乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移

乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移第1頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三前言乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤全世界每年有120萬(wàn)婦女發(fā)生乳腺癌，50萬(wàn)死于乳腺癌。北美、北歐高發(fā)，4倍于亞、非、拉美，日本上升較快我國(guó)上海發(fā)病率最高乳腺癌多發(fā)女性，男性少見(jiàn)20歲以前少見(jiàn)、20歲以后發(fā)病率迅速上升，多發(fā)40～60歲，尤其以更年期和絕經(jīng)期前后的婦女多見(jiàn)。第2頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌發(fā)病的高危因素

1、月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經(jīng)年齡大于55歲2、生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲、40歲未孕3、哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時(shí)間長(zhǎng)短和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)4、產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)5、家族史：3－8倍于正常人群6、其他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物等第3頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三一、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）發(fā)生異質(zhì)型粘附增加；ECM降解，腫瘤細(xì)胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細(xì)胞移動(dòng)的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)；腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)，在粘附降解的過(guò)程中移動(dòng)、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進(jìn)入循環(huán)；在循環(huán)中運(yùn)行，逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別與破壞；到達(dá)繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。第4頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑1、直接浸潤(rùn)：可浸潤(rùn)皮膚、胸大肌、胸筋膜等組織2、淋巴轉(zhuǎn)移途徑：乳頭、乳暈、乳房外側(cè)約60%-70%向同側(cè)腋窩轉(zhuǎn)移。乳腺內(nèi)側(cè)病灶約有30%左右發(fā)生內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3、血運(yùn)途徑轉(zhuǎn)移：可經(jīng)淋巴途徑進(jìn)入血液循環(huán)，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位在肺、骨、肝第5頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移途徑SharonFMcGeeetal.EMBORep.2006;7:1084-1088第6頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌的轉(zhuǎn)移途徑模型乳腺癌平行轉(zhuǎn)移模型第7頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三二、乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制第8頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵襲與轉(zhuǎn)移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-鈣黏素KiSS-1第9頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號(hào)染色體，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。EGFR家族有4個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。TK膜內(nèi)區(qū)跨膜區(qū)膜外區(qū)EGFR的配體表皮生長(zhǎng)因子（EGF）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGFα）EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號(hào)通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，均會(huì)引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。第10頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三EGFR信號(hào)通路及放療與化療作用MukeshK.Nyati,etal.NatureReview2006;6:876–85.配體與受體結(jié)合受體二聚體化內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游信號(hào)通路第11頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三巨噬細(xì)胞通過(guò)EGFRY1086,c-Src,Erk1/2和Akt磷酸化和小GTP酶活性刺激胃和結(jié)腸直腸癌侵襲Oncogene(2014)33,2123–2133第12頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三體內(nèi)自分泌HBEGF表達(dá)促進(jìn)乳腺癌內(nèi)滲、轉(zhuǎn)移和巨噬細(xì)胞依賴的侵襲

入侵體內(nèi)Oncogene(2014)33,3784–3793第13頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶DEP-1/PTPRJ促進(jìn)

乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移Oncogene(2015),1–12DEP-1/PTPRJ是一種酪氨酸磷酸酶受體蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。

許多確定的基質(zhì)是生長(zhǎng)因子受體,DEP-1刪除和/或突變發(fā)生在人類癌癥也包括乳腺癌。然而,在內(nèi)皮細(xì)胞中，DEP-1也被確定為Src激活和發(fā)揮侵襲功能的一個(gè)啟動(dòng)子,表明它可能調(diào)解乳腺癌侵襲性,就像其他Src家族激酶一樣。第14頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三EGRF抑制藥物酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競(jìng)爭(zhēng)性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）,小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。第15頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟第16頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三VEGF家族及其配體和受體第17頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三腫瘤生長(zhǎng)缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖纖維蛋白膠原滲出血管生成腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制第18頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三血管新生過(guò)程與因子調(diào)控Normal

Tumor腫瘤微脈管系統(tǒng)效率低下,混亂且容易泄漏第19頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三芽生式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology

2007,8,

464-478

第20頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三血管源性和套疊式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology

2007,8,

464-478

第21頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

VEGF與血管新生NatureReviewsDrugDiscovery

2007,6,

27322第22頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三缺氧誘導(dǎo)血管生成NatureMedicine

2005，11,925-927第23頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三實(shí)驗(yàn)室已有工作

微流控芯片上氧誘導(dǎo)細(xì)胞遷移實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞代謝物XuexiaLin,etal.Sci.Rep.2015，

2015,5:9643.第24頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三

抗癌藥物紫杉醇及代謝物關(guān)系NatureReviewsNeuroscience

,2006,7,

797-809ParveshChaudhry,andEricAsselinEndocrRelatCancer2009;16:363-38025第25頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會(huì)接受輔助治療，但是仍有30%-40%會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)從確診轉(zhuǎn)移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo)控制疾病與癥狀延長(zhǎng)生存減少毒性保證機(jī)體功能、社會(huì)功能及生活質(zhì)量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第26頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療方法內(nèi)分泌治療

除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴(yán)重的疾病，內(nèi)分泌治療是內(nèi)分泌敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1內(nèi)分泌治療的毒性相對(duì)較低2內(nèi)分泌治療也可能對(duì)ER與PR陰性，尤其是原發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤有效2化療

腫瘤不只局限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)、或既往內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽(yáng)性患者可考慮接受化療21HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:MS39-41.第27頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2011NCCN指南對(duì)激素受體陽(yáng)性的

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者推薦內(nèi)分泌治療NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:BINV-18.絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦絕經(jīng)后既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)內(nèi)分泌治療：AI既往未接受抗雌激素治療或既往抗雌激素治療>1年內(nèi)分泌治療：AI、他莫昔芬(總體上AI好于他莫昔芬)絕經(jīng)前既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)手術(shù)、放療或藥物去勢(shì)(LHRHa)+內(nèi)分泌治療既往未接受抗雌激素治療單純抗雌激素治療或卵巢功能抑制+內(nèi)分泌治療第28頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌內(nèi)分泌治療的百年發(fā)展史王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床2006;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s 2002Beatson首次用卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌放療卵巢去勢(shì)雄激素雌激素孕激素腎上腺切除下丘腦切除他莫昔芬芳香化酶抑制劑(AI)第三代AI(瑞寧得)LHRHa(諾雷得)芙仕得第29頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期三乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa(諾雷得)、AI(瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：芙仕得其他作用機(jī)制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床2006;18(5):358-360.第30頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月