藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南之質(zhì)量控制

30三月2023藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南之質(zhì)量控制質(zhì)量控制GMP條款主要是指南中第十章的規(guī)定第二百一十七條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報告中予以說明。2第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實(shí)驗(yàn)室第二百一十九條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。3第二百二十條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件41.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4.檢驗(yàn)報告或證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。5（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況；（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。6第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；2.取樣方法；3.所用器具；4.樣品量；5.分樣的方法；6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識；8.取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；9.貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。7三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。8第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1.采用新的檢驗(yàn)方法；2.檢驗(yàn)方法需變更的；3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。（三）對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；（四）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致；（五）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對；9（六）檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；2.依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；3.檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；4.檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；5.檢驗(yàn)所用動物的相關(guān)信息；6.檢驗(yàn)過程，包括對照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度；7.檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，及依據(jù)的檢驗(yàn)報告編號；8.檢驗(yàn)日期；9.檢驗(yàn)人員的簽名和日期；10.檢驗(yàn)、計算復(fù)核人員的簽名和日期。（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄；10（八）應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查；（九）必要時應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動物在使用前進(jìn)行檢驗(yàn)或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動物管理規(guī)定。動物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。第二百二十四條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理；（二）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；11三）成品的留樣：1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；2.留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3.每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；5.留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6.留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。12（四）物料的留樣：1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；2.物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；4.物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估；（二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期；（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；13（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄；（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；（七）檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；（八）檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應(yīng)當(dāng)對檢定菌的生長特性有不利影響。第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用；14（二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件；（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。15質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):主要組成部分:一.產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼二.產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)三.產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程四.產(chǎn)品貯存條件和注意事項(xiàng)及有效期(復(fù)測期)如:REP質(zhì)量指標(biāo)(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))QCN-QCT-P-502-004瑞格列奈(REP)檢驗(yàn)操作規(guī)程三（內(nèi)控）（修訂號2）.docQCN-QCT-P-502-006瑞格列奈(REP)檢驗(yàn)操作規(guī)程五（USP內(nèi)控，修訂號1）.doc注:藥典標(biāo)準(zhǔn)為最低標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)在制定產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)時一般需要對容易發(fā)生變化的項(xiàng)目制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)確保產(chǎn)品在運(yùn)輸和儲存過程中能夠符合標(biāo)準(zhǔn).(如相關(guān)物質(zhì)、含量等)16藥品檢驗(yàn)遵循的藥典:主要有EP藥典(8.2版2014年07月1日執(zhí)行)、USP藥典(37版2014年05月1日執(zhí)行)、中國藥典(2010版,目前更新至第3增補(bǔ)版)注:EP藥典8.3已于2014年07月1日發(fā)布,2015年1月1日執(zhí)行,每3年更新一版.USP藥典37版第二增補(bǔ)版已于2014年06月1日發(fā)布,2014年12月1日執(zhí)行,每年更新一版中國藥典每5年更新一版.17藥典凡例或通則常用規(guī)定：貯藏項(xiàng)下的規(guī)定，系為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求，以下列名詞術(shù)語表示：避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器；密封：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處：系指不超過20℃；冷處：中國藥典系指2～10℃（USP、EP藥典：2～8℃）常溫：中國藥典、USP藥典系指10～30℃（EP藥典：15～25℃）18藥典凡例或通則常用規(guī)定：原料藥的含量（%），除另有注明外，均按重量計（外標(biāo)法、內(nèi)標(biāo)法、滴定法）；如規(guī)定含量：98.0%～102.0%，系指用藥典規(guī)定的分析方法測定時可能達(dá)到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或允許偏差，并非真實(shí)含有量；如未規(guī)定上限時含量≥98.0%,中國藥典系指不超過101.0%,EP、USP藥典系指不超過101.5%。19藥典凡例或通則常用規(guī)定：外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。藥品的近似溶解度以下列名詞術(shù)語表示：極易溶解：系指溶質(zhì)1g(1ml)能在溶劑不到1ml中溶解。易溶：系指溶質(zhì)1g(1ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解。溶解：系指溶質(zhì)1g(1ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解。略溶：系指溶質(zhì)1g(1ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解。微溶：系指溶質(zhì)1g(1ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解。極微溶解：系指溶質(zhì)1g(1ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解。幾乎不溶或不溶系指溶質(zhì)1g(1ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。試驗(yàn)法：除另有規(guī)定外,稱取研成細(xì)粉的供試品或量取液體供試品,于25±2℃一定容量的溶劑中,每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒或液滴時，即視為完全溶解。20藥典凡例或通則常用規(guī)定：物理常數(shù)包括相對密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；其測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也可反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。21藥典凡例或通則常用規(guī)定：藥典中檢測顆粒度所用的標(biāo)準(zhǔn)篩(國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列):篩號

篩孔內(nèi)徑(平均值)目數(shù)一號篩

2000μm±70μm10目二號篩

850μm±29μm24目三號篩

355μm±13μm50目四號篩

250μm±9.9μm65目五號篩

180μm±7.6μm80目六號篩

150μm±6.6μm100目七號篩

125μm±5.8μm120目八號篩

90μm±4.6μm150目九號篩

75μm±4.1μm200目22藥品檢驗(yàn)流程:生產(chǎn)車間(或倉儲部)請驗(yàn)QC取樣、登記編號、發(fā)放檢驗(yàn)原始記錄產(chǎn)品負(fù)責(zé)人安排檢測各檢測組根據(jù)產(chǎn)品檢驗(yàn)操作規(guī)程規(guī)定檢測書寫并匯總原始記錄開具報告單(合格證)主管簽字放行報告單

23QC部門組織機(jī)構(gòu)圖:QC一區(qū):共分為六個檢測組理化分析組:負(fù)責(zé)所有理化項(xiàng)目的檢測(包括:水分、含量滴定、殘渣、重金屬、紫外、溶液顏色、熔點(diǎn)、折光率、相對密度、比旋度、干燥失重、溶解度等)負(fù)責(zé)放行原輔料、部分中間體、成品報告單的開具。高效液相分析組：負(fù)責(zé)所有液相檢測項(xiàng)目的檢測（包括：相關(guān)物質(zhì)、含量、色譜純度），中間體、成品報告單開具，穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)施、標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定、方法學(xué)驗(yàn)證等。氣相分析組：負(fù)責(zé)所有氣相檢測項(xiàng)目的檢測（包括：相關(guān)物質(zhì)、含量、色譜純度），金屬含量測試（ICP-OES）、顆粒度（馬爾文激光顆粒度儀）、紅外鑒別等）原料放行、中間體、成品報告單開具，穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)施、標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定、方法學(xué)驗(yàn)證等。樣品管理組：負(fù)責(zé)所有原料、中間體、成品樣品的取樣，原始記錄的發(fā)放。微生物檢測組：負(fù)責(zé)所有包裝材料、標(biāo)簽、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控、純化水、成品等微生物檢測。穩(wěn)定性試驗(yàn)管理組（人員兼職）：負(fù)責(zé)所有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的管理。24QC二區(qū):共分為五個檢測組理化分析組:負(fù)責(zé)所有理化項(xiàng)目的檢測(包括:水分、含量滴定、殘渣、重金屬、紫外、溶液顏色、熔點(diǎn)、比旋度、干燥失重、溶解度等)負(fù)責(zé)放行原輔料、部分中間體、成品報告單的開具。高效液相分析組：負(fù)責(zé)所有液相檢測項(xiàng)目的檢測（包括：相關(guān)物質(zhì)、含量、色譜純度），中間體、成品報告單開具，穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)施、標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定、方法學(xué)驗(yàn)證等。氣相分析組：負(fù)責(zé)所有氣相檢測項(xiàng)目的檢測（包括：相關(guān)物質(zhì)、含量、色譜純度），金屬含量測試（AAS）、紅外鑒別等）原料放行、中間體、成品報告單開具，穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)施、標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定、方法學(xué)驗(yàn)證等。樣品管理組：負(fù)責(zé)所有原料、中間體、成品樣品的取樣，原始記錄的發(fā)放。穩(wěn)定性試驗(yàn)管理組（人員兼職）：負(fù)責(zé)所有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的管理。25藥品檢測項(xiàng)目:含量、相關(guān)物質(zhì)(HPLC、GC):含量檢測主要方法:一、外標(biāo)法二、內(nèi)標(biāo)法相關(guān)物質(zhì)檢測主要方法:一、外標(biāo)法二、內(nèi)標(biāo)法三、高低濃度自身對照法四、面積歸一法面積歸一法 面積相關(guān)物質(zhì) 相關(guān)物質(zhì)%=——————————X100% 總面積 此處面積相關(guān)物質(zhì)為單一相關(guān)物質(zhì)的峰面積，總面積為藥物質(zhì)加上所有相關(guān)物質(zhì)的面積。本方法因不需要標(biāo)準(zhǔn)品而簡單實(shí)用，適用于新藥項(xiàng)目開發(fā)早期階段。但是使用該方法需要滿足以下條件。26較寬濃度范圍的線性：該方法要求在濃度從<1%（相關(guān)物質(zhì)濃度通常小于1%）到>95%（藥物質(zhì)濃度通常大于95%）的范圍都具備線性。如果在高濃度情況下藥物質(zhì)的峰型不對稱，響應(yīng)在上述濃度范圍可能偏離直線，這種情況下使用面積%分析方法就不妥當(dāng)。如果被分析物在高濃度下呈現(xiàn)非線性，相關(guān)物質(zhì)含量就會被高估。樣品濃度（方法靈敏度）：為了維持線性，分析員可能稀釋樣品濃度來改進(jìn)要物質(zhì)的峰型。但是由于樣品濃度太低，就可能影響方法的靈敏度，從而因?yàn)橄嚓P(guān)物質(zhì)濃度過低而不能檢出。響應(yīng)因子：相關(guān)物質(zhì)與藥物質(zhì)的響應(yīng)因子需近似相同。27高-低濃度自身對照法：這個方法可以用來克服面積歸一法中的線性范圍不可靠問題。首先配制一個濃度較高的樣品溶液（濃度類似于面積歸一法），進(jìn)樣后得到高濃度色譜圖。然后，把該高濃度樣品溶液稀釋到一個較低濃度，進(jìn)樣后得到低濃度色譜圖。高濃度因易于檢出小峰可以用于確定所有相關(guān)物質(zhì)的響應(yīng)度，低濃度用于確定藥物質(zhì)的響應(yīng)處在線性范圍之內(nèi)。稀釋后，藥物質(zhì)在低濃度樣品中的響應(yīng)度類似于高濃度樣品中的相關(guān)物質(zhì)的響應(yīng)度，因此，所要求的線性范圍就縮小了。另外，由于對相關(guān)物質(zhì)使用了高濃度，方法的靈敏度得到了保障。該方法缺點(diǎn)是每個樣品至少進(jìn)樣兩次（高低濃度各一次）和稀釋可能帶來的誤差。28藥品檢測項(xiàng)目:水分:主要檢測方法:一、費(fèi)休氏法(KF法)二、甲苯法通常用費(fèi)休氏法(KF法):包括:一.容量滴定法,水分測定范圍(0.01%~100%)：本法是根據(jù)碘和二氧化硫在甲醇溶液中能與水起定量反應(yīng)的原理以測定水分；利用純水首先標(biāo)定出每1ml費(fèi)休氏試液相當(dāng)于水的重量（mg）；再根據(jù)樣品與費(fèi)休氏試液的反應(yīng)計算出樣品中水分的含量。標(biāo)定應(yīng)取3份結(jié)果的平均值（3次連續(xù)標(biāo)定結(jié)果的相對平均偏差應(yīng)在1%以內(nèi)）。K-F試劑臨用前標(biāo)定一次，如連續(xù)使用則每天標(biāo)定一次。供試品測定：除非另有規(guī)定，取供試品適量，精密稱定，加入滴定池中，攪拌使溶解，用K-F試劑滴定至終點(diǎn)，記錄所耗K-F試劑的體積A。供試品水分含量%=AF×100%W×1000A——供試品消耗的體積；mLF——每1mL費(fèi)休氏試液相當(dāng)于水的重量mg；W——供試品的重量，g。29注意：所用儀器應(yīng)干燥，并能避免空氣中水分的侵入；測定宜在干燥處進(jìn)行。除供試品水分測試項(xiàng)下有規(guī)定的檢測方法外，均采用本法測定各供試品的水分。KF法測定水分時,如被測物質(zhì)中含有醛基、酮基、羥基等還原性基團(tuán),例如:丙酮不能用普通的KF滴定液滴定,應(yīng)改用醛酮類特定滴定液來測定。二.庫侖滴定法：本法仍以卡爾-費(fèi)休氏反應(yīng)為基礎(chǔ)，應(yīng)用永停滴定法測定水分。與容量滴定法相比，本法中滴定劑碘不是從滴定管加入，而是由含有碘離子的陽極電解液電解產(chǎn)生。一旦所有的水被滴定完全，陽極電解液中就會出現(xiàn)少量過量的碘，使鉑電極極化而停止碘的產(chǎn)生。根據(jù)法拉第定律，產(chǎn)生的碘的量與通過的電量成正比，因此可以用測量滴定過程中流過的總電量的方法測定水分總量。本法主要用于測定含微量水分（0.0001%~0.1%）的物質(zhì)，特別適用于測定化學(xué)惰性物質(zhì)如烴類、醇類和酯類中的水分。所用儀器應(yīng)干燥，并能避免空氣中水分的侵入；測定宜在干燥處進(jìn)行。30藥品檢測項(xiàng)目:殘留溶劑:ICH指南Q3C定義:為在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中,以及在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的、用現(xiàn)行的生產(chǎn)技術(shù)不能完全除盡的有機(jī)揮發(fā)性化合物.由于殘留溶劑沒有療效,故所以殘留溶劑均應(yīng)盡可能除去,以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP或其他的質(zhì)量要求.根據(jù)殘留溶劑對人體可能造成的危害分為以下四類:第一類溶劑:應(yīng)避免的溶劑為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物第二類溶劑:應(yīng)限制的溶劑非遺傳毒性動物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性(如神經(jīng)毒性或致畸性)的試劑31第三類溶劑:低毒性溶劑對人體低毒的溶劑,無需定接觸限度.殘留溶劑的限度:制劑的殘留溶劑限度可按下列計算方法:C(ppm)=1000×PDE/劑量PDE(指每日可接受的藥物中殘留溶劑的最大攝入量):mg/天

劑量:

g/天原料藥的殘留溶劑限度:如不知道原料藥用于哪種劑型的制劑，遵循ICH指南Q3C中規(guī)定通用限度。32一類溶劑：溶劑

濃度限度（ppm）

備注苯2致癌物四氯化碳4毒性及環(huán)境公害1，2-二氯乙烷5毒性1，1-二氯乙烷8毒性1，1，1-三氯乙烷1500環(huán)境公害二類溶劑：常用的有：乙腈（410ppm）、氯仿（60ppm）、二氯甲烷（600ppm）、DMF(880ppm)、DMA(1090ppm)、甲醇