中藥藥理毒理要求與問題

（優(yōu)選）程魯榕中藥藥理毒理要求與問題當(dāng)前1頁，總共124頁。

一、概述

當(dāng)前2頁，總共124頁。

為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持

為臨床研究提供參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要條件之一當(dāng)前3頁，總共124頁。

約70%毒性可預(yù)測30%毒性不可預(yù)（科學(xué)+多種動物）種屬差異主/客觀原因參考性局限性臨床風(fēng)險依存科學(xué)的動物試驗(yàn)當(dāng)前4頁，總共124頁。

二、技術(shù)要求與問題

重點(diǎn)：1、5、6、7、8、9藥理

毒理當(dāng)前5頁，總共124頁。關(guān)注技術(shù)評價的核心內(nèi)容保證技術(shù)評價的基本試驗(yàn)結(jié)合藥物的特點(diǎn)參考指南

基本原則權(quán)衡利弊降低研發(fā)的風(fēng)險當(dāng)前6頁，總共124頁。

注冊分類與技術(shù)要求主要常見問題當(dāng)前7頁，總共124頁。

<<藥品注冊管理辦法>>20071.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。當(dāng)前8頁，總共124頁。

注冊分類1未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

藥理:

藥效、藥代

毒理:

急毒、一般藥理、長毒、三致當(dāng)前9頁，總共124頁。

注冊分類1當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。當(dāng)前10頁，總共124頁。

主要失敗的原因重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風(fēng)險有效性評價適應(yīng)證針對性差：治療/輔助/預(yù)防動物模型選擇針對性不強(qiáng)選擇陽性對照藥未說明依據(jù)方法學(xué)文獻(xiàn)依據(jù)不足或描述不清當(dāng)前11頁，總共124頁。

注射用XXX（1）

適應(yīng)癥較寬(發(fā)病機(jī)制?)-休克:未明確類型(感染?創(chuàng)傷?...)-腦缺血(缺血性腦病):未明確哪類型/期-心肌缺血(缺血性心肌病)藥效學(xué)不支持-休克模型:指標(biāo)單一未重點(diǎn)對主要臟器，如心、腦、腎的重要指標(biāo)-危急重癥:起效不迅速、作用不強(qiáng)

治療/輔助治療?未進(jìn)行作用機(jī)制研究失敗的主要原因有效性當(dāng)前12頁，總共124頁。

注射用XXX（1）

目的：輔助放/化療，提高抗癌療效藥效：-體內(nèi)抑瘤試驗(yàn):2－3次有效性:邊緣療效量效關(guān)系:不明顯-原因？生命延長率:計(jì)算公式有誤-放療增效:未見明顯的增效-化療增效:未見明顯的增效

結(jié)果：無明顯的增效作用失敗的主要原因有效性當(dāng)前13頁，總共124頁。

主要失敗的原因重視創(chuàng)新藥的研究風(fēng)險安全性評價

安全窗窄，難以保證臨床安全缺乏專業(yè)的利弊評價當(dāng)前14頁，總共124頁。XXX注射液（1）

-心血管疾病

一般藥理：影響協(xié)調(diào)功能、CNS毒性急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁死亡在給藥后5min內(nèi)長毒：安全窗窄，毒性與藥效劑量接近大鼠：2倍犬：1.5倍生殖毒：生長緩慢，生殖器系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加

失敗的主要原因安全性當(dāng)前15頁，總共124頁。

XXX注射液

-抗腫瘤藥效與中毒劑量接近毒性強(qiáng)度大-死亡發(fā)生快-CNS毒性-嚴(yán)重的肺水腫/出血-嚴(yán)重的局部刺激性毒性作用機(jī)制不清無解救措施

失敗的主要原因安全性當(dāng)前16頁，總共124頁。

促凝血藥

長毒：

中/高劑量：抽搐、嘔吐流涎、軟癱

安全范圍（2倍）評價：安全保證？-利弊權(quán)衡臨床同類藥

失敗的主要原因安全性當(dāng)前17頁，總共124頁。

注冊分類2

新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑。

藥理毒理同分類1（除外藥代）當(dāng)前18頁，總共124頁。

注冊分類3新的中藥材代用品指替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。藥理毒理要求同注冊分類2與被替代藥材對比研究：藥效

遺傳毒性：無法定標(biāo)準(zhǔn)的須提供

單一組分：要求藥代

當(dāng)前19頁，總共124頁。

新的中藥材代用品獲得批準(zhǔn)后，申請使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按補(bǔ)充申請辦理，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替代的功能范圍內(nèi)。當(dāng)前20頁，總共124頁。

注冊分類4

藥材新的藥用部位及其制劑。指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。

藥理:

藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長毒遺傳毒性當(dāng)前21頁，總共124頁。

注冊分類5未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

當(dāng)前22頁，總共124頁。注冊分類5藥理毒理試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長毒含已上市有效成份：要求比較藥效及其他方面補(bǔ)充規(guī)定：如已有單味制劑上市且功能主治基本一致：與單味制劑對比非臨床研究當(dāng)前23頁，總共124頁。

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗(yàn)

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強(qiáng)毒理試驗(yàn)

安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全提交試驗(yàn)的周期不足當(dāng)前24頁，總共124頁。

XXX膠囊（5）單一藥材：有效部位問題：申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量>50%新的有效部位？當(dāng)前25頁，總共124頁。

XXX止咳合劑（5）臨床：止咳有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用不支持申報(bào)的適應(yīng)證分析：多糖可能是苷類結(jié)構(gòu)中的糖基，因此有效部位含量低于50%，不符合注冊分類5

當(dāng)前26頁，總共124頁。

XXXX軟膠囊（5）有效部位：不明確臨床：立題依據(jù)不足，缺乏有效基礎(chǔ)藥效：基礎(chǔ)研究較薄弱毒性試驗(yàn)：

急毒：補(bǔ)充另一動物/另一途徑

一般藥理：部分重做長毒：重做大鼠，補(bǔ)充犬

當(dāng)前27頁，總共124頁。

XXX膠囊（5）臨床：高血壓藥效：項(xiàng)目較少，分組/動物數(shù)不足一般藥理：未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。小鼠劑量偏??；大鼠、犬動物數(shù)、分組/動物數(shù)不足急毒：有動物死亡-LD50測定？大鼠長毒：未提供臟器系數(shù)、病理檢查照片犬長毒：2個劑量組，未提供病理檢查和照片，檢測指標(biāo)偏少。申報(bào)資料尚不支持臨床前的安全性和有效性

當(dāng)前28頁，總共124頁。

XXXX膠囊（5）臨床治療：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松資料：-預(yù)防性給藥-模型與臨床適應(yīng)證相關(guān)性差問題：治療有效性？評價：試驗(yàn)周期較長-重新申報(bào)

當(dāng)前29頁，總共124頁。

XXX注射液（5）未與非注射給藥途徑比較藥效學(xué)（劑量選擇、觀察時間）與含同類成分的注射液比較未見明顯優(yōu)勢新的中藥注射劑-未進(jìn)行主要成分藥代探索研究-遺傳毒、生殖毒性當(dāng)前30頁，總共124頁。

XXXX滴丸（5）臨床：腦栓塞毒性：僅進(jìn)行了3個月試驗(yàn)未找到毒性劑量和毒性靶器官臨床需長期反復(fù)用藥臨床期間補(bǔ)充比格犬試驗(yàn)

當(dāng)前31頁，總共124頁。

XXXX軟膠囊（5）大鼠和犬長毒劑量過低（<藥效學(xué)）安全性無法評價需重新進(jìn)行長毒在規(guī)定補(bǔ)充時間內(nèi)無法完成當(dāng)前32頁，總共124頁。

注冊分類6未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑6.1中藥復(fù)方制劑—應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、治療證候或癥狀的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等?！吨兴幾怨芾硌a(bǔ)充規(guī)定》有詳細(xì)說明6.2天然藥物復(fù)方制劑—應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑—包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。

當(dāng)前33頁，總共124頁。6(1)類藥理毒理試驗(yàn)要求古代經(jīng)典名方主治為證候主治為病證結(jié)合免藥效免(目錄?)充分的臨床資料支持工藝、用法用量與既往臨床基本一致需藥效免證的模型與功能主治相關(guān)藥效證的模型/疾病模型與功能（藥理作用）相關(guān)藥效毒性試驗(yàn)

急毒、長毒

急毒、長毒

急毒、長毒

制劑安全性當(dāng)前34頁，總共124頁。

6(2)類試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長毒多組份藥效、毒理相互影響的試驗(yàn)–必要的拆方研究

無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，參照相應(yīng)注冊分類要求提供相關(guān)申報(bào)資料6(2)類藥理毒理試驗(yàn)要求當(dāng)前35頁，總共124頁。

6(3)類試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長毒藥用物質(zhì)必需具有法定標(biāo)準(zhǔn)化藥必須被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較性研究試驗(yàn)-拆方研究中藥、天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響的試驗(yàn)資料-藥代研究6(3)類藥理毒理試驗(yàn)要求當(dāng)前36頁，總共124頁。

復(fù)方制劑長毒動物試驗(yàn)要求試驗(yàn)要求復(fù)方制劑改變途徑、劑型、工藝

動物長毒1種

臨床用藥>1周增設(shè)原藥品高劑量對照組2種嚙齒動物毒性明顯

含毒性藥材含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材十八反、十九畏配伍禁忌嚙齒動物有明顯的、不同的、或更嚴(yán)重毒性當(dāng)前37頁，總共124頁。復(fù)方制劑長毒試驗(yàn)指南要求指南要求復(fù)方制劑改變途徑、劑型、工藝免動物長毒臨床用藥1周以內(nèi)各藥材均有法定標(biāo)準(zhǔn)無毒性藥材（國務(wù)院列入毒(劇)藥管理的28種中藥材;近年發(fā)現(xiàn)有毒性藥材或有毒組分）無十八反、十九畏等配伍禁忌未經(jīng)過化學(xué)處理（除外水、乙醇）急毒未見明顯毒性（最大給藥容積/濃度）當(dāng)前38頁，總共124頁。復(fù)方制劑的安全性評價注冊分類一般原則6.1類中藥復(fù)方一種動物，擬臨床途徑：急毒、長毒當(dāng)1種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進(jìn)行第2種動物（非嚙齒）6.2類天然藥物復(fù)方急毒、長毒嚙齒、非嚙齒類2種動物，擬臨床途徑根據(jù)情況進(jìn)行毒理相互作用研究6.3類中、西藥復(fù)方嚙齒和非嚙齒類2種動物：急毒、長毒相互作用研究中藥或天然藥物對化學(xué)藥物的毒理學(xué)影響當(dāng)前39頁，總共124頁。注冊分類的安全性試驗(yàn)注冊分類安全性試驗(yàn)一般要求1、2、3、4、51、2、3、41、2、3一般藥理、急毒：2種動物或途徑、長毒：2種動物遺傳毒性：體內(nèi)外生殖毒性：2種動物78補(bǔ)充申請7（改工藝）急毒、長毒：1種動物（需增加原途徑、原劑型、原工藝的對照）當(dāng)發(fā)現(xiàn)與原途徑、原劑型、原工藝不同的明顯毒性或更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)時，進(jìn)行另一種動物長毒當(dāng)前40頁，總共124頁。

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗(yàn)

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強(qiáng)毒理試驗(yàn)

安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全提交試驗(yàn)的周期不足當(dāng)前41頁，總共124頁。專利授權(quán)處方制劑工藝

中藥專利當(dāng)前42頁，總共124頁。

中藥專利婦科千金顆粒，微丸，軟膠囊腦心通膠囊（片、滴丸、軟膠囊）婦炎消膠囊，片，糖漿，陰道片婦血康顆粒，滇桂艾納香顆粒血脂康(膠囊,片,滴丸)康婦靈片，膠囊腦栓康復(fù)膠囊坤泰膠囊，更年寧心膠囊……當(dāng)前43頁，總共124頁。

廣撒網(wǎng)適應(yīng)證/功能主治

規(guī)避

當(dāng)前44頁，總共124頁。

XXX膠囊

（6）功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論臨床定位過于寬泛，定位不明確因定位過寬，藥效過于簡單，缺乏針對性,無法支持有效性當(dāng)前45頁，總共124頁。

治療外感熱證中藥治宜根據(jù)不同證候-祛邪、清熱…1、祛邪-抗病毒模型流感病毒…①體內(nèi)

②體外-復(fù)方制劑？2、清熱–發(fā)熱模型3、抗炎–急性炎癥模型4、針對繼發(fā)細(xì)菌感染？-風(fēng)熱型-痰黃稠、咽紅腫抗菌試驗(yàn)-臨床分離菌/祛痰/抗炎？

當(dāng)前46頁，總共124頁。

XXX丸（6）功能主治：心臟?。ㄐ奶?、氣喘）之緩和作用，心悸亢進(jìn)，痙攣，發(fā)顫，眩暈，腹痛，驚風(fēng)，虛汗…藥效-針對性不強(qiáng)提供的臨床資料多為科普性描述丸劑-心臟??？蟾酥-僅大鼠長毒當(dāng)前47頁，總共124頁。

忽視中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)

規(guī)避

當(dāng)前48頁，總共124頁。

牡丹皮含牡丹皮原苷（酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷）、芍藥苷、芍藥酚、揮發(fā)油、甾醇生物堿以及植物甾醇等。丹皮酚-牡丹皮主要活性成分研究顯示：丹皮酚可影響脂質(zhì)代謝、抑制動物在體子宮自發(fā)運(yùn)動、抗菌消炎、抗驚厥、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗早孕、降血壓、心肌細(xì)胞保護(hù)、降血糖、保肝等

為進(jìn)一步開發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)

中藥分類6當(dāng)前49頁，總共124頁。

XXX膏（6）祛腐生肌臨床基礎(chǔ)處方缺乏祛腐生肌藥味試驗(yàn)基礎(chǔ)高溫后麻油具祛腐生肌作用-但是無與單用麻油的對比試驗(yàn)（麻油在高溫下產(chǎn)生酸、醛等有害物，對粘膜可能產(chǎn)生毒性及刺激性）未進(jìn)行相關(guān)研究，有效、安全依據(jù)不足

當(dāng)前50頁，總共124頁。

試驗(yàn)依據(jù)不充分

規(guī)避

當(dāng)前51頁，總共124頁。

偏方醫(yī)院制劑經(jīng)驗(yàn)方

抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+中藥

中藥分類6當(dāng)前52頁，總共124頁。

XX口服液（6）

針對放、化療的肝臟損傷藥效學(xué)：僅針對化學(xué)損傷模型未提供放、化療模型多數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或療效趨勢

作為保健藥的臨床試驗(yàn)：130例試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題：具體的化療方案骨髓指標(biāo)的觀察？藥前白細(xì)胞基線水平？優(yōu)于陽性對照的結(jié)論？當(dāng)前53頁，總共124頁。

XXXX膠囊（6）-肝癌

藥效學(xué)：移植性S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制生命延長率過低腫癌評價指標(biāo)少抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？問題：藥效支持肝癌治療？抗腫瘤藥的開發(fā)風(fēng)險？臨床倫理問題？

當(dāng)前54頁，總共124頁。

XXXX膠囊（6）治療糖尿病大鼠3月長毒-僅支持臨床1個月-補(bǔ)充最長給藥周期6個月長毒-大鼠長毒不規(guī)范，未觀察中、低劑量組動物恢復(fù)期血液學(xué)、血液生化學(xué)、臟器系數(shù)、病理等指標(biāo)當(dāng)前55頁，總共124頁。

XXXX散（6）-抗腫瘤含蟾酥、山慈菇僅進(jìn)行了大鼠長毒-補(bǔ)充犬最長周期毒性

當(dāng)前56頁，總共124頁。

XXX片（6）鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅45天周期偏短，不支持>15天臨床可能反復(fù)使用補(bǔ)充更長周期長毒當(dāng)前57頁，總共124頁。

XXX膠囊（6）研究目的-治療或輔助治療艾滋病？藥效的確定？CD4值CD4/CD8比值體外是否具有抗HIV-1作用？臨床背景：未達(dá)有效評價指標(biāo)-病毒學(xué)-免疫學(xué)當(dāng)前58頁，總共124頁。

XXX膠囊（6.3）功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳嗽、痰阻、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎見上述癥狀者。按文號管理原料藥+某藥材資料稱:治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢互補(bǔ)，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗(yàn)-合理性？經(jīng)查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復(fù)方制劑，應(yīng)當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相互影響（增

效、減毒或互補(bǔ)作用）的比較試驗(yàn)及中藥、天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響。僅進(jìn)行了平喘、化痰、止咳試

驗(yàn)，無支氣管炎模型試驗(yàn)問題：處方來源不明且無方解處方配伍配比無試驗(yàn)依據(jù)當(dāng)前59頁，總共124頁。

XXX膠囊(6.2)臨床：高脂血癥中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經(jīng)驗(yàn)方，但既往的臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)證、用法用量、藥材比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的支持力度不足。長毒：肝、腎病理改變的原始記錄與申報(bào)資料不一致，申報(bào)資料的病理改變動物數(shù)/病變程度少于/輕于原始記錄病理：未結(jié)合動物的肝、腎異常病理對每只動物的相關(guān)指標(biāo)和臟器系數(shù)進(jìn)行個體綜合分析。

當(dāng)前60頁，總共124頁。

6

XXX噴霧劑6主治風(fēng)熱外襲或濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致的鼻癢、噴嚏、大量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和急慢性鼻炎見上述癥候者。長毒-3個劑量給藥濃度較擬臨床給藥濃度低-給藥次數(shù)少于臨床給藥次數(shù)-與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當(dāng)局部毒性-藥效有效濃度已觀察到對鼻纖毛的損傷-全身的毒性反應(yīng)也有表現(xiàn)開發(fā)前景？當(dāng)前61頁，總共124頁。XXX膠囊6（1）功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。用于風(fēng)溫初起，肺熱咳喘之癥。對以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，具有退熱、鎮(zhèn)咳、抗炎作用藥效

-主要試驗(yàn)均僅做了一

種模型-未進(jìn)行抗病毒試驗(yàn)-某些試驗(yàn)采用預(yù)防給藥-體內(nèi)試驗(yàn)均未設(shè)輔料對照組當(dāng)前62頁，總共124頁。

忽視結(jié)果的利弊評價

規(guī)避

當(dāng)前63頁，總共124頁。XXX片-不育癥生殖毒性一般生殖毒+致畸敏感期+

圍產(chǎn)期+擬定的適應(yīng)證？當(dāng)前64頁，總共124頁。

改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。

中藥分類7當(dāng)前65頁，總共124頁。

藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。第二部分改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑

藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。中藥分類7當(dāng)前66頁，總共124頁。

可能的獲益？-藥物理化性質(zhì)-生物利用度-安全性中藥分類7立題依據(jù)當(dāng)前67頁，總共124頁。

與原給藥途徑的比較研究與同類注射劑的比較-主要藥效學(xué)-毒理試驗(yàn)-藥代試驗(yàn)（注射劑/純度高）中藥分類7研究側(cè)重

優(yōu)勢？當(dāng)前68頁，總共124頁。7類試驗(yàn)要求藥效急毒長毒制劑安全性

1種動物，如毒性明顯改變-考慮增加另一動物以及其他試驗(yàn)

7類藥理毒理試驗(yàn)要求當(dāng)前69頁，總共124頁。

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗(yàn)

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強(qiáng)毒理試驗(yàn)

安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全提交試驗(yàn)的周期不足當(dāng)前70頁，總共124頁。關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）

改變給藥途徑

要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。非臨床藥代動力學(xué)研究有效成份:全面研究其藥代動力學(xué)參數(shù)多成份:探索藥代動力學(xué)特征必要時研究主要成份之間的相互影響。非臨床有效性研究

全面考察藥理作用及其量效關(guān)系。

應(yīng)增加口服或其他非注射途徑進(jìn)行對照當(dāng)前71頁，總共124頁。非臨床安全性研究：必須在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。輔料超過常規(guī)用量-非臨床安全性未經(jīng)SFDA按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口輔料，應(yīng)提供依據(jù)，必要時提供非臨床安全性新的中藥、天然藥物注射劑，應(yīng)進(jìn)行一般藥理、急毒、長毒、制劑安全性試驗(yàn)。如處方組成中含有首次用于注射給藥途徑的原料，還應(yīng)提供遺傳毒性、生殖毒性等，必要時提供致癌試驗(yàn)。急毒、長毒均用嚙齒/非嚙齒類兩種動物……當(dāng)前72頁，總共124頁。

XXX注射液（7）單味藥由片劑改注射液立題依據(jù)不充分-未提供與口服途徑對比的藥效學(xué)研究-未提供與口服途徑對比的藥代研究難以說明靜注的合理性和必要性藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中均未設(shè)置口服給藥途徑的對照組，也無法客觀反映以靜脈注射在藥效和安全性方面的優(yōu)勢或特點(diǎn)。安全性項(xiàng)目不完整：未進(jìn)行PK探索三致試驗(yàn)當(dāng)前73頁，總共124頁。

注射液改口服（7）藥物性質(zhì)：水不溶口服吸收：生物利用度低試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動物試驗(yàn)未提供與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對本品進(jìn)行評價

當(dāng)前74頁，總共124頁。

XXX注射液（7）口服院內(nèi)制劑開發(fā)為注射劑，與已上市的化學(xué)藥品物質(zhì)基礎(chǔ)相似，但純度低-立題依據(jù)？體內(nèi)抑瘤：250、125mg/kg作用與

上市同類產(chǎn)品10mg/kg作用相當(dāng)有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎病水腫，小便不利，但僅針對腫瘤進(jìn)行了試驗(yàn)，不支持用于腎病水腫、小便不利。如抗腫瘤，應(yīng)進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)研究毒理未進(jìn)行對比試驗(yàn)一般藥理：未采用Bealge犬，出現(xiàn)較明顯毒性急毒：未進(jìn)行犬試驗(yàn)長毒：明顯的肝、腎毒性，未進(jìn)行骨髓像檢查多成份（注冊分類2－6）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代探索性研究當(dāng)前75頁，總共124頁。

XXX葡萄糖注射液（7）國家局已發(fā)布了嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道：急性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其中主要成分可使大鼠精子數(shù)減少，精子運(yùn)動降低。

二次開發(fā)的充分研究數(shù)據(jù)的支持？當(dāng)前76頁，總共124頁。XXX片（7）肌注-口服：治療慢性肝炎藥效學(xué)：預(yù)防給藥無慢性肝損傷模型的治療試驗(yàn)長毒劑量低、周期短

需補(bǔ)充或重新試驗(yàn)內(nèi)容較多難以在規(guī)定時間內(nèi)完成當(dāng)前77頁，總共124頁。

藥效試驗(yàn)（7）-體內(nèi)抗腫瘤作用未進(jìn)行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗(yàn)-擬定適應(yīng)證包括：腎病水腫，小便不利，但未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)-增效試驗(yàn)僅采用一個

劑量、一種瘤株的一次試驗(yàn)。劑量組、瘤株、試驗(yàn)次數(shù)均偏少-未進(jìn)行口服給藥與注射給藥的對比研究，劑型

合理性？當(dāng)前78頁，總共124頁。

XXX注射液（7）幾十年注射劑生產(chǎn)史，安全有效肌注-靜注或滴注風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎慢性病的長期給藥靜脈給藥的依從性當(dāng)前79頁，總共124頁。XXX注射劑（7）功能主治：腦中風(fēng)藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢。丙二醇量大-安全擔(dān)憂藥理毒理缺乏拆方研究組方合理性？-處方組成各組分比例…當(dāng)前80頁，總共124頁。XXX注射劑（7）

獨(dú)一味注射液功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等。擬定的臨床適應(yīng)癥過于寬泛未提供詳細(xì)的藥理毒理比較及藥代探索性研究口服改為注射液目的：止血、止痛屬急癥

外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛等？藥效和毒理試驗(yàn)未設(shè)原劑型口服對照組比較藥代探索研究溶血試驗(yàn)：未采用制劑進(jìn)行，而且未設(shè)置擬臨床濃度當(dāng)前81頁，總共124頁。

XXX注射劑（7）用于氣虛證肝癌、肺癌的輔助治療。藥效：無直接抑瘤作用與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（X射線）合用同劑量組水平下本品與原劑型作用相當(dāng)被動皮膚過敏試驗(yàn)

試驗(yàn)方法：抗血清制備時均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相應(yīng)受試藥物制備。

局部刺激：未進(jìn)行肌肉刺激性試驗(yàn)制劑安全性試驗(yàn)均用生理鹽水配制臨床：用5%葡萄糖配制當(dāng)前82頁，總共124頁。益腎蠲痹丸（水泛丸）

去毒性藥材加改工藝目的：提高安全性工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微粉碎長毒：未設(shè)計(jì)原藥對照動物體重、AST和CK、及臟器系數(shù)改變-毒性改變？未設(shè)原品種對照，但病理報(bào)告及照片卻出現(xiàn)了原品種的結(jié)果？當(dāng)前83頁，總共124頁。注射用醒腦靜凍干粉（7）藥效：未明確所用劑量是生藥量、制劑量、還是未加輔料的提取物量

靜脈途徑與臨床肌內(nèi)途徑不一致安全性方面一般藥理學(xué)、急毒、長毒和制劑安全性試驗(yàn)均為靜脈未與口服給藥途徑進(jìn)行比較，未提供藥代動力學(xué)探索性研究資料，未根據(jù)臨床給藥途徑進(jìn)行安全性研究，未提供遺傳毒、生殖毒性研究資料當(dāng)前84頁，總共124頁。

改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒±

長毒±

中藥分類8當(dāng)前85頁，總共124頁。

注冊分類8對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點(diǎn)。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。當(dāng)前86頁，總共124頁。

關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知國食藥監(jiān)注[2007]743號改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

當(dāng)前87頁，總共124頁。成份占總固體>90%

過敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長期毒性過敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分當(dāng)前88頁，總共124頁。8類試驗(yàn)要求藥效急毒長毒制劑安全性

1種動物，如毒性明顯改變-考慮增加另一動物以及其他試驗(yàn)

8類藥理毒理試驗(yàn)要求當(dāng)前89頁，總共124頁。

存在的主要問題

法規(guī)理解藥效試驗(yàn)

針對適應(yīng)證的研究基礎(chǔ)差選擇動物模型針對性不強(qiáng)毒理試驗(yàn)

安全性試驗(yàn)項(xiàng)目不全提交試驗(yàn)的周期不足當(dāng)前90頁，總共124頁。

《藥品注冊管理辦法》附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點(diǎn)當(dāng)前91頁，總共124頁。

中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號,1/08

第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料…

當(dāng)前92頁，總共124頁。

中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…當(dāng)前93頁，總共124頁。

中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對比研究試驗(yàn)資料…考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標(biāo)成分-PK成分復(fù)雜的：藥效比較毒性比較當(dāng)前94頁，總共124頁。

中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定

第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對照可僅設(shè)一個高劑量組）。

當(dāng)前95頁，總共124頁。關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）改劑型的中藥、天然藥物注射劑

改劑型與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；

若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

當(dāng)前96頁，總共124頁。

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號

為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

二○○八年六月十二日一當(dāng)前97頁，總共124頁。

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風(fēng)險；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。當(dāng)前98頁，總共124頁。

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（四）略（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。當(dāng)前99頁，總共124頁。

三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求（一）口服凝膠劑

口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應(yīng)提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質(zhì)，與原劑型相比，藥物成分從基質(zhì)中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應(yīng)提供充分的研究資料，以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性方面的一致。

（二）泡騰制劑

由其他劑型改為泡騰制劑的，應(yīng)重點(diǎn)考察輔料對藥物成分的影響。應(yīng)根據(jù)藥物所含成分的性質(zhì)，考慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。

當(dāng)前100頁，總共124頁。

三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，一般<2片

2．性狀：口腔崩解片應(yīng)“在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性”…。

3．崩解時限：…4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。

5．用法：放入口中，不需用水（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。

當(dāng)前101頁，總共124頁。

附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則

中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點(diǎn)。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對用藥劑量的精確性要求相對較低、用藥的安全性相對較大等。在相關(guān)藥品的研究與評價中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點(diǎn)。

二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則

（一）處方中含有國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中頒布的28種毒性藥材和法定標(biāo)準(zhǔn)記載為大（?。┒舅幉牡闹苿?，在仿制和減免臨床試驗(yàn)的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。

當(dāng)前102頁，總共124頁。附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。當(dāng)前103頁，總共124頁。附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則（五）改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進(jìn)行用藥局部的刺激試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)及藥學(xué)方面等的研究，并且研究方法、研究結(jié)果應(yīng)符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。當(dāng)前104頁，總共124頁。

XXX注射液（復(fù)方）8大輸液改小針目的：增效或減毒作用藥效與原注射劑型比較無明顯優(yōu)勢與口服途徑比較？毒理：-結(jié)構(gòu)明確的成份<90%，系統(tǒng)安全試驗(yàn)？-毒理試驗(yàn)未進(jìn)行比較，優(yōu)勢？藥代：中藥復(fù)方注射劑：探索研究？結(jié)論:立題依據(jù):必要性、合理性？增效或減毒？當(dāng)前105頁，總共124頁。XXX含片（8）顆粒-含片加入薄荷腦0.02442－0.03256g/日>藥典（芳香、驅(qū)風(fēng)）0.02/日低限具藥效作用，應(yīng)視為處方藥味藥味與原劑型不一致

當(dāng)前106頁，總共124頁。XXXX膠囊（8）銀屑病雄黃用量：0.18g－0.54g/日>藥典用量0.05－0.1g/日主要成分As2S2可溶性砷毒性明確，具蓄積性成型工藝對可溶性砷的影響？砷的吸收、利用？毒性變化？不能評價改劑型的安全性

當(dāng)前107頁，總共124頁。XXX泡騰顆粒（8）

顆粒-泡騰顆粒泡騰顆粒屬顆粒劑的一種規(guī)格改劑型申報(bào)X中藥保護(hù)品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊?當(dāng)前108頁，總共124頁。XXX顆粒（8）片-顆粒；兒科用藥含有朱砂小兒發(fā)育特點(diǎn)：器官、機(jī)能排泄、代謝能力安全性？當(dāng)前109頁，總共124頁。

XXX緩釋膠囊（8）中西藥復(fù)方片劑（2中藥+3化藥）未提供片劑的人體藥代-開發(fā)依據(jù)？動物藥代：僅提示復(fù)方中某一成分有一定的緩釋效果-相互影響？處方：與原劑型處方比例不同動物口服生物利用度明顯提高未提供長期毒性試驗(yàn)當(dāng)前110頁，總共124頁。

蟾酥氯化鈉注射液（8）

小針劑改為大容量注射劑藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無優(yōu)勢和特點(diǎn)增效試驗(yàn)選擇瘤種針對性不強(qiáng)未觀察人移植瘤非臨床安全性研究未設(shè)原劑型對照組小鼠LD50測定組數(shù)過少（3），誤差大

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動靶器官無毒性反應(yīng)劑量有效劑量物

（mg/kg）（mg/kg）------------------------------------------------------------大鼠心臟0.50.038-0.15犬心臟0.05