免疫性疾病與骨質疏松癥001

1878年，AntonWeichselbaum

首次描述關節(jié)炎患者存在的骨質破壞表現(xiàn)ArthritisResTher2003,5:239-245(DOI10.1186/ar990)第一頁，共54頁。2000年，

Arron等首次提出骨免疫學的概念2000年，Arron等首次提出骨免疫學(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)細胞之間的相互作用，免疫失調可導致骨代謝異常。ArronJR,ChoiY.Boneversusimmunesystem.Nature,2000;408(6812):535-536第二頁，共54頁。時至今日，免疫性疾病與骨質流失的研究

已有135年的歷史IntArchAllergyImmunol2013;160:114–1251878年2013年第三頁，共54頁。今天的內容免疫性疾病與骨質疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質流失的機制免疫性疾病患者骨質流失的危險因素免疫性疾病骨質疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質疏松的臨床管理第四頁，共54頁。骨質疏松癥骨質疏松癥（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織，WHO）。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)第五頁，共54頁。骨質疏松癥的分類原發(fā)性骨質疏松癥：絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）老年骨質疏松癥（Ⅱ型）特發(fā)性骨質疏松（包括青少年型）三類繼發(fā)性骨質疏松癥：指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物導致的骨質疏松中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)第六頁，共54頁。免疫性疾病患者是繼發(fā)性骨質疏松高發(fā)人群CaspianJInternMed2012;3(3):445-446JRheumatol,2009,36:1646-52.ScandJRheumatol2006;35:384–387TherAdvMusculoskelDis(2012)4(4)287–292常見風濕病患者骨質疏松發(fā)生率RA：類風濕性關節(jié)炎SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SS：系統(tǒng)性硬化AS：強直性脊柱炎患者比例第七頁，共54頁。免疫性疾病患者是繼發(fā)性骨質疏松高發(fā)人群類風濕性關節(jié)炎（RA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）系統(tǒng)性硬化（SS）強直性脊柱炎（AS）第八頁，共54頁。類風濕性關節(jié)炎患者骨質流失的常見部位一項人群數(shù)據(jù)研究比較類風濕患者與健康人群骨質流失的部位ArthritisResearch&Therapy2010,12:R154.第九頁，共54頁。強直性脊柱炎患者骨質流失的常見部位健康對照組相比，AS組各部位骨密度均降低注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.001路平，閻小萍中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2012（5）:1-0.94±1.56*骨密度值（g/cm2,x±s)1.15±1.24-0.37±1.16**1.02±1.56-0.89±1.19**1.58±0.18-0.33±1.48**2.32±0.12腰椎股骨頸三角區(qū)股骨粗隆第十頁，共54頁。1208OR:7;600%

OR:1.51;51%風險比類風濕性關節(jié)炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡強制性脊柱炎OR:6;500%風險增加

風險降低免疫性疾病患者骨折風險增加50-600%風險增加ArthritisResearch&Therapy2010,12:R154.CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.人群數(shù)據(jù)研究顯示，與健康人群相比，風濕病患者骨折風險顯著增加第十一頁，共54頁。新加坡的一項回顧性研究顯示，280例60歲以上患者髖部骨折發(fā)生后1年內WongMK,etal.AnnAcadMedSingapore,2002,31(1):3-7.輪椅24%臥床9%獨立行走28%需幫助下行走39%死亡26%存活74%椎體骨折在骨質疏松性骨折中最為多見由于缺乏骨折的常見癥狀很容易造成誤診和漏診髖部骨折因其致殘致死率高，后果最為嚴重如果骨折后未采取抗骨質疏松藥物治療則還會有20％的患者在1年內再次發(fā)生骨折骨質疏松性骨折的危害嚴重第十二頁，共54頁。骨折數(shù)量與生活質量的關系歐洲五維生活質量量表0.790.740.680.58GLOW研究：10個國家17個研究中心共57141例絕經后婦女，采用歐洲五維生活質量量表評價骨折對婦女生活質量的影響。MayoClinProc.2010,85(9):806-813.骨折進一步惡化患者的生活質量第十三頁，共54頁。諾丁漢的一項研究顯示：1534例發(fā)生過骨折的女性，在之后的6年內再次發(fā)生骨折的發(fā)病率ElliottCA,etal.CurrentResearchinOsteoporosisandBoneMineralMeasurement:1990(EdEFJRing),BritishInstituteofRadiology(BIR),London:61骨折年發(fā)生次數(shù)/患者0.751.032.4900.511.522.5365-75歲75－85歲>85歲骨質疏松骨折患者二次骨折的危險增加第十四頁，共54頁。今天的內容免疫性疾病與骨質疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質流失的機制免疫性疾病患者骨質流失的危險因素免疫性疾病骨質疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質疏松的臨床管理第十五頁，共54頁。Shun-ichiHarada,etal.Nature,2003,423:349-355破骨成骨=骨吸收和骨形成的平衡及其影響因素第十六頁，共54頁。炎癥對免疫性疾病患者骨質流失的影響炎癥對類風濕關節(jié)炎患者骨骼及骨折風險的影響GeusensandLemsArthritisResearch&Therapy2011,13:242第十七頁，共54頁。炎癥對免疫性疾病患者骨質流失的影響炎癥對強直性脊柱炎患者骨骼及骨折風險的影響GeusensandLemsArthritisResearch&Therapy2011,13:242第十八頁，共54頁。破骨細胞與免疫細胞存在共同的細胞起源InternationalJournalofMedicalSciences2012;9(9):825-832.doi:10.7150/ijms.5180第十九頁，共54頁。從骨免疫學的角度理解炎癥與骨質疏松ArronJR,ChoiY.Boneversusimmunesystem.Nature,2000;408(6812):535-536炎癥過程中，活化的T細胞過度表達RANKL蛋白，刺激破骨細胞分化、激活和存活，從而導致骨吸收增加；

骨保護素（OPG）可與RANKL結合，從而抑制RANKL的作用。第二十頁，共54頁。炎癥活動的程度與骨吸收程度存在線性關系MarhofferW,StrackerH,MasoudI,etal.AnnRheumDis,1995,54:5567.路平，閻小萍中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2012（5）:1陳麗華中國骨質疏松雜志,2001,7(4)AS疾病活動期，尿D-Pyr明顯升高，骨吸收明顯增加；血沉高的患者組的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者組，統(tǒng)計學處理結果有明顯差異，AS疾病越嚴重，骨損傷也越嚴重。尿D-Pyr（nmol）紅細胞沉降速率（mm/1sth）C反應蛋白（mg/l)尿D-Pyr（nmol）炎癥活動標志物：紅細胞沉降速率，C反應蛋白；

骨吸收標志物：尿D-Pyr第二十一頁，共54頁。免疫性疾病晚期骨密度值更低路平，閻小萍中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2012（5）:1DevogelaerJP,MaldagueB,MalghemJ,etal.ArthritisRheum,1992,35:1062-1067.患者脊柱功能狀態(tài)晚期骨密度最低1.15±1.240.15±1.40*1.02±1.560.22±0.98*-0.45±1.18**-1.05±1.59骨密度值（g/cm2,x±s)注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.001腰椎股骨頸早期腰椎和股骨頸BMD與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義，晚期腰椎BMD與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但Devogelaer用定量CT測量結果顯示腰椎骨密度下降（DEXA測量時受韌帶鈣化及骨贅的影響）。研究結果證實患者骨密度降低在晚期AS表現(xiàn)最明顯。第二十二頁，共54頁。今天的內容免疫性疾病與骨質疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質流失的機制免疫性疾病患者骨質流失的危險因素免疫性疾病骨質疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質疏松的臨床管理第二十三頁，共54頁。骨質疏松及骨折的危險因素免疫性疾病患者骨質疏松及骨折的危險因素評估：基本的骨折危險因素：如年齡、低體重指數(shù)、性別、鈣與維生素D缺乏、生活方式等風濕病相關的危險因素：炎癥、活動受限、高劑量糖皮質激素、維生素D缺乏（SLE患者）、脊柱僵硬（AS患者）CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.第二十四頁，共54頁。炎癥活動是骨折風險升高的重要危險因素前列腺素類，多種激素，細胞因子，白介素類和維生素D破骨細胞基質細胞/成骨細胞細胞因子、激素、類固醇和前列腺素在破骨細胞形成過程中的作用LiEK,etal.JRheumatol.2009;36(8):1646-52.RossFP,

ChristianoAM.JClinInvest.

2006;116(5):1140-9.第二十五頁，共54頁。糖皮質激素常用于免疫性疾病的治療美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當于強的松5mg以上糖皮質激素劑量至少90天的患者。FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：類風濕性關節(jié)炎IBD：炎性腸病SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS：多發(fā)性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA風濕性多肌痛IBD器官

移植關節(jié)炎結締

組織病SLE結節(jié)病MS患者比例（%）第二十六頁，共54頁。骨質疏松是糖皮質激素治療的最常見并發(fā)癥AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.骨質疏松是接受糖皮質激素治療后最常見的一個并發(fā)癥，可達26%。26%13%10%19%20%26%2%發(fā)生率%第二十七頁，共54頁。BMD（g/cm2）對照組結締組織病腰椎L2-4*P<0.05對照組+糖皮質激素-糖皮質激素結締組織病ClinRheumatol(2003)22:213–217風濕病本身和接受糖皮質激素都可引起骨質的流失。該研究中，風濕病患者的腰椎L2-4的BMD顯著低于對照組的患者。而同時接受糖皮質激素治療的BMD則進一步下降。免疫性疾病及糖皮質激素是

骨質流失的主要危險因素BMD（g/cm2）第二十八頁，共54頁。鈣缺乏是類風濕關節(jié)炎患者

發(fā)生骨質疏松及骨折的重要危險因素血清鈣（mmol/L）*P<0.001vs健康人群**P<0.01vs所有RA患者和健康人群D.L.SCOTT,etal.AntnalsoftheRheumaticDiseases,1981,40,580-583394例RA患者，4490例健康對照人群，2609例綜合性醫(yī)院住院患者中的評價血清鈣水平的差異，結果RA患者的血清鈣水平顯著低于健康人（P<0.001），在風濕病專科醫(yī)院住院的RA患者，其血清鈣更低（P<0.01vs其他組）。第二十九頁，共54頁。今天的內容免疫性疾病與骨質疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質流失的機制免疫性疾病患者骨質流失的危險因素免疫性疾病骨質疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質疏松的臨床管理第三十頁，共54頁。風濕病患者骨質疏松癥的臨床表現(xiàn)視骨質疏松程度而表現(xiàn)不同：癥狀隱匿，多數(shù)X片檢查時才發(fā)現(xiàn)并發(fā)骨質疏松癥。部分患者訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動困難，嚴重者有骨骼疼痛、輕微損傷即可導致骨折主要體征與原發(fā)性骨質疏松類似：身高縮短、嚴重者脊柱后凸、駝背或胸廓畸形合并風濕病的臨床表現(xiàn)中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學會第4次全國骨質疏松和骨礦鹽疾病學術會議論文匯編.2006年5月.第三十一頁，共54頁。類風濕關節(jié)炎患者骨吸收標志物顯著升高骨吸收標志物：吡啶諾林（Pyr），脫氧吡啶諾林（D-pyr），N-端肽（NTx），單位nmol/mmol；

C-端肽I型膠原（CTx）

，單位ug/mmol與健康對照組比較，非活動期AS患者血清骨吸收標志物顯著升高，差異有顯著學意義。Rheumatology2000;39;742-744與健康對照組相比，RA患者體內骨吸收標志物顯著升高第三十二頁，共54頁。強直性脊柱炎患者骨形成標志物--骨保護素血清水平顯著下降TheJournalofRheunatology2004,31:11KimHRRheumatology(Oxford),2006,45(10):1197-1200BolznerC,MullerAZRheumatol,2003,62(5):459-467.研究報道AS患者不論男性、女性，血清骨保護素（OPG）水平都顯著降低骨保護素：OPG不同性別AS患者血清骨保護素水平均下降血清骨保護素水平（pmol/l）第三十三頁，共54頁。YilmazN,DzaslanJ,ClinRheumatol,2000,19(2):92-98..AcebesC,DelapiedraC,TrabaML,etai.ClinChimActa,1999,289:99.組別nBGP(ug/L)BAP(U/L)D-Pyr(nM/Mm)AS組骨質疏松組67.271±1.56323.53±4.27213.780±1.593*骨量減少組107.435±1.12222.57±4.6287.403±0.833*正常組146.231±1.25519.53±4.5884.924±0.721對照組206.503±1.30422.23±4.8614.981±1.066各組AS患者骨吸收生化指標升高注：與正常對照相比*P<0.01AS骨質疏松及骨量減少組BGP、BAP較對照組偏高，但沒有達到統(tǒng)計學意義（P>0.05），尿D-Pyr明顯增高，與對照組比較差異具有顯著性（P<0.01）。強直性脊柱炎患者體內骨吸收標志物升高第三十四頁，共54頁。風濕病患者的骨健康臨床檢查生化檢查間接指標：血PTH1.25(OH)D3降鈣素骨形成指標：PICP（I型膠原羥基端延長肽）

PINP（I型原膠原氨基端延長肽）

BALP（骨堿磷酸酶）

BGP（血清骨鈣素）等骨吸收指標：HOP（尿羥脯氨酸）

PYD，DPYD（I型膠原吡啶交聯(lián)物）

NTx（N-端肽）CTx（C-端肽I型膠原）

TRAP（抗酒石、酸性磷酸梅）空腹尿鈣/肌酐比值等骨密度測量單光子骨密度儀，雙光子骨密度儀，CT定量骨密度檢查（QCT）定量超聲（QUS），雙能量X線骨密度吸收儀：DEXA第三十五頁，共54頁。骨質疏松的診斷和評估流程中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十六頁，共54頁。骨質疏松的診斷標準WHO推薦的BMD診斷標準T值用于表示絕經后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。T值=(測定值－骨峰值)/正常成人骨密度標準差中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十七頁，共54頁。骨質疏松骨折的危險評估FRAX?世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風險預測簡易工具：用于計算10年發(fā)生髖部骨折的概率及任何重要的骨質疏松性骨折發(fā)生概率。年齡：骨折風險隨年齡增加而增加性別低骨密度低體重指數(shù)：≤19kg/m2既往脆性骨折史，尤其是髖部、尺橈骨遠端及椎體骨折史父母髖骨骨折接受糖皮質激素治療：任何劑量，口服三個月或更長時間抽煙過量飲酒合并其它引起繼發(fā)性骨質疏松的疾病類風濕性關節(jié)炎FRAX?中明確的骨折的常見危險因素是：中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十八頁，共54頁。FRAX評估風險的治療閾值我國目前還缺乏系統(tǒng)的藥物經濟學研究，所以尚無中國依據(jù)FRAX結果計算的治療閾值。美國指南中提到FRAX?工具計算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質疏松性骨折發(fā)生概率≥20%時，視為骨質疏松性骨折高?；颊邭W洲一些國家的治療閾值髖部骨折概率≥5%。臨床上可參考其它國家的資料，根據(jù)個人情況酌情決定。中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十九頁，共54頁。今天的內容免疫性疾病與骨質疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質流失的機制免疫性疾病患者骨質流失的危險因素免疫性疾病骨質疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質疏松的臨床管理第四十頁，共54頁。ExampletextExampletext123Exampletext控制原發(fā)病，防治糖皮質激素性骨質疏松（GIOP），

延緩或預防骨丟失維持骨強度消除跌倒因素等危險因素以降低骨折發(fā)生率風濕病患者骨質疏松/骨折的治療目標NorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95臨床治療目標：第四十一頁，共54頁。積極治療風濕病是預防骨折的第一步CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.臨床研究結果顯示，充分的免疫抑制治療能預防局部和全身骨質流失，因此，對風濕病進行理想的治療是預防骨折的第一步。第四十二頁，共54頁。針對骨質疏松的防治策略基礎措施藥物康復治療基礎措施是重要的、不可缺少的藥物主要是雙膦酸鹽康復治療是保證骨骼健康的成功措施之一中國原發(fā)性骨質疏松癥診治指南（2011年）,中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志2011；4（1）：2-17第四十三頁，共54頁。骨質疏松骨折防治的基礎措施調整生活方式富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食戶外活動和日照避免吸煙、酗酒和影響骨代謝的藥物預防跌倒加強自身和環(huán)境保護骨健康基本補充劑鈣劑維生素D中國原發(fā)性骨質疏松癥診治指南（2011年）,中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志2011；4（1）：2-17第四十四頁，共54頁。2010年ACR《糖皮質激素性骨質疏松癥防治建議》2010年中華醫(yī)學會風濕病學分會類風濕關節(jié)炎診斷及治療指南2012年IOF-ECTS《糖皮質激素性骨質疏松癥管理指南發(fā)展框架》根據(jù)患者的用藥和臨床情況,應考慮補充鈣與維生素D對于長期接受糖皮質激素治療的SLE患者,補充鈣與維生素D可以預防骨質丟失.補充鈣與維生素D的推薦強度為A級2008年歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南患者接受任何劑量或療程（無需>3個月）糖皮質激素治療，均推薦補充鈣1200-1500mg/天和維生素D（證據(jù)水平A級）在糖皮質激素治療過程中,應補充鈣劑和維生素D對于骨折風險增加的患者，在啟動糖皮質激素治療時即應開始骨保護治療。停用糖皮質激素時，可考慮停止骨保護治療；如果患者已接受長期糖皮質

激素治療，則應延長骨保護時間。中華風濕病學雜志,2010,14(4):265-271.AnnRheumDis,2008,67:195-205.AmericanCollegeofRheumatology2010OsteoporosInt,publishedonline21March2012DOI10.1007/s00198-012-1958-1.鈣和維生素D在風濕病骨質疏松防治中的作用第四十五頁，共54頁。鈣參與機體的免疫調節(jié)作用第四十六頁，共54頁。鈣與維生素D補充顯著提高風濕病患者骨密度Ca+D顯著提高RA患者BMD一項對96例RA女性患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果顯示，RA補充鈣（1000mg/d）與維生素D3（500IU/d）能顯著提高骨密度。AnnInternMed,1996,125:961-968.-2%0.72%0.85%-0.90%BMD變化百分比P=0.005P=0.024腰椎股骨轉子第四十七頁，共54頁。非椎體骨折髖部骨折******32%24%43%29%18月36月18月36月骨折發(fā)生率降低百分數(shù)Chapugetal.BMJ1994;308:1081n=3270一項對3270名