側(cè)支循環(huán)與缺血性卒中再灌注治療

I.缺血性腦卒中再灌注治療的現(xiàn)狀II.缺血性腦卒中再灌注治療新策略III.尤瑞克林在再灌注治療中的應用第一頁，共33頁。不論何種原因引起的缺血性腦卒中，其本質(zhì)均為腦動脈供血減少或中斷而導致的局部腦組織缺血或梗死。恢復缺血腦組織血流供應即再灌注治療是急性缺血性卒中早期治療的必然重心和第一要務。目前再灌注治療的主要措施：靜脈溶栓動脈溶栓、機械取栓急診球囊擴張，血管支架血管內(nèi)治療第二頁，共33頁。新指南對于起病4.5小時內(nèi)的靜脈溶栓排除標準作了修訂，分為絕對排除標準和相對排除標準；沒有采納IST-3研究結(jié)論，不建議對發(fā)病超過4.5小時的缺血性卒中患者實施靜脈溶栓治療；首次對靜脈溶栓的院內(nèi)流程給出了證據(jù)級別最高的推薦，即靜脈rtPA溶栓治療的療效有時間依賴性，因此治療應盡早啟動，病人到院至用藥時間需在60分鐘內(nèi)。Stroke.2013,44(3):870-947.靜脈溶栓第三頁，共33頁。I，A推薦：<4.5h內(nèi)，基于臨床和CT，靜脈rt-PA溶栓，越早溶栓，獲益越大、風險越小

II，B推薦：>80y；合并AF或考慮CE；輕型卒中

III，C推薦：發(fā)病時口服抗凝劑，且INR<1.7；快速好轉(zhuǎn)基于多模式影像學擴大時間窗（4.5-9h）的rt-PA靜脈溶栓尚需進一步研究，推薦在有條件的單位開展探索性研究（IV，D)。XuA，etal.CNSNeurosciTher,2013,19(8):543-548.靜脈溶栓第四頁，共33頁。急性期血管內(nèi)治療：值得期待，但證據(jù)不夠強，尚存在一些問題。僅限于明確大血管病變患者，需要更多研究，避免盲目開展。早期血管內(nèi)治療：血管重建，再灌注

動脈溶栓、各類機械取栓或抽栓Data

fromHassan,ISC2012

第五頁，共33頁。這些結(jié)果告訴我們：即使影像學顯示有大血管的閉塞，4.5小時內(nèi)靜脈溶栓仍然應該是治療首選；超過4.5小時，即使MRI發(fā)現(xiàn)有任何大小的半暗帶，也不支持用血管內(nèi)治療NEnglJMed.2013Mar7;368(10):952-955.

對2013年三項早期血管內(nèi)治療的評述第六頁，共33頁。ICARO-3研究：血管內(nèi)治療未優(yōu)于rt-PA盡管利用IA治療的有效結(jié)果增加5%，但兩種治療方法間的差異并無統(tǒng)計學意義血管內(nèi)治療組出血更明顯早期死亡率下降結(jié)論：急性ICA閉塞發(fā)生后4.5小時后接受標準靜脈內(nèi)溶栓治療與在起病后6小時接受血管內(nèi)治療的有效率并無差異IntravenousThrombolysisorEndovascularTherapyforAcuteIschemicStrokeAssociatedWithCervicalInternalCarotidArteryOcclusion:TheICARO-3Study.ISC2014,LB9第七頁，共33頁。From南京軍區(qū)總院徐格林教授第八頁，共33頁。早期血管內(nèi)再通治療AHA/ASA2013指南推薦

動脈溶栓：審慎選擇起病6h內(nèi)、不適合靜脈溶栓的MCA閉塞的大面積

卒中，可能有益，應盡量縮短起病到動脈內(nèi)溶栓時間（I，B）。

對認真選擇的患者，可單用Merci、Penumbra系統(tǒng)、SolitaireFR或Trevo取栓器，或與藥物溶栓聯(lián)用，以實現(xiàn)血管再通（IIa，B）。但它們改善患者預后的效果尚不肯定，尚需進一步隨機對照研究。

對于大動脈閉塞且對靜脈溶栓無反應的患者，進行補救性動脈內(nèi)溶栓或機械取栓術是合理的，但也還需要隨機試驗的結(jié)果（IIb，B）

急性顱內(nèi)血管成形術/支架置入的效果未經(jīng)證實。這些操作僅限用于臨床試驗（IIb，C）Stroke.2013,44(3):870-947.第九頁，共33頁。國內(nèi)臨床常用的其它改善腦血循環(huán)的治療藥物：抗血小板藥物抗凝藥物降纖藥物擴容藥物改善微循環(huán)藥物機制上有改善血液流動(循環(huán))的作用；但并不能直接恢復再灌注除抗血小板藥物外，其他方法缺乏治療急性缺血性卒中有效的證據(jù)，或者是陰性、否定性證據(jù)。

抗血小板藥物在急性期的價值是降低卒中復發(fā)和死亡風險，但缺乏改善功能預后的證據(jù)。

Stroke.2013,44(3):870-947.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：146-153.第十頁，共33頁。急性缺血性腦卒中的再灌注治療現(xiàn)狀還無法令人滿意靜脈溶栓時間窗問題、出血風險擔憂血管內(nèi)治療尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)1）EissaA,et

al.Understandingthereasonsbehindthelowutilisationofthrombolysisinstroke.AMJ2013,6,3,152-167.2）中國腦卒中醫(yī)療質(zhì)量評估(QUEST)協(xié)作組.中國急性缺血性腦卒中治療現(xiàn)狀．中華神經(jīng)科雜志,2009,42:223-228.3）WangY,etal.Usingrt-PAtotreatacuteischemicstrokeinChina:analysisoftheresultsfromtheCNSR.Stroke,2011,42:1658-1664.4）急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療中國專家共識.中華醫(yī)學雜志，2014，27:2097-2101.應用人群極為受限，國外一般僅占所有缺血性卒中的5%以下。我國資料顯示僅僅約1.9%（參加研究醫(yī)院的納入患者）1-3血管內(nèi)治療在目標人群及時間窗選擇、最佳治療流程、遠期獲益等方面尚缺乏肯定的臨床隨機對照研究的支持4第十一頁，共33頁。I.缺血性腦卒中再灌注治療的現(xiàn)狀II.缺血性腦卒中再灌注治療新策略III.尤瑞克林在再灌注治療中的應用第十二頁，共33頁。血管再通

血流再通血管未再通

但血流再通Lancetneurology,2011,10:909-921.臨床常見的現(xiàn)象：第十三頁，共33頁。腦側(cè)支循環(huán)的定義

腦側(cè)支循環(huán)是指當大腦的供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流可以通過其它血管（側(cè)支血管吻合）到達缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償。腦側(cè)支循環(huán)是決定急性卒中后最終梗死體積和缺血半暗帶面積的主要因素。abab《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評估與干預中國專家共識》側(cè)支循環(huán)分為一級側(cè)支（Willis環(huán)）二級側(cè)支（軟腦膜側(cè)支、眼動側(cè)支等）三級側(cè)支（新生血管）第十四頁，共33頁。

腦側(cè)支循環(huán)與微循環(huán)的區(qū)別與聯(lián)系微循環(huán)側(cè)支循環(huán)結(jié)構(gòu)指微動脈與微靜脈及其之間的毛細血管網(wǎng)動脈-動脈、靜脈-靜脈之間均可通過吻合形成側(cè)支循環(huán)外徑300μm(內(nèi)徑100μm)以下的血管系統(tǒng)不同類型側(cè)支血管具有不同的管徑功能組織器官內(nèi)微動脈與微靜脈之間的血液循環(huán)，承擔血液與組織液之間氧、營養(yǎng)必需物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的交換增加梗死區(qū)血液循環(huán)的灌注，并提高微循環(huán)的缺血耐受，從而減輕微循環(huán)障礙；使藥物最大限度地抵達缺血區(qū)，提高治療效果對缺血區(qū)域血流恢復的影響缺血區(qū)域微循環(huán)的改善依賴于上游已狹窄/已栓塞血管或側(cè)支血流的改善從缺血區(qū)周邊的正常區(qū)域調(diào)動血流灌注到缺血區(qū)域，不依賴于已狹窄/已栓塞血管血流《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評估與干預中國專家共識》第十五頁，共33頁。改變顱內(nèi)動脈狹窄患者的卒中風險DavidS.etal.,2011延長血管內(nèi)治療的時間窗Riboetal.,2011預測血管內(nèi)治療的療效Bangetal.,2011降低血管內(nèi)治療出血轉(zhuǎn)化的風險Bangetal.,2011動脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的預測因素Christoforidisetal.,2009預測卒中患者臨床和影像學結(jié)局Menonetal.,2011…….(期待進一步研究)Stroke42:693-699,2011.Stroke42:2235-2239,2011.AJNRAmJNeuroradiol30:165-170,2009.AJNRAmJNeuroradiol32:1640-1645,2011.Stroke42:3465-3469,2011.ANNNEUROL2011;69:963–974腦側(cè)支循環(huán)的臨床意義第十六頁，共33頁。關注側(cè)支循環(huán)CurrOpinNeurol,2010,23(1):36-45.Lancetneurology,2011,10:909-921.CNSNeurosciTher.2014;20(3):202-208.側(cè)支循環(huán)的關注點在于缺血區(qū)血流的恢復，而不僅是導致血管閉塞的栓子或斑塊；側(cè)支循環(huán)可增加腦缺血中心區(qū)域周圍的血供，開啟了治療缺血性腦卒中的新思路和方向。側(cè)支循環(huán)的改善可帶來微循環(huán)改善，并可使干預藥物最大限度地抵達缺血區(qū)，提高治療效果。第十七頁，共33頁。缺血性卒中是動脈閉塞及繼而發(fā)生的局部腦血流量減少的結(jié)果；半暗帶因有側(cè)支和微動脈擴張?zhí)峁┎糠盅骺删S持一定的時間；治療急性缺血性卒中的目標是增加腦灌注，要么是增加通過局部閉塞血管的血流，要么是促進腦側(cè)支循環(huán)血流。Stroke.2013,44(3):870-947.指南肯定側(cè)支血流增加腦灌注的作用第十八頁，共33頁。開通閉塞通道建立新通道靜脈溶栓動脈溶栓、機械取栓急診球囊擴張，血管支架改善側(cè)支循環(huán)12急性缺血性卒中早期再灌注策略急性缺血性卒中早期再灌注策略之一：改善側(cè)支循環(huán)第十九頁，共33頁。I.缺血性腦卒中再灌注治療的現(xiàn)狀II.缺血性腦卒中再灌注治療新策略III.尤瑞克林在再灌注治療中的應用第二十頁，共33頁。

如何治療干預腦側(cè)支循環(huán)？仍處于研究階段《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評估與干預中國專家共識》Stroke.2012;43(11):3007-3011SENTIStrialJNeurointervSurg.2013;5Suppl1:i21-4.RECON研究Neurology.2014;82(9):744-51-顱外-顱內(nèi)動脈搭橋術：缺乏急性期研究；二級預防包括最新的

以改善認知為終點的研究均為陰性結(jié)果

-體外反搏：改善側(cè)支循環(huán)初步證據(jù)，缺乏臨床有效證據(jù)

-主動脈部分阻斷（NeuroFlo導管）

主要終點無效，亞組有效

-升高系統(tǒng)血壓：理論上／個案對特定患者有效；

擴容／血漿稀釋：對部分病例有效，但缺乏充分證據(jù)

-他汀類藥物預防性治療改善側(cè)支循環(huán)，但缺乏治療有效證據(jù)

-其他改善側(cè)支循環(huán)的藥物：尤瑞克林第二十一頁，共33頁。

尤瑞克林全球第一個高純度激肽原酶藥物制劑運用多重蛋白層析技術從人尿中提取純化尿中的激肽原酶主要由腎臟分泌尤瑞克林三維結(jié)構(gòu)模擬圖第二十二頁，共33頁。尤瑞克林促進腦缺血區(qū)軟腦膜血管的血流恢復MCAO前MCAO后給藥后30min給藥后24h尤瑞克林組生理鹽水組大鼠永久性MCAO模型大鼠缺血側(cè)MCA責任區(qū)血流增加比例%血流增加比例*p<0.01vs生理鹽水組**中華神經(jīng)科雜志，2010，43(10)：732-736.第二十三頁，共33頁。尤瑞克林促進體外培養(yǎng)內(nèi)皮細胞形成毛細管樣管腔空白對照組(C組)激肽原酶組(K組)VEGF組(V組)*p<0.01vsC組Tubeformation(%)V組K組C組100300200400**CardiovascularResearch(2008)80,354–364第二十四頁，共33頁。尤瑞克林增加腦梗死灶周的微血管密度尤瑞克林組溶劑對照組Vesseldensity%)4816123d7d*p<0.01vs溶劑對照組尤瑞克林組溶劑對照組**BrainRes.2008Apr24;1206:89-97.第二十五頁，共33頁。第二十六頁，共33頁。尤瑞克林改善腦梗死患者血流灌注的CT灌注成像研究兩組患者治療前后腦缺血半暗帶區(qū)灌注成像相對值比較兩組患者治療前后腦梗死中心區(qū)灌注成像相對值比較rCBFrCBVrTTPrCBFrCBVrTTP尤瑞克林組對照組*##*#*p<0.05vs同組治療前#p<0.05vs對照組治療后浙江醫(yī)學.2012,34(11):894-896.第二十七頁，共33頁。中國神經(jīng)精神疾病雜志單中心、前瞻性、非隨機對照、開放研究，共64例患者；對照組給予采用標準化治療方案，試驗組加用尤瑞克林，療程均為7天；主要結(jié)果：首次尤瑞克林治療后即刻出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)改善34.4%，責任血管血流改善21.9%，未發(fā)現(xiàn)血流速度減慢者。治療7天后，兩組的側(cè)支循環(huán)代償和責任血流速度改善情況無差異，但尤瑞克林組治療有效率優(yōu)于對照組結(jié)論：尤瑞克林治療后能立即增加部分急性腦梗死患者的早期側(cè)支循環(huán)代償并不導致盜血現(xiàn)象，可能是導致其早期神經(jīng)功能恢復更好的機制。尤瑞克林促進腦?；颊邆?cè)支循環(huán)的初步臨床探索第二十八頁，共33頁。尤瑞克林腦?；颊叩倪\動功能腦?；颊叩膱?zhí)行功能皮層運動誘發(fā)電位檢查顯示，尤瑞克林能促進急性腦梗死患者中樞運動傳導功能的恢復；功能磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林能激活患者缺血側(cè)感覺運動皮層，改善6個月隨訪時的上肢運動功能和BI評分。動物試驗發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林可明顯改善MCAO大鼠的空間學習記憶能力；臨床研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林可有效阻止腦?；颊咭暱臻g能力、認知靈活性、工作記憶等多項執(zhí)行功能減退，預防血管性認知功能障礙的發(fā)生。人尿激肽原酶對急性腦梗死患者皮層運動誘發(fā)電位的影響.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36(5)：301-304.尤瑞克林有效改善腦?；颊叩倪\動功能和執(zhí)行功能聯(lián)合應用尤瑞克林治療缺血性腦卒中對患者執(zhí)行功能的影響.中風與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(1)：28-31.Humantissuekallikreinpromotedactivationoftheipsiles