肝功能異常與護肝藥物臨床應(yīng)用

主要內(nèi)容肝功能異常的實驗室檢查肝功能異常的主要因素肝功能異常的臨床表現(xiàn)肝功能異常的藥物治療1234第一頁，共65頁。肝功能異常的主要因素正常異常解毒分泌合成與分解代謝清除能力疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸蟲等寄生蟲）、膽道阻塞性疾?。ńY(jié)石、蛔蟲等）藥物因素第二頁，共65頁。感染：我國最常見，排第一病種病毒：最常見，我國是病毒性肝炎大國，包括各型肝炎病毒，甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；CMV病毒細菌感染：大腸桿菌、金葡菌、結(jié)核桿菌等寄生蟲：血吸蟲、肝吸蟲、瘧疾等其他病原體：阿米巴、真菌肝功能異常的主要因素第三頁，共65頁。藥物性肝損傷近幾年越來越受到重視使用的藥物品種越來越多，醫(yī)生和病人對藥物的依賴也越來越重，尤其是濫用藥物的問題越趨嚴重在這種背景下，藥物性肝損害的比例不斷上升治病致病第四頁，共65頁。藥毒物物P450活性中間體穩(wěn)定代謝物第一相：氧化還原腎、胃腸、皮膚、乳汁、體液第二相：結(jié)合脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)核酸獲得抗原膜功能受損酶功能損害變態(tài)反應(yīng)損害致癌、致畸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等線粒體、微粒體體外LC藥物性肝損害的發(fā)生機制第五頁，共65頁。第六頁，共65頁。目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類(1)抗感染類藥物:大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性。近年來頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報道。有細胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復(fù)方新諾明，酮康唑。(2)抗腫瘤藥物：抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見，幾乎各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害。第七頁，共65頁。目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類(3)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物:對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等。(5)降糖藥物:以第一代磺酰脲類降糖藥導(dǎo)致肝損害多見，其他類型口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少引起肝臟損害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等。第八頁，共65頁。目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類(6)抗甲狀腺類藥物:丙基硫氧嘧啶等。(7)維生素及酶類藥物:維生素A、煙酸、天門冬酰胺酶等。(8)性激素類:甲基睪丸酮、甲孕酮等。(9)心血管類:鈣拮抗劑、心律平等。第九頁，共65頁。目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類(10)中草藥:

單味中藥：有雷公藤、何首烏、斑蝥、蒼耳子、白果、大黃、澤瀉、烏頭堿、雞血藤等。

中成藥：中壯骨關(guān)節(jié)丸、逍遙丸、消銀片、消癬寧、消石丹、天麻丸、首烏片、消咳喘、華佗再造丸、大活絡(luò)丹、小柴胡湯、補腎益壽膠囊、復(fù)方青黛丸、百消丹等。(11)肝病治療藥物：干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑，部分保肝藥物、降酶藥物同樣可以引起藥物性肝炎。（12）反復(fù)使用化學(xué)染發(fā)劑、減肥及美容類藥品也可引發(fā)藥物性肝炎。第十頁，共65頁。藥物性肝損傷類型急性藥物性肝損傷(90%)肝細胞性損傷膽汁淤積性肝損傷混合性肝損傷慢性藥物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤第十一頁，共65頁。癥狀（1）與原發(fā)病相關(guān)的癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹痛消化功能障礙――食欲減退、厭油、惡心、嘔吐、腹瀉膽紅素代謝異常――黃疸、瘙癢、大便或尿液顏色改變熱量不足――疲倦乏力、體重減輕肝功能異常的臨床表現(xiàn)第十二頁，共65頁。癥狀（2）白蛋白合成障礙――浮腫、腹脹（腹水）、氣促（胸水）維生素類代謝障礙――夜盲、皮膚出血凝血因子合成障礙――牙齦出血、鼻衄、嘔血、黑便、月經(jīng)過多等出血傾向激素代謝異常――性欲減退、月經(jīng)失調(diào)肝性腦病――精神改變、性格異常第十三頁，共65頁。一、蛋白質(zhì)代謝功能檢查除γ球蛋白以外的大部分血漿蛋白，如白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、多種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子及各種轉(zhuǎn)運蛋白等均由肝臟合成，當肝細胞受損時，這些血漿蛋白質(zhì)合成減少γ球蛋白系免疫球蛋白，由B淋巴細胞及漿細胞所產(chǎn)生，當肝臟受損，尤其是慢性炎癥時，刺激單核—吞噬細胞系統(tǒng)，球蛋白生成增加肝功能異常的實驗室檢查第十四頁，共65頁。1、血清總蛋白和白蛋白、球蛋白比值測定反映肝臟功能的重要指標

血清總蛋白及白蛋白增高

主要由于血清水分減少，總蛋白濃度增加，而全身總蛋白量并未增加，如急性失水、腎上腺皮質(zhì)功能減退等肝功能異常的實驗室檢查第十五頁，共65頁?？偟鞍准鞍椎鞍捉档?/p>

①肝細胞損害：常見肝臟疾?。簛喖毙灾匕Y肝炎，慢性中度以上持續(xù)性肝炎、肝硬化、肝癌等白蛋白減少常伴有γ球蛋白增加，白蛋白含量與有功能的肝細胞數(shù)量呈正比，持續(xù)下降，提示肝細胞壞死進行性加重，預(yù)后不良，治療后白蛋白上升，提示肝細胞再生，治療有效

肝功能異常的實驗室檢查第十六頁，共65頁?？偟鞍准鞍椎鞍捉档?/p>

②營養(yǎng)不良：攝入不足或消化吸收不良③蛋白丟失過多：如腎病綜合征，蛋白丟失性腸病、嚴重燒傷．急性大失血等④消耗增加：結(jié)核、甲亢、惡性腫瘤等⑤血清水分增加：水鈉潴留或靜脈補充過多的晶體溶液；較少見有先天性低白蛋白血癥肝功能異常的實驗室檢查第十七頁，共65頁。總蛋白及球蛋白增高總蛋白增高主要是球蛋白增高，其中又以γ球蛋白增高為主，常見原因：①慢性肝臟疾?。郝愿窝住⒏斡不娶贛蛋白血癥：多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等③自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱④慢性炎癥與慢性感染：如結(jié)核病、瘧疾及慢性血吸蟲病等肝功能異常的實驗室檢查第十八頁，共65頁?？偟鞍准扒虻鞍椎鞍捉档停褐饕呛铣蓽p少

①生理性減少：小于3歲的嬰幼兒

②免疫功能抑制：長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制劑

③先天性低γ球蛋白血癥肝功能異常的實驗室檢查第十九頁，共65頁。

5.A／G倒置可以是白蛋白降低或球蛋白增高，見于嚴重肝功能損傷及M蛋白血癥，如慢性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥等肝功能異常的實驗室檢查第二十頁，共65頁。1.降低：①營養(yǎng)不良、慢性感染、晚期惡性腫瘤

②肝膽系統(tǒng)疾?。焊窝?、肝硬化、肝癌及膽汁淤積性黃疽

對早期肝炎、急性重癥肝炎有特殊診斷價值2.增高：見于Hodgkin病2、血清前白蛋白測定比白蛋白更能早期反映肝細胞損害它的血清濃度明顯受營養(yǎng)狀況及肝功能改變的影響肝功能異常的實驗室檢查第二十一頁，共65頁。二、脂代謝功能檢查血液中的膽固醇及磷脂主要來源于肝臟當肝細胞損傷時，脂肪代謝發(fā)生異常，因此測定血漿脂蛋白及脂類成分，尤其是膽固醇及膽固醇脂的改變，是估計肝臟對脂類代謝功能的重要手段。肝功能異常的實驗室檢查第二十二頁，共65頁。

1.肝細胞受損：總膽固醇降低2.膽汁淤積:總膽固醇增加，其中以游離膽固醇增加為主3.營養(yǎng)不良及甲狀腺功能亢進癥：總膽固醇減少血清膽固醇和膽固醇酯肝功能異常的實驗室檢查第二十三頁，共65頁。三、膽紅素代謝功能檢查總膽紅素（TBIL）、結(jié)合（DBIL）及非結(jié)合膽紅素（IBIL）升高程度判斷黃疸類型肝功能異常的實驗室檢查

1.溶血性黃疸：TBIL、IBIL明顯升高2.膽汁淤積性黃疸:

TBIL、DBIL明顯升高3.肝細胞性黃疸：TBIL、IBIL、DBIL均升高第二十四頁，共65頁。三、血清酶及同工酶檢查1、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及其同工酶肝功能異常的實驗室檢查血清氨基轉(zhuǎn)移酶：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)第二十五頁，共65頁。1、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及其同工酶肝功能異常的實驗室檢查(1)急性病毒性肝炎：ALT與AST均顯著升高，可達正常的20～50倍，甚至100倍，ALT升高更明顯，ALT／AST>1，急性重癥肝炎：初期以AST升高明顯，癥狀惡化時，酶活性反而降低，即出現(xiàn)“膽酶分離”，提示肝細胞嚴重壞死，預(yù)后不佳。第二十六頁，共65頁。肝功能異常的實驗室檢查(2)慢性病毒性肝炎：轉(zhuǎn)氨酶輕度上升(100～200u)或正常，ALT／AST>1(3)酒精性肝病、藥物性肝炎等非病毒性肝?。恨D(zhuǎn)氨酶輕度升高或正常，且ALT／AST<1第二十七頁，共65頁。肝功能異常的實驗室檢查

(4)肝硬化：轉(zhuǎn)氨酶恬性取決于肝細胞壞死程度，終末期肝硬化轉(zhuǎn)氨酶正?；蚪档?5)膽汁淤積：轉(zhuǎn)氨酶正?；蜉p度上升(6)急性心肌梗塞后6～8小時，AST增高，18～24小時達高峰，4～5天后恢復(fù)(7)其他疾?。喝绶嗡ㄈ?、胰腺炎、休克等，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(50～200u)第二十八頁，共65頁。2、血清堿性磷酸酶（ALP）及其同工酶肝功能異常的實驗室檢查

(1)肝膽系統(tǒng)疾?。焊鞣N肝內(nèi)、外膽管阻塞，ALP明顯升高，且與血清膽紅素升高相平行；累及肝實質(zhì)細胞的肝膽疾病(如肝炎、肝硬化)，ALP僅輕度升高第二十九頁，共65頁。肝功能異常的實驗室檢查(2)黃疸的鑒別診斷：①膽汁淤積性黃疸：ALP明顯升高②肝細胞性黃疸：ALP正?；蛏愿撷鄹蝺?nèi)局限性膽道阻塞：ALP明顯增高，ALT無明顯增高第三十頁，共65頁。3、乳酸脫氫酶LDH測定肝功能異常的實驗室檢查

LDH常見升高原因：1.心血管疾?。盒墓?、心肌炎、休克

2.溶血性疾?。喝魏卧蛞鸬娜苎?/p>

3.肝病：肝炎、肝硬化、阻塞性黃疸

4.腎臟疾?。耗I盂腎炎、腎小管壞死

5.惡性腫瘤：肝腫瘤、淋巴瘤、白血病第三十一頁，共65頁。4、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶及同工酶測定肝功能異常的實驗室檢查

(1)膽道阻塞性疾?。篏GT明顯升高，可達參考值上限的10倍以上.此時GGT、ALP、及血清膽紅素呈平行增加(2)急、慢性病毒性肝炎、肝硬化：急性肝炎時，GGT呈中等度升高，慢性肝炎、肝硬化非活動期，酶活性正常，若GGT持續(xù)升高，提示病變活動或病情惡化

第三十二頁，共65頁。肝功能異常的實驗室檢查

(3)急、慢性酒精性肝炎、藥物性肝炎：GGT可呈明顯或中度以上升高(300-1000U／L)，ALT和AST僅輕度增高，甚至正常。(4)其他：脂肪肝、胰腺炎、前列腺腫瘤等GGT亦可輕度增加。第三十三頁，共65頁。5、腺苷脫氨酶ADA測定肝功能異常的實驗室檢查肺結(jié)核病及肝病患者血清ADA顯著升高第三十四頁，共65頁。6、膽堿脂酶測定肝功能異常的實驗室檢查有機磷中毒第三十五頁，共65頁。7、膽堿脂酶測定肝功能異常的實驗室檢查有機磷中毒第三十六頁，共65頁。肝臟病檢查項目選擇原則如下：

1.健康檢查:

ALT、肝炎病毒標志物、血清蛋白電泳及A／G比值測定

前兩者可發(fā)現(xiàn)病毒性肝炎，后兩者可發(fā)現(xiàn)慢性肝病

2.懷疑為無黃疸性肝炎時:

急性:ALT，前白蛋白、膽汁酸、尿內(nèi)尿膽原及肝炎病毒標志物

慢性:加查AST、ALP、GGT、血清蛋白總量、A／G比值及血清蛋白電泳第三十七頁，共65頁。3.黃疸的診斷與鑒別診斷:

TBIL、DBIL，尿內(nèi)尿膽原與膽紅素、ALP、GGT、膽汁酸4.懷疑為原發(fā)性肝癌:除查一般肝功能(如ALT、AST、TBIL、DBIL)外，加查AFP、GGT、ALP、LDH5.懷疑為肝臟纖維化或肝硬化時:

ALT、AST、TBIL、A／G、蛋白電泳、MAO第三十八頁，共65頁。6.療效判斷及病情隨訪:

急性肝炎：ALT、AST、前白蛋白、ICG、TBIL、DBIL，尿內(nèi)尿膽原及膽紅素慢性肝?。篈LT、AST、TBIL、DBIL、PT、血清總蛋白、A／G比值及蛋白電泳等，必要時查MAO原發(fā)性肝癌：AFP、GGT、ALP及其同工酶等第三十九頁，共65頁。肝功能異常的治療綜合治療：一般治療：包括基礎(chǔ)、支持和心理治療病因治療：抗病毒治療，戒酒，停用有關(guān)藥物和可疑藥物，免疫調(diào)節(jié)護肝藥物的應(yīng)用人工肝并發(fā)癥的防治：感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征介入或外科治療：動脈栓塞、肝移植第四十頁，共65頁。護肝藥物的臨床應(yīng)用

降酶為主退黃為主解毒為主

肝細胞保護第四十一頁，共65頁。膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃丹參、凱時還原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、VitE五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護肝片等）甘草甜素類（如美能、甘利欣、強力寧等）易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鉀鎂利膽保肝抗氧化劑保肝治療第四十二頁，共65頁?？寡妆８嗡幬铮杭に兀耗壳安恢鲝埵褂眉に?，適用于慢肝伴明顯自身免疫表現(xiàn)者，淤膽型肝炎甘草酸：包括：甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧有激素樣的結(jié)構(gòu)，可阻礙固醇類滅活，發(fā)揮類固醇樣作用第四十三頁，共65頁。甘草酸：不良反應(yīng)：水鈉潴留高醛固酮癥高血壓低血鉀高血糖腹水病人慎用第四十四頁，共65頁?？寡趸?、解毒藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：都含有巰基，有清除自由基、保護肝細胞膜、解除外源性有毒物質(zhì)的毒性等作用葡醛內(nèi)酯：肝泰樂乙酰半胱氨酸：為乙酰氨基酚過量中毒的針對性解藥第四十五頁，共65頁。硫普羅寧：增強肝臟解毒功能，穩(wěn)定肝細胞膜和線粒體膜，促進肝細胞的再生；降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，使ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，改善肝細胞結(jié)構(gòu)和功能。直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內(nèi)的堆積，防止脂肪肝的發(fā)生。PS國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布第12期藥品不良反應(yīng)信息通報:

鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導(dǎo)致死亡，需嚴格掌握適應(yīng)癥，并嚴格按照說明書的特殊要求貯存和配制，還要加強臨床用藥的監(jiān)護。提示：對低血壓患者應(yīng)慎用，初用者注意觀察血壓變化。鑒于本制劑有輕微過敏反應(yīng)，對本品過敏患者應(yīng)禁用。第四十六頁，共65頁。硫普羅寧不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應(yīng)停藥。消化系統(tǒng)：食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，罕見味覺異常。可減量或暫時停服。長期、大量服用罕見蛋白尿或腎病綜合癥，應(yīng)減量或停用。其他：罕見胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木應(yīng)停服。藥物相互作用：不得與具有氧化作用的藥物合并使用。第四十七頁，共65頁。降酶藥物：聯(lián)苯雙酯：對ALT有較好的降酶效果，80%病人服藥后可于1月內(nèi)降至正常；但停藥后易反跳，常需待ALT正常3~5月后才漸減藥

五酯片：有較好的降酶效果，停藥后易反跳水飛薊素：對細胞膜結(jié)構(gòu)及細胞代謝有穩(wěn)定作用，可抑制血清ALT、AST升高，同時有促進膽汁分泌、降低血清總膽固醇及肝臟脂質(zhì)的含量。第四十八頁，共65頁。水飛薊素：具有抗過氧化活性?？上拗颇承└味拘晕镔|(zhì)穿透進入細胞內(nèi)部。對肝細胞膜有穩(wěn)定作用。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應(yīng)咨詢醫(yī)師。老年人需慎用。第四十九頁，共65頁。水飛薊素：具有抗過氧化活性?？上拗颇承└味拘晕镔|(zhì)穿透進入細胞內(nèi)部。對肝細胞膜有穩(wěn)定作用。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應(yīng)咨詢醫(yī)師。老年人需慎用。副作用：腹瀉。水飛薊第五十頁，共65頁。細胞膜修復(fù)劑：多烯磷脂酰膽堿易善復(fù)、易必生能促進肝細胞膜的再生修復(fù)，防止肝細胞壞死，促使肝臟的脂肪代謝、蛋白質(zhì)合成及解毒功能恢復(fù)正常常用于脂肪肝，藥物或酒精引起的肝損害

第五十一頁，共65頁。GSH-R易善復(fù)易善復(fù)治療非酒精性脂肪肝

易善復(fù)治療代謝綜合癥第五十二頁，共65頁。治療酒精性肝損害的機制

酒精乙醛免疫應(yīng)答乙醛氧化應(yīng)激線粒體纖維化星形細胞TGF-βKUPFFER細胞激活GSH降低TNF-敏感性線粒體損傷化學(xué)增活素(氧化亞氮)細胞因子(TNF-,others)類花生酸類物質(zhì)(血栓素)SchenkerS,HoyumpaAM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436TNF-:

腫瘤壞死因子GSH:谷胱甘肽TGF-β:

轉(zhuǎn)化生長因子

炎癥/免疫/壞死/細胞凋亡易善復(fù)GSH升高修復(fù)肝細胞膜，減少細胞凋亡，促進肝細胞再生抑制星形細胞增殖抑制KUPFFER細胞減少線粒體損傷阻止肝纖維化進程第五十三頁，共65頁。高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450含量及活性增強谷胱甘肽還原酶活性易善復(fù)治療藥物性肝損害的機制第五十四頁，共65頁。

特異體質(zhì)性肝毒素結(jié)合肝細胞表面大分子物質(zhì)抗體→新抗原→損傷肝細胞增強細胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用刺激細胞膜的合成和再生保護及修復(fù)肝細胞易善復(fù)治療藥物性肝損害的機制第五十五頁，共65頁。退黃藥物（1）：熊去氧膽酸：為淤膽型肝炎首選，通過生理或理化作用減輕膽鹽毒性：①抑制腸道吸收有毒內(nèi)源性膽鹽；②抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進一步分泌膽汁；③改變細胞代謝的關(guān)鍵途徑，減少膽鹽的毒性作用；④利膽作用；⑤穩(wěn)定肝細胞膜

腺苷蛋氨酸（思美泰）：有顯著的促膽汁排泄功能，利膽降黃效果較好，適用于伴有黃疸的各種肝損害門冬氨酸鉀鎂：參與肝臟的三羧酸循環(huán)和鳥苷酸循環(huán)，兼有降血氨作用第五十六頁，共65頁。

腺苷蛋氨酸

Na+/K+/ATP酶活性刺激了鈉泵的動力胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸還原性谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}

腺苷絲氨酸半胱氨酸合成酶CH3轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)轉(zhuǎn)硫