抗菌藥物在肺部感染時應用進展

抗菌藥物分類b-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖甙類喹諾酮類糖甙類其他抗菌藥物甲硝唑兩性霉素B復方新諾明氯林可霉素抗真菌第一頁，共71頁。

b-內(nèi)酰胺類抗生素

青霉素

b-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜）他唑巴坦

頭孢菌素第一，二，三，四代

碳青霉烯類

頭酶素類

氧頭孢烯類

單環(huán)b-內(nèi)酰胺類

第二頁，共71頁。b-內(nèi)酰胺環(huán)第三頁，共71頁。青霉素1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進行分離、提純和強化，1941年青霉素藥物上市，標志著人類進入抗生素時代我國1953年試制成功第四頁，共71頁。青霉素自然青霉素類抗菌譜：肺炎鏈球菌

b-溶血性鏈球菌金葡菌和表葡菌能產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶應用：鏈球菌性心內(nèi)膜炎大多數(shù)肺炎鏈球菌和腦膜炎球菌腦膜炎藥代特點：半衰期短間隔4-6小時使用氨基類青霉素抗菌譜：流感桿菌腸類球菌大腸桿菌對綠膿桿菌，克雷伯菌，腸桿菌等無作用特點：對b-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定口服變態(tài)反應多皮疹第五頁，共71頁。

耐青霉素酶的半合成青霉素治療金葡菌

甲氧西林苯唑西林氯唑西林

MRSA（耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌）

MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）首選萬古霉素羧基青霉素抗假單胞菌

羧芐青霉素第一個抗綠膿桿菌現(xiàn)少用替卡西林抗綠膿與氨基糖甙類有協(xié)同作用第六頁，共71頁。青霉素脲基青霉素

美洛西林氧哌嗪青霉素（哌拉西林）抗菌譜：綠膿桿菌多數(shù)腸桿菌流感桿菌厭氧菌青霉素的不良反應抗生素中毒性較低超敏反應其他粒細胞減少血小板功能不良溶血性貧血大劑量青霉素抽搐甲氧西林間質(zhì)性腎炎

第七頁，共71頁。

b-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸（棒酸）

+阿莫西林安美汀

+替卡西林特美汀耐藥金葡菌綠膿桿菌厭氧菌

舒巴坦（青霉烷砜鈉）

+氨芐西林優(yōu)立新金葡菌流感桿菌腸桿菌科

+頭孢哌酮舒普深葡萄球菌屬假單胞菌屬脆弱類桿菌他唑巴坦

+哌拉西林他唑仙特治星第八頁，共71頁。頭孢菌素第一代頭孢菌素頭孢噻吩頭孢噻啶頭孢來星頭孢氨芐頭孢唑林頭孢拉定抗菌特點

1對肺炎鏈球菌金葡菌和表葡菌的作用較第二，三代為強

2對革蘭陰性菌的作用遠比第二，三，四代為弱

3腎毒性頭孢唑啉（先鋒Ⅴ號）第九頁，共71頁。頭孢菌素第二代頭孢菌素

1對腸桿菌科和克雷伯菌的作用較第一代為強，對b-內(nèi)酰胺酶部分穩(wěn)定

2抗革蘭氏球菌的活性較第一代弱

3對綠膿桿菌及大多數(shù)腸桿菌，沙雷菌，不動桿菌等無效頭孢孟多頭孢呋辛頭孢克羅第十頁，共71頁。頭孢菌素第三代頭孢菌素

抗菌特點

1抗葡萄球菌的作用不如第一，第二代，對鏈球菌的抗菌活性比第一，第二代增強（部分）

2對絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌具有較大的抗菌活性，抗菌譜擴大

3對大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性

4對大多數(shù)b-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但ESBLS能破壞其結構

5大多數(shù)能通過血腦脊液屏障，常用于院內(nèi)感染和顱內(nèi)感染

第十一頁，共71頁。

頭孢菌素

第三代頭孢菌素的分組

1氨基噻唑亞氨基甲基頭孢菌素

頭孢噻肟頭孢三嗪

對溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌具有強有

力的活性，但對綠膿桿菌無效

2抗綠膿桿菌頭孢菌素

頭孢哌酮頭孢他啶第十二頁，共71頁。頭孢菌素第四代頭孢菌素

抗菌譜更廣抗菌活性更強對b-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定包括誘導產(chǎn)生的染色體酶非常穩(wěn)定（MPC）對MRSA活性較低頭孢匹肟（馬斯平）第十三頁，共71頁。頭霉素類抗菌素

頭孢米諾鈉Cefminoxsodium（美士靈Meicelin，明治制藥）

*1~2gbid

頭孢美唑Cefmetazon：（先鋒美他醇，三共制藥）

*對酶穩(wěn)定，

*對產(chǎn)ESBLs菌有效

*陽性，陰性，厭氧菌。

頭孢西?。喊牒铣深^霉素C，穩(wěn)定

頭孢替坦：G-〉一、二代。第十四頁，共71頁。氧頭孢烯類抗生素凝血酶原/血小板功能影響。

拉氧頭孢

氟氧頭孢第十五頁，共71頁。單環(huán)b-內(nèi)酰胺抗生素抗菌譜相對較窄對革蘭陰性桿菌有較強的抗菌活性對革蘭陽性球菌，厭氧菌幾乎無抗菌作用與其它b-內(nèi)酰胺抗生素無明顯的交叉過敏反應

氨曲南第十六頁，共71頁。碳青霉烯類抗生素

高效快速殺菌作用廣譜MRSA嗜麥芽假單胞菌伯克霍爾洋蔥假

單胞菌耐酶明顯的抗生素后效應腎不全延長，透析可清除。

泰能

美平陰性菌/厭氧菌>亞胺培南2~16倍

*對金葡菌<亞胺培南2~4倍

*中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應低

*腦脊液高，可用于腦膜炎。妊娠及哺乳期，小兒，老年慎用第十七頁，共71頁。b-內(nèi)酰胺酶類抗生素的特點自然和耐青霉素酶的半合成青霉素，主要作用于革蘭陽性球菌特別是鏈球菌和金葡菌氨芐西林，羧基芐，脲基芐青霉素為廣譜青霉素，對許多需氧革蘭陰性菌感染的肺炎有效脲芐青霉素，氧哌嗪青霉素，羧芐青霉素和替卡西林對綠膿桿菌有效阿莫西林，替卡西林，氧哌嗪青霉素，氨芐西林和b-內(nèi)酰胺酶抑制劑相結合，可擴大抗菌譜，增強抗菌活性，對包括產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶的細菌也有效第十八頁，共71頁。b-內(nèi)酰胺酶類抗生素的特點頭孢菌素，從第一到第二，再到第三，第四代，抗菌素的作用對需氧革蘭陰性桿菌的作用逐漸增強，而對革蘭陽性球菌的作用逐漸減弱。但第四代頭孢菌素對革蘭陽性球菌和腸球菌的作用，均比其他頭孢菌素為強。第三代頭孢菌素中，頭孢他啶抗綠膿最強。泰能美平具有廣泛的抗菌譜，可對厭氧和需氧的革蘭陽性和革蘭陰性菌都起作用。第十九頁，共71頁。b-內(nèi)酰胺酶類抗生素治療肺部感染社區(qū)獲得性肺炎健康者：青霉素大環(huán)內(nèi)酯類有基礎疾病：b-內(nèi)酰胺/b-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素二代頭孢院內(nèi)獲得性肺炎標準療法二代或三代頭孢

b-內(nèi)酰胺/b-內(nèi)酰胺酶抑制劑綠膿氧哌嗪青霉素替卡西林頭孢他啶泰能特美汀特治星+氨基糖甙類喹諾酮

第二十頁，共71頁。大環(huán)內(nèi)酯類第二十一頁，共71頁。14環(huán)：紅霉素、羅紅霉素(羅立得/欣美羅/嚴迪)、地紅霉素、

甲紅霉素、氟紅霉素?？死顾?長效)，諾邦（紅霉素衍生物）15環(huán)：阿齊紅霉素(希舒美，瑞奇，維路得，其仙)。16環(huán)：麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、白霉素。第二十二頁，共71頁。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特征

1對b-內(nèi)酰胺酶類抗生素無效的支原體，衣原體，軍團菌等有效。

2血藥濃度不高，但組織分布與細胞移行性良好。

3毒性低，變態(tài)反應少。

第二十三頁，共71頁。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌以外作用

1對細菌的作用破壞與抑制細菌生物膜的形成抑制細菌外毒素或酶的形成

2對炎癥和免疫細胞的作用降低中性粒細胞生成過多的氧自由基提高自然殺傷細胞的活性促進巨噬細胞分化

3對機體的其他作用抑制支氣管粘膜粘液的分泌增進氣管上皮細胞的纖毛運動

4其他不明機制的作用抗真菌，抗病毒作用

第二十四頁，共71頁。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在的缺點

1抗菌活性

與b-內(nèi)酰胺酶類抗生素相比，抗菌譜偏窄，抗菌活性較弱。

2耐藥性多種細菌出現(xiàn)了耐藥性，大環(huán)內(nèi)酯之間存在交叉耐藥性。第二十五頁，共71頁。大環(huán)內(nèi)酯類不良反應

胃腸道刺激作用血管刺激作用肝臟毒副作用膽汁淤積型肝炎少見罕見副作用假膜性腸炎精神錯亂重癥肌無力惡化暴發(fā)性肝功能衰竭

藥物相互作用較為多見

增加地高辛，茶堿，華法令的濃度

第二十六頁，共71頁。氨基糖苷類分類

第一類由鏈霉菌屬的培養(yǎng)濾液中提取鏈霉素卡那霉素妥布霉素

第二類由小單胞菌屬的培養(yǎng)濾液中提取

慶大霉素

第三類半合成糖苷類丁胺卡那奈替米星第二十七頁，共71頁。氨基糖苷類抗菌活性主要作用革蘭陰性桿菌和金葡菌對鏈球菌屬作用較差對厭氧菌無效

特點較強的抗生素后效應每日一次給藥

第二十八頁，共71頁。氨基糖苷類臨床作用

1影響菌體蛋白合成的全過程，對靜止期細菌的殺滅作用較強。

2較少單獨應用，多聯(lián)合使用。與b-內(nèi)酰胺酶類抗生素聯(lián)合應用與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應用與糖肽類抗生素聯(lián)合使用與氟喹諾酮抗菌藥物聯(lián)合應用第二十九頁，共71頁。氨基糖苷類不良反應

1神經(jīng)肌肉阻滯作用機制抑制突觸前乙酰膽堿釋放阻滯突觸后乙酰膽堿受體表現(xiàn)呼吸衰竭機體癱瘓注意快速注射胸腹腔局部用藥

2腎毒性可逆

3耳毒性不可逆

4其他少見血液系統(tǒng)消化道癥狀第三十頁，共71頁。喹諾酮類抗菌藥物分類

第一代對革蘭陰性菌效果良好

尿路感染氟哌酸吡哌酸

第二代抗菌譜更廣革蘭陽革蘭陰

多用于呼吸道感染氧氟沙星加替沙星

第三代革蘭陽革蘭陰厭氧菌耐藥少莫西沙星

第三十一頁，共71頁。喹諾酮類特點

1抗菌譜廣革蘭陰革蘭陽厭氧菌非典型病原菌

2口服生物利用度好

3對組織和吞噬細胞具有較強的滲透性體內(nèi)分布廣應用范圍廣泛

4半衰期長可一天一次用藥

5相對便宜第三十二頁，共71頁。喹諾酮類適應癥革蘭陰性桿菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎治療MRSA所致的感染患者不能耐受萬古霉素傷寒腸道感染如菌痢等衣原體和支原體感染結核（非首選藥物）

第三十三頁，共71頁。喹諾酮類不良反應胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應過敏和皮膚反應關節(jié)病肝腎功能損害第三十四頁，共71頁。糖肽類抗生素

抗菌活性窄譜革蘭陽MRSA

不良作用耳毒性腎毒性過敏反應藥物萬古霉素替考拉寧去甲萬古霉素第三十五頁，共71頁。其他抗菌藥物

甲硝唑原蟲厭氧菌二性霉素B

深部真菌復方新諾明卡氏肺囊蟲軍團病氯林可霉素吸入性肺炎第三十六頁，共71頁?？股胤诸怋－內(nèi)酰胺類非B－內(nèi)酰胺類時間依賴性濃度依賴性第三十七頁，共71頁?？股刈饔脵C理質(zhì)粒1、干擾細菌細胞壁，不能生長繁殖。磷霉素環(huán)絲氨酸桿菌肽萬古霉素B-內(nèi)酰胺類：靶位是青霉素結合蛋白（PBP）和PBP1/PBP3。(青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、單環(huán)類、其它非典型類)。2、損傷細胞膜，破壞屏障。

多粘菌素E/B兩性霉素B

制霉菌素咪康唑酮康唑3、影響細菌細胞的蛋白質(zhì)的合成，喪失生長繁殖的物質(zhì)基礎。氯霉素四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類氨基糖甙4、影響核酸的代謝，阻斷遺傳信息的復制。利福平喹諾酮類5、影響葉酸合成?；前奉?、機理抑制結核環(huán)脂酸的合成。

INH、乙硫異煙胺。第三十八頁，共71頁。經(jīng)驗性治療前的病原學判斷臨床資料細菌性肺炎黃色粘稠量多克雷伯菌肺炎磚紅色血樣或果凍樣鏈球菌肺炎鐵銹色綠膿桿菌肺炎綠色厭氧桿菌惡臭味白色念珠菌白色粘痰可拉成絲肺阿米巴感染巧克力樣腥臭味

第三十九頁，共71頁。經(jīng)驗性治療前的病原學判斷

影像學資料

肺炎鏈球菌肺炎大葉性，肺段或亞肺段分布的均勻密度增高陰影一般為單葉性多發(fā)性肺段少見

流感桿菌肺炎支氣管肺炎的改變很少形成膿腫

支原體肺炎形態(tài)多變模糊陰影呈游走性第四十頁，共71頁。經(jīng)驗性治療前的病原學判斷

影像學資料

金葡菌肺炎多發(fā)肺浸潤肺膿腫肺氣囊膿胸

克雷伯菌肺炎多變早期為小葉浸潤大葉實變膿腫右肺雙下肺為好發(fā)部位葉間裂常常下垂

綠膿桿菌肺炎彌漫性支氣管肺炎多發(fā)性小膿腫第四十一頁，共71頁。經(jīng)驗性治療前的病原學判斷肺部感染性質(zhì)

1社區(qū)獲得性肺炎既往健康肺炎鏈球菌支原體老弱病綠膿桿菌克雷伯菌腸桿菌不動桿菌

2院內(nèi)獲得性肺炎革蘭陰61-75%

金葡菌22-33%

其他厭氧菌真菌

第四十二頁，共71頁。經(jīng)驗性治療前的病原學判斷肺部感染性質(zhì)

3吸入性肺炎

混合感染厭氧菌

4免疫力低下革蘭陰厭氧菌真菌卡氏肺囊蟲第四十三頁，共71頁。泌尿系單純性腸桿菌屬復雜性變形桿菌克雷伯桿菌銅綠不動反復發(fā)作尿路畸形性傳播第四十四頁，共71頁。消化道幽門螺旋桿菌阿莫西林克拉霉素甲硝唑腸道感染喹諾酮類氨基糖甙類病毒自限腹腔膿腫厭氧菌大腸克雷伯腸桿菌第四十五頁，共71頁。感染性心內(nèi)膜炎溶血性鏈球菌葡萄球菌第四十六頁，共71頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過血腦屏障第四十七頁，共71頁。骨和關節(jié)金黃色葡萄球菌多見第四十八頁，共71頁。菌血癥膿毒癥血培養(yǎng)部位經(jīng)驗用藥聯(lián)合用藥

氨基糖肽類+3代頭孢+抗假單胞菌+b-內(nèi)酰胺+酶抑制劑+碳青霉烯第四十九頁，共71頁。細菌耐藥的危害-后抗生素時代1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進行分離、提純和強化，1941年青霉素藥物上市，標志著人類進入

抗生素時代1944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對青霉素耐藥抗生素（包括抗菌藥物磺胺類）△1960’-70’G-

銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLsAMPC

金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結束！我們將回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代△我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細菌感染的“第二個新時代”第五十頁，共71頁。細菌耐藥性機理細菌耐藥突變耐藥性,分裂105-109代后。質(zhì)粒介導的耐藥性：R質(zhì)粒。染色體介導耐藥泵出機制

1、產(chǎn)生滅活酶/純化酶超廣譜B－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）金屬B內(nèi)酰胺酶2、抗生素的滲透障礙：細胞壁/

細胞膜通透性改變。3、靶位的改變：降低粘肽成分。4、拮抗物產(chǎn)量增加.5、細菌代謝狀態(tài)改變、營養(yǎng)缺欠、外界環(huán)境變化。(生物被膜)第五十一頁，共71頁。限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療提高療效減少和預防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費

目標目前可以做到的事情第五十二頁，共71頁。中華人民共和國衛(wèi)生部國家中醫(yī)藥管理局總后衛(wèi)生部委托中華醫(yī)學會中華醫(yī)院管理學會全國藥學會《抗菌藥物臨床應用指導原則》2004年10月9日第五十三頁，共71頁。關于抗菌藥物不合理應用

抗菌藥物不合理應用主要表現(xiàn)。無指征的預防藥物，無指征治療用藥，選擇錯誤的品種、劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不合理等。

不合理使用和濫用結果：增加了藥品不良反應和藥源性疾病的發(fā)生；另外造成了細菌耐藥性的不斷增長，致抗菌藥物不斷減效甚至失效，危及人類身體健康和生命安全。

第五十四頁，共71頁?？咕幬镏委熜詰玫幕驹瓌t一、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物

癥狀、體征及血、尿常規(guī)等初步診斷

確診為細菌性感染

真菌、結核菌、支原體、衣原體、螺旋體

缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征應用抗菌藥物。

第五十五頁，共71頁。二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物

抗菌藥物根據(jù)病原菌種類及對抗菌藥物敏感或耐藥獲取病原學:住院病人在治療前，先留標本，送培養(yǎng)，門診病人可以根據(jù)病情開展藥敏工作。

危重患者:發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎疾病等推斷最可能的病原菌，并結合當?shù)丶毦退帬顩r經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。

第五十六頁，共71頁。三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥

各種抗菌藥物的藥效學(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動力學(吸收、分布、代謝和排出過程)特點不同，有不同的臨床適應證。臨床醫(yī)師應根據(jù)各種抗菌藥物的特點，按臨床適應證正確選用抗菌藥物。

第五十七頁，共71頁。

四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂

根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等。第五十八頁，共71頁?？咕幬镱A防性應用的

基本原則

第五十九頁，共71頁?？咕幬镌谔厥獠±?、生理狀況患者中應用的基本原則

第六十頁，共71頁。一、腎功能減退患者抗菌藥物的應用（參見表1.1）

（一）基本原則：許多藥物主要經(jīng)腎排出.

腎功能減退者的原則。

1.盡量避免使用腎毒性藥物或調(diào)整方案。

2.根據(jù)嚴重程度、病原菌種類及藥敏試驗等選用無或低腎毒性的。

3.根據(jù)患者腎功能減退程度以及藥物在體內(nèi)排出途徑調(diào)整給藥劑量及方法。

（二）抗菌藥物的選用及給藥方案調(diào)整：

1.主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝，或腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的，維持原治療量或劑量略減。

2.主要經(jīng)腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，可應用，但需調(diào)整。

3.腎毒性藥物避免用.如確有指征，需進行血藥濃度監(jiān)測，個體化給藥；需嚴密監(jiān)測患者腎功能。

第六十一頁，共71頁。二、

肝功能減退患者抗菌藥物的應用（參見表1.2）

藥物在肝臟代謝過程復雜.注意幾種情況。

1.主要由肝臟清除,但無明顯毒性反應發(fā)生，可正常應用，但需謹慎，必要時