論溶出度試驗(yàn)條件的選擇對(duì)藥物體內(nèi)外相關(guān)性的影響課件

論溶出度試驗(yàn)條件的選擇日本國(guó)立醫(yī)薬品食品衛(wèi)生研究所薬品部進(jìn)修

&

深入地了解了日本國(guó)家藥品審評(píng)部門(mén)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的核心內(nèi)容

&通過(guò)設(shè)立科學(xué)、合理的技術(shù)門(mén)檻來(lái)促進(jìn)制藥企業(yè)在技術(shù)上的進(jìn)步和發(fā)展

&從而實(shí)現(xiàn)從國(guó)家的角度來(lái)對(duì)藥品的質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)

&進(jìn)而提高了藥品的內(nèi)在品質(zhì)！工作的一條主線——

《薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》

亦即溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求，進(jìn)而提高在各種人群體內(nèi)的生物利用度

該項(xiàng)工程的實(shí)施背景日本八十年代末和九十年代初（1）如何使市場(chǎng)上不同廠家生產(chǎn)的同一品種藥品對(duì)于任何患者均具有相同的生物等效性？（2）如何促進(jìn)藥品制劑工藝的提高與改良，從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？（3）如何能夠更有效、便捷地去保證眾多的仿制藥品具有與原發(fā)廠家產(chǎn)品相同品質(zhì)、相同臨床療效？（4）如何使后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗(yàn)時(shí)的藥品具有相同品質(zhì)、相同生物利用度？目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品差距何在？為何病人服用后會(huì)有不同療效？為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。劑型既有速釋制劑，也包括緩釋、控釋制劑。消化道Tablet頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6

表面張力(dyne/cm2)35-50

胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7

收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速(ml/min)0-2藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為：1．一個(gè)高品質(zhì)藥品，患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。2．一個(gè)低品質(zhì)藥品，可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。這樣就會(huì)出現(xiàn)：由多個(gè)廠家生產(chǎn)的同一藥品對(duì)于不同病人，生物不等效。地高辛片、甲苯磺丁脲片A藥廠療效差B藥廠

療效好為什么兩者會(huì)有差異?為什么兩者的血藥濃度會(huì)不一致?體外溶出度試驗(yàn)體內(nèi)消化道固體制劑固體制劑生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何科學(xué)地確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？關(guān)鍵是體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的典型相關(guān)性0204060801000204060Time(min)%dissolved0.00.20.40.60.80246Time(h)Concentration(ug/ml)TabletATabletB溶出度試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官，轉(zhuǎn)籃和槳板以及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)。消化道內(nèi)的體液，日本規(guī)定采用以下四種溶出介質(zhì)來(lái)表達(dá)（詳見(jiàn)發(fā)表的文章）：(1)pH=1.2的溶液；(2)pH=4.0醋酸鹽緩沖液；(3)pH=6.8磷酸鹽緩沖液。(4)水一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速的條件下（這些參數(shù)也需進(jìn)行詳盡的研究和論證），在以上四種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，均有一定的溶出或釋放，即對(duì)于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出度體內(nèi)血藥濃度ABABpH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人pH1.2兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系溶出度試驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！由此可見(jiàn)，溶出度試驗(yàn)條件設(shè)定得當(dāng)，則可有效建立起與體內(nèi)的相關(guān)性，進(jìn)而推斷出體內(nèi)是否生物等效；如設(shè)定得寬松（如槳板法、100轉(zhuǎn)；或只進(jìn)行一種介質(zhì)的研究），則雖可得到較好的、一致的溶出曲線，但對(duì)于某些體質(zhì)虛弱者、或是某些胃酸缺乏者，則可能生物利用度就很差，亦即建立不起與體內(nèi)的相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性！但現(xiàn)在，我們是否又可以這樣來(lái)理解：以前，我們通常認(rèn)為某藥品體內(nèi)外不相關(guān)時(shí)，溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)十分有限，就起不到什么作用！兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的吲哚美辛膠囊pH6.8

介質(zhì)中，槳板法、100轉(zhuǎn)血藥濃度02040608010003060Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB不相關(guān)造成以上不相關(guān)的原因——也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的氟芬那酸膠囊pH6.8

介質(zhì)中，槳板法、100轉(zhuǎn)血藥濃度不相關(guān)造成以上不相關(guān)的原因：也許是生物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常；對(duì)于體內(nèi)環(huán)境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！020406080100060120180Time(h)%dissolvedCD024681002468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleCCapsuleD

體外溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效性的評(píng)價(jià)是具有十分重要意義的！關(guān)鍵是如何進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)和確定試驗(yàn)條件、試驗(yàn)參數(shù)。均能夠具有相同的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（如低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性試驗(yàn)的成功率！“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程針對(duì)的藥物類(lèi)型

該理論主要應(yīng)用于Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ類(lèi)藥物這些類(lèi)型的藥物目前又多是較為熱門(mén)的藥物：如心血管類(lèi)、抗高血壓、高血脂類(lèi)。日本初步擬定了近800個(gè)品種，自1998年起至今，已實(shí)施了500個(gè)左右。該項(xiàng)工程的操作流程1.溶出度試驗(yàn)參數(shù)的選擇：原則上規(guī)定——在以上均為900ml的四種溶出介質(zhì)中，槳板法、50轉(zhuǎn)。但可根據(jù)實(shí)際情況，適當(dāng)改變介質(zhì)的pH值（如腸溶制劑）、轉(zhuǎn)速或添加表面活性劑（吐溫-80，濃度由0.01%、0.1%、0.5%到1.0%遞增）（絕對(duì)不允許添加有機(jī)溶劑）2.普通制劑測(cè)定時(shí)間點(diǎn)分別為5、10、15、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩釋制劑測(cè)定時(shí)間點(diǎn)則分別為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)（但在pH值1.2的介質(zhì)中，僅需2小時(shí)即可）。連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá)90%以上則可提前結(jié)束。3.一年3～4次，一次20～30個(gè)品種，在網(wǎng)站上公布，并同時(shí)下發(fā)通知至各企業(yè)。3.1生產(chǎn)以上藥品的原創(chuàng)廠家先行測(cè)定本廠產(chǎn)品的溶出曲線，報(bào)送專(zhuān)家小組；經(jīng)協(xié)商溝通后予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”。3.2仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。緩釋制劑要求更加嚴(yán)格形狀、片重、比重、制劑的釋放機(jī)理、制劑的釋放特性等均要求與原創(chuàng)藥一致。原因：人體內(nèi)消化道環(huán)境、pH值各異，緩釋制劑的生物利用度就有可能隨著藥物在消化道內(nèi)移動(dòng)速度、放出機(jī)理的不同而產(chǎn)生生物不等效的現(xiàn)象！3.3專(zhuān)家小組將委派地方藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行抽查，以核實(shí)溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。3.4如仿制藥廠能夠做出更好的溶出曲線，專(zhuān)家小組將會(huì)根據(jù)實(shí)際情況，考慮是否替換原創(chuàng)廠家的標(biāo)準(zhǔn)制劑，將該仿制藥廠的產(chǎn)品定為參比制劑；或同時(shí)一并列入目錄中。

如在一定時(shí)期內(nèi)達(dá)不到要求的，將取消該廠生產(chǎn)該品種的文號(hào)！3.5良好的產(chǎn)品應(yīng)滿足于市場(chǎng)上銷(xiāo)售的、所有通過(guò)校正的溶出儀，即測(cè)定結(jié)果不受儀器誤差的影響，樣品耐受性應(yīng)良好。如出現(xiàn)差異，則說(shuō)明該制劑工藝仍不成熟，仍需改進(jìn)。3.6申報(bào)仿制藥品時(shí)，要能先達(dá)到公布出來(lái)的四條曲線才可申報(bào)！這樣就設(shè)立一個(gè)科學(xué)的、合理的高技術(shù)“門(mén)檻”！《醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集》的公布將公布有效成分、制劑類(lèi)型、制劑規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)pKa、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在各條件下的溶液穩(wěn)定性等）。卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。我國(guó)藥典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典：二法、轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。

法莫替丁片的四條溶出曲線（詳細(xì)闡述）“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中硝苯地平緩釋片美國(guó)藥劑教科書(shū)中經(jīng)常提到的三維圖譜亦即FDA要求新藥研發(fā)時(shí)的三種不同制劑處方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中確定哪一個(gè)溶出介質(zhì)？出發(fā)點(diǎn)：(1)在體內(nèi)釋放、吸收的主要部位的pH值；(2)最能反映工藝變化、偏差的某一介質(zhì)；(3)最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì)

確定參比制劑、明確溶出曲線的意義

只有“一定弧度的”曲線，在人體內(nèi)才有科學(xué)、合理的生物利用度，才能保證具有良好的內(nèi)在品質(zhì)！

仿制藥與原創(chuàng)藥的溶出度數(shù)據(jù)比較（通常采用f2相似因子法）；

以及同一廠家不同批號(hào)樣品間的比較（通常可考慮采用威布爾(Weibull)分布模型，計(jì)算出T50、Td、T80、m等溶出參數(shù)進(jìn)行方差分析）；

均應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定。不同“弧度”的溶出曲線在人體內(nèi)有不同的生物利用度A、B、C既可表示為不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品，

也可表示為同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)產(chǎn)品企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，如何發(fā)現(xiàn)由批間差異？以及該差異所帶來(lái)的體內(nèi)生物利用度的不同？

在某溶出度試驗(yàn)條件下，批間差異明顯，反映生產(chǎn)工藝的差異，反映到體內(nèi)的差異。

著重監(jiān)控該條件下的溶出曲線，嚴(yán)格控制產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)，制造出品質(zhì)穩(wěn)定的產(chǎn)品來(lái)！生物利用度的不同人體研究生產(chǎn)批號(hào)的不同和不同廠家生產(chǎn)的不同在胃腸道溶出的不同溶出度試驗(yàn)生物等效性研究可以反映體外溶出度試驗(yàn)對(duì)體內(nèi)生物等效性的評(píng)價(jià)美國(guó)、歐盟:只有體內(nèi)外相關(guān)，溶出度試驗(yàn)才能被應(yīng)用日本:無(wú)論相關(guān)與否，溶出度試驗(yàn)均可被采用體外一致、體內(nèi)不一定一致！但體外不一致時(shí)，體內(nèi)多數(shù)情況下是不一致的！這種充分非必要條件的意義是非常重要的！體內(nèi)外相關(guān)性還可以這樣來(lái)理解

如在pH=7條件下溶出曲線不同，則選用胃酸缺乏患者。如各溶出曲線均不同，則選用各類(lèi)人群，或選用該藥適用的主要人群（如非那雄胺，專(zhuān)用于老年男性患者）。各溶出曲線均相同，則選用正常人群。日本在進(jìn)行仿制藥生物等效性試驗(yàn)研究時(shí)選用受試者的規(guī)定所以，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳锏刃匝芯浚瑧?yīng)有針對(duì)性選用某一類(lèi)人群（如胃酸缺乏患者）可能就會(huì)體現(xiàn)在：在某些患者體內(nèi)生物利用度的不同體外溶出度在某一條件下的不同使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體內(nèi)研究針對(duì)性受試者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？體內(nèi)研究所采用的一般均為年輕、健康男性，是人體的最佳狀態(tài)。只有通過(guò)體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義(Ⅰ)越是能具有“較高的、一定的”溶出曲線，在各種人群體內(nèi)的生物利用度就越高。要達(dá)到這一點(diǎn)，當(dāng)然對(duì)制劑工藝的要求也就越深入；反之，制劑工藝粗制濫造也可符合規(guī)定，也就造成了生物利用度低。對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義(Ⅱ)療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑工藝的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心該工程的意義和帶來(lái)的影響極大地促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對(duì)制劑工藝的全面深入研究許多企業(yè)均以有多少個(gè)品種被列入?yún)⒈戎苿⑹蛰d于橙皮書(shū)而引以為豪，該項(xiàng)工程的實(shí)施對(duì)中小企業(yè)帶來(lái)了很大的沖擊和觸動(dòng)。消除了日本藥學(xué)業(yè)內(nèi)人士對(duì)仿制藥品質(zhì)的偏見(jiàn)。定價(jià)原則——參比制劑廠家定價(jià)可略高。自動(dòng)溶出儀的市場(chǎng)需求非常旺盛。企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照四條溶出曲線要求制劑專(zhuān)業(yè)人才供不應(yīng)求，是企業(yè)的“頂梁柱”；也拉動(dòng)了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等行業(yè)的發(fā)展。從國(guó)家的角度，大力提倡市場(chǎng)應(yīng)以技術(shù)取勝，一方面在鼓勵(lì)仿制、降低藥價(jià)、降低國(guó)民醫(yī)療費(fèi)用的的同時(shí)，又不降低藥品品質(zhì)，從而使廣大民眾得以受益，獲得了高品質(zhì)的藥品，這也自然而然地形成了一個(gè)長(zhǎng)期的良性循環(huán)！另外，隨著步入老年化社會(huì)，更具有應(yīng)用價(jià)值！“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求猶如“四兩撥千斤”目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品差距何在？為何病人服用后會(huì)有不同療效？為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？第一階段——研發(fā)階段與參比制劑的比較現(xiàn)狀(1)如選用國(guó)外制劑作為參比制劑來(lái)評(píng)價(jià)和擬定溶出度試驗(yàn)參數(shù)，則勢(shì)必對(duì)制劑研發(fā)工藝的技術(shù)含量要求很高。所以，為規(guī)避這些，目前研制單位往往選用國(guó)內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為參比制劑。(2)即使選用國(guó)外制劑作為參比制劑，但在比較溶出度試驗(yàn)時(shí)，一般研發(fā)單位也都會(huì)選用較為劇烈的溶出參數(shù)，這樣所得的溶出曲線“當(dāng)然較為容易一致”了，兩者便分不出差異來(lái)。(3)體外溶出度比較，通常也只比較一種溶出介質(zhì)，比較四種介質(zhì)的研發(fā)企業(yè)幾乎沒(méi)有！發(fā)表的文章也極少！（非那雄胺申報(bào)60家，已上市25家）片面地理解溶出度試驗(yàn)，進(jìn)入誤區(qū)！

單純考慮溶出度試驗(yàn)，認(rèn)為是孤立存在的！試驗(yàn)條件的確定原則是“溶出度跟著制劑走”，即“片子壓好了，一定要找到一個(gè)溶出條件把主成分溶出來(lái)”。而非是“制劑跟著溶出度試驗(yàn)走”，即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝”。緩、控釋制劑要讓它“緩”不難，關(guān)鍵是怎樣“緩”！選擇什么樣的溶出度試驗(yàn)參數(shù)最能與體內(nèi)相關(guān)？目前，有些仿制藥的研發(fā)和學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的有關(guān)溶出度的文章。(“那格列奈”的例子,已上市15家)再舉“辛伐他汀”的例子，已上市40家）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-066)-2003Z：以0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液（pH=4.5）-正丙醇(2:1)900ml為溶出介質(zhì)、槳板法、50轉(zhuǎn)、30分鐘限度為80%。JP和USP

:以含0.5%SDS的0.01mol/L磷酸二氫鈉溶液（Ph=7.0）900ml為溶出介質(zhì)、槳板法、50轉(zhuǎn)、30分鐘限度為80%。形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象！導(dǎo)致了目前我國(guó)制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)?。ǖ暗退街貜?fù)”沒(méi)有未來(lái)，只能賺小錢(qián)）造成了“國(guó)內(nèi)制劑專(zhuān)業(yè)人才無(wú)用武之地的尷尬局面”?。ㄏ嚓P(guān)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查）

GMP已經(jīng)結(jié)束！

“GMP”很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)，槳板法是50轉(zhuǎn)能溶出，還是100轉(zhuǎn)能溶出；是在一種介質(zhì)能溶出？還是在多種介質(zhì)中均能溶出”，完全是兩個(gè)概念！“溶出”是專(zhuān)業(yè)知識(shí)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的?！癎MP”是屬于純“硬件”范疇的！

“后GMP時(shí)代”我們做些什么？第二階段——生物等效性試驗(yàn)

由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”?。隙艹晒Γ。┦茉囌呔x用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒(méi)有針對(duì)性選?。∷褂玫脑囼?yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。∩鲜辛?！銷(xiāo)售了！

幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！溶出度試驗(yàn)參數(shù)各異。反映出生產(chǎn)工藝的優(yōu)劣和制劑水平的差異！無(wú)法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！大膽地進(jìn)行“低限投料”！造成的現(xiàn)狀！

由于制劑工藝勿需深入研究，也能“符合規(guī)定”，也能“合法銷(xiāo)售”，企業(yè)勿需制劑專(zhuān)業(yè)人才，粗制濫造！理論與實(shí)踐的“脫節(jié)”?。ㄍ鈬?guó)的反例；真正意義的“研發(fā)”指什么）打擊了深入研究制劑工藝企業(yè)的積極性?！罢Q生”的新輔料很少！企業(yè)通過(guò)“GMP”認(rèn)證所帶來(lái)的后果：大量仿制、迅速上馬、即刻銷(xiāo)售！（GMP與溶出度、硬件與軟件的關(guān)系?。┥纤幍鋾r(shí)或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)

由于是由各個(gè)藥檢所負(fù)責(zé)起草！一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)！如諾氟沙星膠囊溶解度“不合格都難”,市場(chǎng)抽查合格率高?。ǔ运幨浅浴吧锢枚取保皇浅浴昂俊保┠壳?，國(guó)內(nèi)對(duì)溶出度的要求，通常僅設(shè)定一個(gè)溶出介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量限度要求。這對(duì)于藥品內(nèi)在品質(zhì)的控制和反映是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的?。?！對(duì)溶出曲線的一致性要求和深入性要求，充分體現(xiàn)了對(duì)制劑工藝要求的“含金量”！第三階段——臨床現(xiàn)狀！

一些國(guó)產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對(duì)老年人和體質(zhì)虛弱者；而進(jìn)口藥品的品質(zhì)始終如一。（還是非那雄胺的例子和醫(yī)生的建議）國(guó)產(chǎn)藥的品質(zhì)，隨時(shí)間、隨批號(hào)的變化！

價(jià)格相差極為懸殊，幾倍、十幾倍，甚至幾十倍！藥品為特殊商品，療效決定一切！國(guó)內(nèi)藥廠生存空間越發(fā)狹小，紛紛轉(zhuǎn)向做“原料藥出口”，制劑完全讓給了國(guó)外藥廠，進(jìn)口量越來(lái)越大，銷(xiāo)售越來(lái)越好！出現(xiàn)了銷(xiāo)售平穩(wěn)增長(zhǎng)、利潤(rùn)增幅驟降的尷尬局面！

醫(yī)生卻發(fā)表了類(lèi)似的多篇溶出度研究論文，真正做制劑工藝研究者發(fā)表的卻極少！摘自《中國(guó)藥房》2003年第14卷第11期文獻(xiàn)：6種尼莫地平片劑的溶出度比較作者：范金紅等遼寧省人民醫(yī)院藥劑科溶出介質(zhì)進(jìn)口尼莫通片國(guó)產(chǎn)6家藥廠14.25%乙醇94.0％50％～75％0.1mol/L鹽酸液56％8.8％～11.5％磷酸鹽緩沖液(pH7.4)50.3%10.4%~12.3%如何“客觀地”、“有效地”保證如此之多的仿制藥品均能具有較高的內(nèi)在品質(zhì)，具有與原創(chuàng)藥相同的生物等效性，是迫在眉睫需要解決的！目前我國(guó)制劑生產(chǎn)能力已經(jīng)過(guò)剩，如何使我國(guó)制劑也能像原料藥那樣，走出國(guó)門(mén)，“消化生產(chǎn)能力”、“賺取外國(guó)人的錢(qián)”，更是值得我們深思的！建議采取的措施！

盡快制訂我們國(guó)家的《藥品參比制劑目錄》，規(guī)范仿制藥的研發(fā)與生產(chǎn)！對(duì)既有品種重新進(jìn)行評(píng)價(jià)，可先從溶出度入手，