā)癥CV8.0%7.0%6.0%糖尿病管理--血糖目標(biāo)值的個(gè)體化HbA1c

目標(biāo)DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014第31頁/共111頁個(gè)體化的治療目標(biāo)老年患者感知低血糖的能力下降，易發(fā)生嚴(yán)重低血糖老年人對低血糖的承受能力差，后果較嚴(yán)重老年人隨著年齡增長，預(yù)期壽命在縮短老年人的血糖控制目標(biāo)應(yīng)相對寬松對體質(zhì)較差或預(yù)期壽命小于5年的老年患者，控制目標(biāo)在8.0%即可。兒童患者低血糖對兒童腦組織的危害很大患兒對低血糖的感知能力又差，父母對患兒超過一半的低血糖發(fā)生也不能覺察06歲：7.8%～8.5%612歲：＜8.0%1319歲：＜7.5%。第32頁/共111頁妊娠糖尿病患者為了保證胎兒的正常發(fā)育，孕婦的血糖控制應(yīng)十分嚴(yán)格餐前血糖≤5.3mmol/L餐后1小時(shí)血糖≤7.8mmol/L餐后2小時(shí)血糖≤6.7mmol/L重癥監(jiān)護(hù)患者嚴(yán)格控制血糖對危重患者不僅無益，反而還會增加死亡風(fēng)險(xiǎn)血糖控制在7.8～10.0mmol/L即可，不可低于6.1mmol/L個(gè)體化的治療目標(biāo)第33頁/共111頁血糖控制目標(biāo)：危重患者：血糖持續(xù)高于10mmol/L的患者，應(yīng)該起始胰島素治療。一旦開始胰島素治療，建議大多數(shù)危重患者將血糖控制在7.8～10.0mmol/L之間更嚴(yán)格的目標(biāo)，如6.1～7.8mmol/L對某些患者可能是合適的，只要在無明顯低血糖的前提下能達(dá)到這一目標(biāo)。特定情況下的糖尿病管理糖尿病患者的住院管理DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014第34頁/共111頁血糖控制目標(biāo)：非危重患者：血糖控制目標(biāo)尚無明確證據(jù)。如果用胰島素治療，餐前血糖目標(biāo)一般應(yīng)<7.8mmol/L，隨機(jī)血糖<10.0mmol/L范圍，應(yīng)安全達(dá)標(biāo)。有嚴(yán)重伴發(fā)病的患者，應(yīng)放寬血糖目標(biāo)。按時(shí)皮下注射胰島素，包括基礎(chǔ)胰島素、餐前胰島素、校正胰島素是非危重患者達(dá)到和維持血糖控制的首選方法。特定情況下的糖尿病管理糖尿病患者的住院管理DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014第35頁/共111頁血糖監(jiān)測36第36頁/共111頁血糖監(jiān)測的時(shí)間及其意義空腹血糖餐前血糖餐后2h血糖睡前血糖基礎(chǔ)胰島素分泌的水平幫助了解夜間血糖情況幫助調(diào)整睡前藥物劑量和/或加餐量37發(fā)現(xiàn)低血糖區(qū)分是飲食、or藥物劑量問題指導(dǎo)進(jìn)食量和餐前胰島素劑量調(diào)整反應(yīng)進(jìn)餐后體內(nèi)分泌或注射胰島素的療效幫助調(diào)整飲食計(jì)劃調(diào)整藥物種類預(yù)防夜間低血糖提高夜間的安全性第37頁/共111頁SMBG監(jiān)測檢測模板38空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前零點(diǎn)三點(diǎn)胰島素治療兩點(diǎn)法√√口服藥治療兩點(diǎn)法√√四點(diǎn)法√√√√七點(diǎn)法√√√√√√√八點(diǎn)法√√√√√√√√第38頁/共111頁監(jiān)測項(xiàng)目初訪隨訪每季度隨訪年隨訪體重/身高√√√√BMI√√血壓√√√√空腹/餐后血糖√√√√HbA√√√尿常規(guī)√√√√膽固醇/高/低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯√√尿白蛋白/尿肌酐a√√肌酐/BUN√√肝功能√√心電圖√√眼：視力及眼底√√足：足背動脈搏動，神經(jīng)病變的相關(guān)檢查√√√臨床監(jiān)測方案39第39頁/共111頁高血糖的藥物治療口服降糖藥物GLP-1受體激動劑第40頁/共111頁口服降糖藥物41第41頁/共111頁42胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少葡萄糖重吸收增加神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素作用減弱肝糖生成增加胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增加高血糖DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-95GLP-1DPP-4抑制劑GLP-1DPP-4抑制劑MetMetTZDsSGLT2GLP-1DPP-4抑制劑脂解作用增強(qiáng)TZD？SU針對病理生理改變的口服降糖藥第42頁/共111頁雙胍類作用機(jī)制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低體重不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見）一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥43第43頁/共111頁禁忌癥腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過率<60ml·min-1）肝功能不全嚴(yán)重感染缺氧接受大手術(shù)的患者作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍44第44頁/共111頁磺脲類作用機(jī)制刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥45第45頁/共111頁化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時(shí)間(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2.52.5~15.016~2410~16格列吡嗪glipizide52.5~30.08~122~4格列吡嗪控釋片glipizide-XL55.0~20.06~12(最大血藥濃度)2~5（末次血藥后）格列齊特gliclazide8080~32010~206~12格列齊特緩釋片gliclazide-MR3030~12012~20格列喹酮gliquidone3030~18081.5格列美脲glimepiride1，21.0~8.0245消渴丸（含格列本脲）XiaokePill0.25(mg格列苯脲/粒)5~30粒（含1.25~7.5mg格列苯脲）常用劑型劑量46第46頁/共111頁有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮患者依從性差時(shí)，建議服用每天只需服用1次的磺脲類藥物消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量合劑47第47頁/共111頁TZDs作用機(jī)制增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不良反應(yīng)體重增加和水腫；增加骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)噻唑烷二酮48第48頁/共111頁噻唑烷二酮禁忌癥禁忌癥心力衰竭[紐約心臟學(xué)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級以上]活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以上嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史者49第49頁/共111頁化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時(shí)間(h)半衰期(h)羅格列酮rosiglitazone44~83~4二甲雙胍+羅格列酮metformin+rosiglitazone500/2吡格列酮pioglitazone1515~452(達(dá)峰時(shí)間)3~7常用劑型劑量50第50頁/共111頁注意事項(xiàng)未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑已經(jīng)使用羅格列酮及其復(fù)方制劑者應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥51第51頁/共111頁格列奈類作用機(jī)制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加其他作用體重增加52第52頁/共111頁吸收快、起效快和作用時(shí)間短需在餐前即刻服用低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）53第53頁/共111頁化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)作用時(shí)間(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、21~164~61那格列奈nateglinide120120~3601.3米格列奈鈣片mitiglinidecalcium1030~600.23~0.28(峰濃度時(shí)間)1.2常用劑型劑量54第54頁/共111頁α-糖苷酶抑制劑作用機(jī)制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖其他作用不增加體重，并且有使體重下降的趨勢不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)55第55頁/共111頁適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者可與磺脲類、雙胍類、TZDs或胰島素合用低血糖處理合用α-糖苷酶抑制劑的患者處理低血糖時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差56第56頁/共111頁化學(xué)名英文名每片劑量(mg)劑量范圍(mg/d)阿卡波糖acarbose50100~300伏格列波糖voglibose0.20.2~0.9米格列醇Miglitol50100-300常用劑型劑量57第57頁/共111頁DPP-4抑制劑作用機(jī)制通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平，促進(jìn)胰島素分泌降糖效力HbA1c下降1.0%低血糖風(fēng)險(xiǎn)不增加其他作用不增加體重腎功能不全的患者應(yīng)按照藥物說明書減少劑量58第58頁/共111頁腸促胰素(Incretin)效應(yīng)靜脈血糖濃度(mg/dL)時(shí)間(分鐘)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間(分鐘)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety?.第59頁/共111頁釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.兩分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性活性GLP-1

和GIP腸促胰素降糖作用DPP-抑制劑60第60頁/共111頁抑制DPP-4可以升高活性GLP-1水平GLP-1被滅活(>80%)活性GLP-1進(jìn)餐DPP-4腸道分泌GLP-1GLP-1t?=1–2分鐘DPP-4抑制劑RothenbergP,etal.Diabetes.2000;49(Suppl1):A39.Abstract160-OR.

DeaconCF,etal.Diabetes.1995;44:1126–1131.第61頁/共111頁DPP-4抑制劑藥代動力學(xué)比較西格列汀利格列汀沙格列汀維格列汀劑量100mgQD5mgQD5mgQD50mgBD半衰期(t1/2),小時(shí)12.412.5–21.12.2–3.81.3–2.4消除腎(大部分未改變)膽汁而不經(jīng)腎(大部分未改變)肝和腎活性代謝物腎>>肝失活代謝物需根據(jù)腎臟調(diào)整劑量是否是輕度腎功能不全不需要;不推薦用于中至重度腎功能不全患者DPP-4的選擇性>2600倍vsDPP-8>10,000倍vsDPP-9>10,000-倍vsDPP-8/9>400倍vsDPP-8>100倍vsDPP-9>90倍vsDPP-8潛在的藥物相互作用低低強(qiáng)CYP3A4/5抑制劑低食物影響無無無無第62頁/共111頁腸促胰素類藥物

--GLP-1類似物與DPP-4抑制劑的比較Gallwitz.EurEndocrDis.2006；Drucker,D.J.(2006)CellMetab.3,153-165第63頁/共111頁胃排空和胃酸分泌GLP-1飽腹感攝食GLP-1的作用

葡萄糖攝取激活抗細(xì)胞凋亡酶內(nèi)皮功能利尿鈉的排泄胰島素分泌/合成胰高血糖素分泌

64第64頁/共111頁GLP-1受體胰島素顆粒胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖依賴的降糖機(jī)制第65頁/共111頁EngJ,etal.JBiolChem1992,267:7402-7405 1992年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)“峰值”，其中一個(gè)峰值含有一種新的肽類激素，他稱這種激素為exendin-4。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1有很大的相似度，而且可以與人的GLP-1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是有別于GLP-1的部分結(jié)構(gòu)，卻讓它沒那么容易被DPP-IV切斷，可以在12個(gè)小時(shí)甚至更長的時(shí)間里繼續(xù)發(fā)揮作用。GLP-1受體激動劑：Exendin-4第66頁/共111頁Semaglution皮下注射GLP-1受體激動劑GLP-1為基礎(chǔ)的化合物AlbiglutideDulaglutide*每周1次(QW)每天1次(QD)每周1次(QW)QD或BID艾塞那肽QW艾塞那肽QMITCA650艾塞那肽BID利司那肽利拉魯肽Exendin-4為基礎(chǔ)的化合物每月1次(QM)持續(xù)給藥GLP-1類似物/受體激動劑分類*,LY218965,GLP-1FC;**,3期臨床因較多的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)而終止.Source:MadsbadS,etatal.DiabetesObesityMetabolism2011;13:394-407;FinemanFS,etalDiabetes.ObesityMetabolism2012;14:675-88;SivertsenJ,etal.NatRevCordial2012;9:202-22;MacConellL,etal.ADA2011,46-LB;RosenstockJ,etal.EASD2011;只有艾塞那肽BID(百泌達(dá)）和利拉魯肽在中國批準(zhǔn)上市第67頁/共111頁GLP-1類似物/受體激動劑的結(jié)構(gòu)WernerU,etal.RegulPept.2010;164(2-3):58-64.橘色圓點(diǎn)表示與天然GLP-1有差異的位點(diǎn)只有艾塞那肽BID(百泌達(dá)）和利拉魯肽在中國批準(zhǔn)上市第68頁/共111頁GLP-1類似物/受體激動劑藥代動力學(xué)比較ExenatideBID（Byetta）LiralutideQD（Victoza）ExenatideQW（Bydureon）LixisenatideQD（Lyxumia）AlbiglutideQW（Syncria）劑量10μg每天2次1.2、1.8mg每天1次2mg每周1次20μg每天1次30mg每周1次藥代動力學(xué)短效長效長效短效長效Cmax200pg/ml(-53pM)4500pM(單劑)50pg/ml(單劑)84pg/ml(單劑)87pg/ml(重復(fù))877ng/ml(單劑；32mg)Tmax120min9-12小時(shí)2.1-5.1小時(shí)(單劑)2小時(shí)3-5天T1/22.4小時(shí)11-13小時(shí)-1.5-3小時(shí)6-8天清除腎小球?yàn)V過/重吸收/蛋白質(zhì)降解全部在體內(nèi)降解（不經(jīng)過腎清除）腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過/重吸收/蛋白質(zhì)降解不經(jīng)過腎清除CNS激活+++++++++GarberAJ.ExpertOpinInvestigDrugs.2012;21(1):45-57.SivertsenJ,etal.NatRevCardiol2012;C(accessed19August2012);RatnerRE,etal.DiabetMed2010;FinemanMS,etal.DOM2012;RosenstockJ,etal.DiabetesCare2009;MadsbadS,etal.DOM2011;ChristensenM,etal.ExpOpinInvestigDrugs2011.只有艾塞那肽BID(百泌達(dá)）和利拉魯肽在中國批準(zhǔn)上市第69頁/共111頁腎臟是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一環(huán)SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(10%)葡萄糖過濾EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.減少至沒有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收~10%的葡萄糖是從S3段重吸收SGLT2特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)負(fù)責(zé)腎臟的重吸收腎臟為糖尿病治療提供新的途徑：SGLT2抑制劑非依賴β細(xì)胞功能的降糖途徑第70頁/共111頁高血糖的藥物治療（胰島素）概述胰島素起始治療胰島素強(qiáng)化治療特殊情況下胰島素的應(yīng)用胰島素注射裝置和技術(shù)第71頁/共111頁72第72頁/共111頁基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素

的生理性分泌胰島素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600時(shí)間胰島素水平73第73頁/共111頁各種胰島素的作用持續(xù)時(shí)間LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.正規(guī)胰島素NPH（中效低精蛋白鋅胰島素）速效胰島素長效胰島素類似物240長效胰島素相對胰島素作用時(shí)間（小時(shí)）24681012141618202274第74頁/共111頁胰島素的種類

第75頁/共111頁P(yáng)roThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp速效胰島素類似物-門冬胰島素第76頁/共111頁門冬胰島素更快解離常規(guī)人胰島素胰島素類似物

Aspart，Lispro峰值時(shí)間=80–120分峰值時(shí)間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織第77頁/共111頁起始作用時(shí)間:0.5小時(shí)最大作用時(shí)間:1至3小時(shí)作用維持時(shí)間:8小時(shí)02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時(shí)）諾和靈?R024681012141618202224（小時(shí)）諾和銳?起始作用時(shí)間：10-20分最大作用時(shí)間：1-3小時(shí)作用維持時(shí)間：3-5小時(shí)門冬胰島素和人胰島素的藥效學(xué)第78頁/共111頁長效胰島素類似物-地特胰島素第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類似物ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸鏈(Myristicacid)Thr第79頁/共111頁甘精胰島素分子結(jié)構(gòu)來得時(shí)是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸第80頁/共111頁

基礎(chǔ)胰島素作用曲線平穩(wěn)無峰作用24小時(shí)= 觀察期終點(diǎn)LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.mg/kg/min葡萄糖輸注率第81頁/共111頁各種胰島素藥效學(xué)胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間短效胰島素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10～15min1～2h4～6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰島素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h長效胰島素（PZI）3～4h8～10h長達(dá)20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2～3h無峰長達(dá)30h長效胰島素類似物（地特胰島素）3～4h3～14h長達(dá)24h82第82頁/共111頁各種胰島素藥效學(xué)胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間預(yù)混胰島素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h預(yù)混胰島素（50R）0.5h2～3h10～24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混門冬胰島素30)10～20min1～4h14～24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素25)15min30～70min16～24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素50)15min30～70min16～24h83第83頁/共111頁胰島素起始治療84第84頁/共111頁85第85頁/共111頁預(yù)混胰島素：包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1~2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促泌劑1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素每日2~3次注射86第86頁/共111頁每日2次預(yù)混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U/(kg·d)按1:的比例分配到早餐前和晚餐前劑量調(diào)整根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量每3～5天調(diào)整1次每次調(diào)整1～4U直至血糖達(dá)標(biāo)87第87頁/共111頁胰島素強(qiáng)化治療88第88頁/共111頁2型糖尿病高血糖治療路徑HbA1c：糖化血紅蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽-189第89頁/共111頁2012ADA-EASD立場聲明InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.第90頁/共111頁HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L短期胰島素強(qiáng)化治療方案基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）預(yù)混胰島素每日2-3次注射新診斷糖尿病患者短期強(qiáng)化治療中國2型糖尿病防治指南（2013年版）第91頁/共111頁短期胰島素強(qiáng)化治療的臨床獲益

—緩解高糖毒性一項(xiàng)發(fā)表于lancet的多中心隨機(jī)對照平行組研究，納入382例中國T2DM患者，隨機(jī)分組接受胰島素強(qiáng)化(CSII或MDI)或OAD治療2周，主要終點(diǎn)為經(jīng)短期強(qiáng)化治療后1年的血糖緩解率。WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760緩解天數(shù)緩解病人百分比%P=0.0012第92頁/共111頁糖尿病患者個(gè)體化治療基礎(chǔ)情況年齡病程胖瘦血糖高低……病理生理基礎(chǔ)胰島素抵抗？胰島素缺乏？慢性并發(fā)癥伴隨疾病……第93頁/共111頁糖尿病酮癥酸中毒（DKA）分類輕度：僅有酮癥而無酸中毒（糖尿病酮癥）中度：除酮癥外，還有輕至中度酸中毒（DKA）重度：酸中毒伴意識障礙（DKA昏迷）或雖無意識障礙，但二氧化碳結(jié)合力低于10mmol/L主要癥狀多尿、煩渴多飲和乏力癥狀加重;體重下降；疲乏無力；視力模糊；呼吸深大；腹痛、惡心、嘔吐；小腿肌肉痙攣實(shí)驗(yàn)室檢查血糖明顯升高（16.7~33.3mmol/L）；代謝性酸中毒；尿糖、尿酮陽性或強(qiáng)陽性；血酮體增高（>4.8mmol/L）94第94頁/共111頁酮癥酸中毒的誘因1型糖尿病有發(fā)生DKA的傾向，2型糖尿病亦可發(fā)生常見的誘因急性感染胰島素不適當(dāng)減量或突然中斷治療飲食不當(dāng)胃腸疾病、腦卒中、心肌梗死、創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠、分娩精神刺激等95第95頁/共111頁酮癥酸中毒的治療方案對單有酮癥者，僅需補(bǔ)充液體和胰島素治療，持續(xù)到酮體消失補(bǔ)液：補(bǔ)液速度應(yīng)先快后慢根據(jù)血壓、心率、