工藝驗(yàn)證新附錄

演示文稿工藝驗(yàn)證新版附錄當(dāng)前1頁(yè)，總共84頁(yè)。（優(yōu)選）工藝驗(yàn)證新版附錄當(dāng)前2頁(yè)，總共84頁(yè)。一、一般要求和工藝驗(yàn)證3當(dāng)前3頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的定義工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。（中國(guó)GMP附錄）收集并評(píng)估從設(shè)計(jì)研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學(xué)的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2011工藝驗(yàn)證指南）書面化的證據(jù)，證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證。(EUGMP)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）4當(dāng)前4頁(yè)，總共84頁(yè)。共同的三點(diǎn)證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學(xué)證據(jù)驗(yàn)證方案和報(bào)告。有預(yù)先設(shè)定的工藝和工藝參數(shù)（工藝?yán)斫猓?。生命周期?nèi)（設(shè)計(jì)研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預(yù)定用途療效和注冊(cè)要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。5當(dāng)前5頁(yè)，總共84頁(yè)。

GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。6當(dāng)前6頁(yè)，總共84頁(yè)。

GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；

（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。7當(dāng)前7頁(yè)，總共84頁(yè)。

GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。理解：

1.商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗(yàn)方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。

2.生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。

3.目標(biāo)：保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。8當(dāng)前8頁(yè)，總共84頁(yè)。

GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。9當(dāng)前9頁(yè)，總共84頁(yè)。

為什么工藝驗(yàn)證因?yàn)橛蟹ㄒ?guī)要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（CFDA）要求工藝驗(yàn)證。因?yàn)轵?yàn)證的工藝能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。不能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行100%檢測(cè)，并且挑選出所有的次品和廢品因?yàn)轵?yàn)證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)

不是為監(jiān)管機(jī)構(gòu)

，不僅為產(chǎn)品質(zhì)量，而是為生產(chǎn)商自身：持續(xù)的，可靠的，擁有競(jìng)爭(zhēng)力的，高盈利的生產(chǎn)。

10當(dāng)前10頁(yè)，總共84頁(yè)。

什么時(shí)候工藝驗(yàn)證？首次驗(yàn)證，當(dāng)引入新的產(chǎn)品變更后的驗(yàn)證：當(dāng)現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個(gè)生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其它的生產(chǎn)線，生產(chǎn)車間或工廠時(shí)-技術(shù)轉(zhuǎn)移當(dāng)產(chǎn)品批量發(fā)生變更時(shí)當(dāng)關(guān)鍵工藝變更，關(guān)鍵工藝參數(shù)變更，關(guān)鍵設(shè)備等等變更……

是否需要工藝驗(yàn)證：

應(yīng)建立在對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)，基于科學(xué)的系統(tǒng)和綜合評(píng)估之上！

應(yīng)建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術(shù)指南）！11當(dāng)前11頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期

1.工藝設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大知識(shí)和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定12當(dāng)前12頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期2.工藝確認(rèn)調(diào)試和確認(rèn)廠房、設(shè)備、公用設(shè)施，人員培訓(xùn)……工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評(píng)估13當(dāng)前13頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期3.持續(xù)工藝確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評(píng)估再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)

工藝驗(yàn)證應(yīng)在足夠的設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大后，才能成功進(jìn)行14當(dāng)前14頁(yè)，總共84頁(yè)。

產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵控制策略ControlStrategy(CS)

基于當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計(jì)劃進(jìn)行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制方法與頻率控制策略與控制能力產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)！工藝驗(yàn)證，在本質(zhì)上是驗(yàn)證產(chǎn)品和工藝的控制策略，和對(duì)工藝的控制能力！產(chǎn)品和工藝的控制策略（即產(chǎn)品/工藝知識(shí)和理解）是工藝驗(yàn)證的必要條件，但不是充分條件。成功的實(shí)施控制策略（即達(dá)到工藝控制能力）是另一必要條件！15當(dāng)前15頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)解決以下問題：產(chǎn)品質(zhì)量屬性：產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的，需要進(jìn)行控制

關(guān)鍵點(diǎn)：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系2.如何測(cè)量產(chǎn)品質(zhì)量屬性（什么測(cè)量方法）？3.什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行控制（什么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）？4.什么工藝參數(shù)需要進(jìn)行控制？

關(guān)鍵點(diǎn)：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系5.對(duì)于每項(xiàng)工藝參數(shù)應(yīng)控制到什么程度（研究，開發(fā)，并確定工藝參數(shù)可運(yùn)行范圍）6.如何將每項(xiàng)工藝參數(shù)控制在其被要求的“運(yùn)行范圍”之內(nèi)（如何達(dá)到控制）

關(guān)鍵點(diǎn)：建立工藝參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制，監(jiān)測(cè)與操作規(guī)程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)是建立控制策略和達(dá)到工藝控制的基本知識(shí)和重要基礎(chǔ)

16當(dāng)前16頁(yè)，總共84頁(yè)。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵關(guān)鍵質(zhì)量屬性CriticalQualityAttribute(CQA)

產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?，范圍或分布之?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)CriticalProcessParameter(CPP)

指其波動(dòng)會(huì)影響到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應(yīng)該被監(jiān)測(cè)或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解和認(rèn)識(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)期目的，并有書面文件記錄關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性17當(dāng)前17頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵已證實(shí)可接受范圍ProvenAcceptablerange(PAR)

工藝參數(shù)范圍已由工藝開發(fā)和實(shí)驗(yàn)研究確定和證實(shí)。在已證實(shí)可接受范圍之外，不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。最差條件Worst-CaseCondition

在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個(gè)或一系列條件。與理想條件相比時(shí)，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。工藝參數(shù)運(yùn)行范圍

設(shè)備能力范圍>校驗(yàn)范圍>設(shè)備驗(yàn)證范圍≥日常生產(chǎn)范圍18當(dāng)前18頁(yè)，總共84頁(yè)。

新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證批次要求法規(guī)要求：19當(dāng)前19頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的分類首次工藝驗(yàn)證

當(dāng)引入新的產(chǎn)品，或者新的工藝

相同的設(shè)備通?？勺魈貏e考慮后續(xù)工藝驗(yàn)證技術(shù)轉(zhuǎn)移驗(yàn)證：當(dāng)現(xiàn)有產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個(gè)生產(chǎn)線，車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線，車間或工廠變更后的驗(yàn)證：影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更工藝的再驗(yàn)證：通?；跁r(shí)間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量持續(xù)工藝確認(rèn)：基于產(chǎn)品生命周期-新方法

20當(dāng)前20頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（1）驗(yàn)證產(chǎn)品規(guī)格選擇

首次工藝驗(yàn)證：所有規(guī)格后續(xù)工藝驗(yàn)證：有代表性規(guī)格-基于對(duì)產(chǎn)品工藝的理解和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可適當(dāng)減少驗(yàn)證批次驗(yàn)證批量設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證批量:通常與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致驗(yàn)證批數(shù)首次工藝驗(yàn)證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗(yàn)證批數(shù)應(yīng)取決于對(duì)產(chǎn)品，工藝的理解和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估21當(dāng)前21頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（2）驗(yàn)證工藝參數(shù)選擇工藝參數(shù)目標(biāo)值，或設(shè)定值（TargetedValue）

但是，工藝參數(shù)范圍，或可接受范圍（PAR），應(yīng)在工藝設(shè)計(jì)，開發(fā)和放大時(shí)，進(jìn)行研究和確定！并不是不必這樣做，而必須在工藝驗(yàn)證之前做！案例：制劑混合工藝攪拌速度：300±30RPM；混合溫度：15±5℃驗(yàn)證參數(shù)設(shè)定：300RPM；混合溫度：15℃

22當(dāng)前22頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（3）驗(yàn)證工藝參數(shù)選擇-“特殊”極限值工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時(shí)間工藝驗(yàn)證：工序時(shí)間，通常是唯一需要驗(yàn)證所有極限值的工藝參數(shù)案例：制劑和灌裝工序制劑工藝：最長(zhǎng)工序時(shí)間=12小時(shí)灌裝工藝：最長(zhǎng)工序時(shí)間=48小時(shí)驗(yàn)證參數(shù)設(shè)定：

在三個(gè)驗(yàn)證批次中的一批，制劑工序時(shí)間=12小時(shí)，灌裝工序時(shí)間=48小時(shí)

在其他兩個(gè)驗(yàn)證批次，制劑工序時(shí)間和灌裝工序時(shí)間由實(shí)際運(yùn)行時(shí)間來確定

驗(yàn)證邏輯：最差條件。為了實(shí)現(xiàn)最大的“操作窗口”或“運(yùn)行窗口”，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴(yán)格來說，它不是必需的，但常用在美國(guó)和歐洲！23當(dāng)前23頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（4）驗(yàn)證工藝樣品選擇驗(yàn)證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品，或額外的樣品，進(jìn)行更多的檢測(cè)，或額外的測(cè)試-對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量均勻性，工藝一致性進(jìn)行更為嚴(yán)格的確認(rèn)，但不是研究和開發(fā)案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：500L配液罐，攪拌時(shí)間=30min驗(yàn)證采樣設(shè)定：攪拌時(shí)間30min后，在配液罐頂部，中部和底部采樣，而并不需要在攪拌0,5,10,20,30min采樣

在工藝驗(yàn)證中，我們不應(yīng)重新做研發(fā)，而應(yīng)只是驗(yàn)證研發(fā)后的工藝設(shè)計(jì)或工藝參數(shù)！工藝研發(fā)設(shè)計(jì)應(yīng)該與工藝驗(yàn)證分開！24當(dāng)前24頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)與策略（5）驗(yàn)證工藝樣品數(shù)量選擇驗(yàn)證采樣計(jì)劃和樣品數(shù)量：必須足以確認(rèn)整個(gè)批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！必須與確認(rèn)批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義！采樣計(jì)劃很大程度上取決于對(duì)產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測(cè)試方法的變異性的大小案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：（1）液體混合；（2）固體混合驗(yàn)證采樣數(shù)量：案例2>案例125當(dāng)前25頁(yè)，總共84頁(yè)。

“簡(jiǎn)略工藝驗(yàn)證”設(shè)計(jì)策略簡(jiǎn)略依據(jù)：基于科學(xué)，統(tǒng)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在不影響工藝驗(yàn)證的前提下，適當(dāng)減少驗(yàn)證批次，或減少驗(yàn)證采樣數(shù)量最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性只有變更的工藝（部分）需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證通常簡(jiǎn)略方法：“括號(hào)法”（BracketingMethod）“矩陣法”(MatrixMethod)其他邏輯方法26當(dāng)前26頁(yè)，總共84頁(yè)。

“括號(hào)法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格為50、100、200mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的藥片產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個(gè)規(guī)格中，50mg代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg代表最挑戰(zhàn)的硬度（進(jìn)而影響溶出度）后續(xù)工藝驗(yàn)證批：三批50mg規(guī)格；三批200mg規(guī)格驗(yàn)證覆蓋至壓片27當(dāng)前27頁(yè)，總共84頁(yè)。

“矩陣法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1μg/ml;規(guī)格為10、20、50mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的素片，片劑包衣產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個(gè)規(guī)格中，10mg代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg代表最挑戰(zhàn)的包衣后續(xù)工藝驗(yàn)證批：二批10mg規(guī)格；一批20mg規(guī)格；二批50mg規(guī)格驗(yàn)證覆蓋至片劑包衣28當(dāng)前28頁(yè)，總共84頁(yè)。

其它邏輯方法案例：基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個(gè)相同凍干機(jī)工藝驗(yàn)證批數(shù)（3+1）三批在凍干機(jī)A一批在凍干機(jī)B2.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，一個(gè)凍干機(jī)?，F(xiàn)在僅僅凍干工藝改進(jìn)優(yōu)化，發(fā)生變更工藝驗(yàn)證：

制劑及灌裝工藝沒有變化，不需要重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證僅需對(duì)凍干工藝進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證三批29當(dāng)前29頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證具備前提條件廠房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過確定產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)與分析方法經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)日常操作人員參與驗(yàn)證批生產(chǎn)并獲得培訓(xùn)生產(chǎn)物料由批準(zhǔn)供應(yīng)商提供（但往往并不需要從一個(gè)驗(yàn)證的工藝生產(chǎn)而來）確定的工藝操作規(guī)程基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的取樣計(jì)劃相關(guān)文件（批記錄、驗(yàn)證方案……）30當(dāng)前30頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍設(shè)備、設(shè)施清單及校準(zhǔn)狀態(tài)物料及供應(yīng)商關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標(biāo)準(zhǔn)其他進(jìn)行驗(yàn)證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法清單31當(dāng)前31頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備中控參數(shù)、范圍及頻率其他額外測(cè)試項(xiàng)目與接受標(biāo)準(zhǔn)，和適用的分析方法取樣和測(cè)試計(jì)劃記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（變更、偏差處理）部門職責(zé)建議的時(shí)間表QA和管理層批準(zhǔn)驗(yàn)證方案32當(dāng)前32頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證的執(zhí)行在該生產(chǎn)線上進(jìn)行日常生產(chǎn)的受過培訓(xùn)的操作人員用于日常生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在日常生產(chǎn)過程中使用的驗(yàn)證過的設(shè)備驗(yàn)證批記錄或日常批記錄用于日常生產(chǎn)的中控檢查工藝驗(yàn)證方案33當(dāng)前33頁(yè)，總共84頁(yè)。

驗(yàn)證過程中偏差處理任何對(duì)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)記錄，如需要按不符合事件管理關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進(jìn)行管理關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進(jìn)行管理如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)進(jìn)行工藝驗(yàn)證如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗(yàn)證失敗-重新開發(fā)工藝，或提高設(shè)備能力34當(dāng)前34頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證報(bào)告實(shí)際處方/物料/設(shè)備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗(yàn)證方案工藝評(píng)估和工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析中控結(jié)果和驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)分析相似性分析和改善性分析（如適用）偏差的詳細(xì)信息、偏差對(duì)于驗(yàn)證有效性評(píng)估及產(chǎn)品影響的評(píng)估35當(dāng)前35頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證報(bào)告工藝能力評(píng)估工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控中控結(jié)果是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)中間品和成品是否符合可接受治療標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估整個(gè)工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復(fù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證結(jié)論36當(dāng)前36頁(yè)，總共84頁(yè)。

二、持續(xù)工藝確認(rèn)37當(dāng)前37頁(yè)，總共84頁(yè)。

持續(xù)工藝確認(rèn)概要持續(xù)工藝確認(rèn)是一個(gè)新概念，新做法，目前國(guó)內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有許多問題似乎沒有達(dá)成共識(shí)38當(dāng)前38頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期

1、工藝設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)，研發(fā)和放大知識(shí)和技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定39當(dāng)前39頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期

2.工藝確認(rèn)調(diào)試和確認(rèn)廠房，設(shè)備，公用設(shè)施，人員培訓(xùn)……工藝確認(rèn)方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評(píng)估40當(dāng)前40頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期

3.持續(xù)工藝確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評(píng)估再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)=在完成工藝確認(rèn)后，繼續(xù)工藝確認(rèn)，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認(rèn)

41當(dāng)前41頁(yè)，總共84頁(yè)。

附錄中“持續(xù)工藝確認(rèn)”條款第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。第24條：對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。第29條：持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。第30條：持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。42當(dāng)前42頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證流程：工藝驗(yàn)證的生命周期43當(dāng)前43頁(yè)，總共84頁(yè)。

2.持續(xù)工藝確認(rèn)解讀持續(xù)工藝確認(rèn)：對(duì)商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)須工藝建立一個(gè)持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關(guān)的原料，物料，包材，設(shè)備，環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)最重要的也是最困難的工作是必須進(jìn)行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分析：基于自然科學(xué)和工程科學(xué)，不斷探索和確認(rèn)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即不斷探索和確認(rèn)控制策略和工藝控制能力的關(guān)聯(lián)關(guān)系。單純的統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析，尤其是單純對(duì)時(shí)間的趨勢(shì)分析，可以用來評(píng)估工藝能力。44當(dāng)前44頁(yè)，總共84頁(yè)。

3.持續(xù)工藝確認(rèn)和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)階段并非是原來我們所有的回顧性驗(yàn)證或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗(yàn)證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時(shí)時(shí)刻刻的對(duì)于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時(shí)的進(jìn)行糾正。真正體現(xiàn)cGMP中“c”的意義持續(xù)工藝確認(rèn)是一種動(dòng)態(tài)的持續(xù)監(jiān)測(cè)，第2批數(shù)據(jù)可和第2批比較，第3批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批次數(shù)據(jù)后可進(jìn)行總結(jié)或周期性回顧分析45當(dāng)前45頁(yè)，總共84頁(yè)。

4.持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)通常評(píng)估對(duì)象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常是指過去的，已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品定期再驗(yàn)證：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗(yàn)證數(shù)據(jù)，不能單獨(dú)使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)定期再驗(yàn)證評(píng)估對(duì)象是再驗(yàn)證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗(yàn)證批次必須同時(shí)放行的產(chǎn)品46當(dāng)前46頁(yè)，總共84頁(yè)。

4.持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認(rèn)，則應(yīng)定期開展工藝再驗(yàn)證。對(duì)已開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)的企業(yè)，則不必要求工藝再驗(yàn)證。國(guó)家鼓勵(lì)企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)對(duì)設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估以確認(rèn)它們保持在控制的狀態(tài)中：設(shè)備等也需要在特定的，合理的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn)“當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、設(shè)備、和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的要求”47當(dāng)前47頁(yè)，總共84頁(yè)。三、同步工藝驗(yàn)證48當(dāng)前48頁(yè)，總共84頁(yè)。

同步驗(yàn)證的需求患者急需，市場(chǎng)需求量極小，無法連續(xù)完成三批驗(yàn)證批次生產(chǎn)可以在每生產(chǎn)完一個(gè)驗(yàn)證批次后，對(duì)驗(yàn)證批次結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，放行產(chǎn)品每個(gè)驗(yàn)證批次做穩(wěn)定性研究加強(qiáng)對(duì)已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控49當(dāng)前49頁(yè)，總共84頁(yè)。

同步驗(yàn)證的定義在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進(jìn)行的驗(yàn)證，驗(yàn)證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗(yàn)證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評(píng)價(jià)即放行上市。同步的含義是和商業(yè)批同時(shí)進(jìn)行-同步產(chǎn)品放行對(duì)于商業(yè)批的產(chǎn)品，通常是確定了質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，完成工藝驗(yàn)證后，才可以生產(chǎn)放行

50當(dāng)前50頁(yè)，總共84頁(yè)。

同步驗(yàn)證的評(píng)估第三十一條

在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。允許進(jìn)行同步驗(yàn)證的批次，僅限于市場(chǎng)急需例如：針對(duì)某些流行疾病的新型治療劑，治療SARS的藥品或者產(chǎn)品市場(chǎng)需求量?。ɡ纾耗承┕聝核幤贩N）51當(dāng)前51頁(yè)，總共84頁(yè)。

同步驗(yàn)證的批準(zhǔn)第三十二條

對(duì)進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)。

企業(yè)決定產(chǎn)品采用同步驗(yàn)證的方式前，必須進(jìn)行充分的評(píng)估，來說明同步驗(yàn)證的合理性。評(píng)估的方向可以是：病患急需、歷史的銷售狀況和預(yù)測(cè)的市場(chǎng)狀況等52當(dāng)前52頁(yè)，總共84頁(yè)。

同步驗(yàn)證的上市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控第三十三條

因同步驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對(duì)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。只有完成工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品，才能被認(rèn)為其是有驗(yàn)證數(shù)據(jù)證明的工藝可靠、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。因此，對(duì)于采用同步驗(yàn)證方法的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，增加或加大中間控制的要求，例如：增加額外的驗(yàn)證項(xiàng)目、增加取樣的頻次或取樣量。53當(dāng)前53頁(yè)，總共84頁(yè)。

四、案例分析54當(dāng)前54頁(yè)，總共84頁(yè)。案例一：固體制劑工藝驗(yàn)證55當(dāng)前55頁(yè)，總共84頁(yè)。

工藝驗(yàn)證方案1.產(chǎn)品基本信息包括用途、名稱、劑型、規(guī)格、物料代碼、效期、包裝規(guī)格、批量等例如：本品為消化道用藥，由API和多種輔料等，外包隔離衣和腸溶衣。批量：80萬片/批（商業(yè)批量