多基因遺傳病原發(fā)性高血壓

多基因遺傳病原發(fā)性高血壓第1頁/共25頁一、概述二、EH的定義三、EH的遺傳模式四、EH的分子遺傳學研究進展五、EH相關基因研究六、問題與展望第2頁/共25頁

一、概述：原發(fā)性高血壓（essentialhypertension，EH）占高血壓病的90%—95%，是常見的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨立危險因素。EH系多基因、多因素引起的高度異質性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對應等臨床特點。因此對EH這類“復雜性狀”疾病的遺傳學研究較單基因遺傳病難得多。第3頁/共25頁原發(fā)性高血壓(EH)作為一種嚴重危害人類健康且發(fā)病率呈逐年上升趨勢的常見、多發(fā)的多基因遺傳性疾病，它是一種遺傳與環(huán)境因素相互作用所致的多基因遺傳性疾病，其相關基因研究在近年來非?；钴S。以往EH的相關基因研究一般采用候選基因策略，即任何基因如果其編碼的蛋白質參與了血壓調節(jié)機制，該基因就可作為EH的候選基因。第4頁/共25頁二、定義：原發(fā)性高血壓（essentialhypertension）是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險因素的綜合征。高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險因素。心肌肥厚腦出血腎臟損傷第5頁/共25頁三、EH的遺傳模式群體中個體血壓的變異是一種質量性狀，還是一種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個問題曾在60年代引起了一場爭論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳模式，即寡基因模式和多基因模式。前者指血壓的升高與一種或幾種主效基因的作用有關，而后者涉及許多微效基因的累積效應。隨著分子遺傳學研究的不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因模式的單基因遺傳性高血壓，而且對高血壓病有了更進一步的認識，遺傳異質性、外顯不全、表型模糊等特點使其更傾向于多基因遺傳模式。第6頁/共25頁四、EH的分子遺傳學研究進展

近年來,隨著分子遺傳學的發(fā)展和分子生物學新技術的應用,其遺傳機制研究取得了重要進展。(一)EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物(二)EH遺傳機制研究的策略和方法第7頁/共25頁(一)EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物1、EH具有遺傳性,因其具備以下特征：(1)家族聚集傾向:研究發(fā)現(xiàn),EH患者的一級親屬更易患高血壓;55歲前發(fā)病的EH患者中,有EH家族史者高出無家族史者3.8倍之多;(2)同卵雙生子發(fā)病一致性;(3)種族差異性:研究顯示,黑人更易患高血壓,具有高血壓的種族素質。第8頁/共25頁2、EH為多基因共同作用的產(chǎn)物,這一觀點已得到廣泛認同。多基因模式更符合血壓變異的數(shù)量性狀特征。這些基因既具有各自獨立的效應,呈顯性或隱性遺傳,又相互作用,并通過分子、細胞、組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)型(intermediatephenotype,IP)的介導,最終導致血壓升高。

第9頁/共25頁第10頁/共25頁閾值(threshold)

低高易患性605040302010變異數(shù)平均值使）

閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值。

患者正常人有人曾提出閾值的概念,即只有相關基因的共同作用達到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報道,約30%~60%的血壓變異可歸因于基因的作用。第11頁/共25頁3、EH亦受環(huán)境因素的影響,如鈉、鉀、鈣等的攝入、精神應激、體力活動程度、口服避孕藥等。環(huán)境因素通過與基因的相互作用對血壓產(chǎn)生影響:(1)影響基因表達:以鈉的攝入為例,有研究顯示,正常個體在高鈉攝入時腎素基因的表達相應減弱,以使腎排鈉增加,從而防止血壓升高。而某些EH患者缺乏此保護機制;(2)作用于基因產(chǎn)物:如過量攝入甘草時,甘草可直接抑制11βOHSD（11β羥固醇脫氫酶）的活性,產(chǎn)生類似于AME(11βOHSD先天性缺陷)的臨床表現(xiàn)。第12頁/共25頁

總之,EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用所致的多基因遺傳性疾病。正因為有多種因素參與,賦予其既具有遺傳異質性,又具有臨床異質性的特征。第13頁/共25頁(二)EH遺傳機制研究的策略和方法如何“找到”EH的相關基因:多基因遺傳性疾病的相關基因研究已成為當今醫(yī)學與遺傳學研究的前沿,功能克隆、候選基因策略、定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。EH的相關基因研究多采用候選基因策略。EH的遺傳分析方法:（1）連鎖分析（2）相關分析第14頁/共25頁(1)連鎖分析:

根據(jù)重組率來計算兩基因之間的染色體圖距稱為連鎖分析。主要包括:①家系連鎖分析:又稱Lods分析,可以提供標記位點與疾病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關鍵所在。②受累同胞對分析（ASP）:是目前較為流行的非參數(shù)分析法,為連鎖分析的一種特殊形式,屬于“等位基因共享”范疇。通過比較對子之間是否隨機地“共享”了某一點上相同的等位基因，推測出疾病的易感基因是否與該位點連鎖。其優(yōu)點在于不受遺傳方式的影響。第15頁/共25頁（2）相關分析

是基于群體中無血緣關系的病例組與表現(xiàn)型正常的對照組在某個遺傳標記位點上會出現(xiàn)不同的頻率而設計的分析方法。其優(yōu)點在于不僅可以檢測主效基因效應，還可以觀察微效基因效應，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴格選擇對照是該方法的關鍵所在。第16頁/共25頁五、EH的相關基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因第17頁/共25頁第18頁/共25頁

1、血管緊張素原（AGT基因）人血管緊張素原基因定位于1q42-43。研究表明，過度表達該基因的轉基因小鼠血漿血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ水平升高，并誘發(fā)高血壓，而敲除該基因則出現(xiàn)低血壓。1992年，有學者最先報道該基因與EH相連鎖。此后他們對該基因的15處變異進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)位于第2外顯子的兩處突變(M235T和T174M)的檢出率在白人EH組高于對照組，其中M235T與血漿血管緊張素原水平相關，并與該基因轉錄起始點上游啟動子的-6bp(G-6A)突變呈連鎖不平衡。迄今已有不同人群的多篇報道顯示該基因與EH相連鎖或相關，因此該基因被認為最有可能成為EH的相關基因。但目前仍有不一致的研究報道。在中國漢族EH研究中亦為陰性結果。該基因在EH發(fā)病中起多大作用尚需進一步證實。第19頁/共25頁

2、腎上腺素受體（AR基因）

目前已知至少5種亞型AR基因與EH發(fā)病的關系進行了研究，包括α1A-、α2A-、α2B-、β2-和β3-AR等，其中被認為最有意義的是β2-AR基因。人β2腎上腺素受體基因定位于5q32-34。目前認為β2-AR基因突變可能參與鹽敏感性高血壓的發(fā)病。第20頁/共25頁3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因人G蛋白β3亞單位基因定位于12p13。研究顯示，EH患者該基因的T825等位基因頻率明顯增高，且與EH的左心室肥厚程度有關。雖然有一些不一致的報道，但目前認為GNB3基因突變可以解釋一部分EH的發(fā)病。第21頁/共25頁4、Adducinα亞單位基因

多項研究中均發(fā)現(xiàn)該基因Gly460Trp多態(tài)性與EH相關，且影響腎排鈉功能。但對不同人群研究結果并不一致。第22頁/共25頁

六、問題與展望盡管高血壓的遺傳機制研究取得了較大進展,特別是克隆了一些單基因遺傳性高血壓