乳腺癌侵襲與轉移

乳腺癌侵襲與轉移第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三前言乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤全世界每年有120萬婦女發(fā)生乳腺癌，50萬死于乳腺癌。北美、北歐高發(fā)，4倍于亞、非、拉美，日本上升較快我國上海發(fā)病率最高乳腺癌多發(fā)女性，男性少見20歲以前少見、20歲以后發(fā)病率迅速上升，多發(fā)40～60歲，尤其以更年期和絕經(jīng)期前后的婦女多見。第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌發(fā)病的高危因素

1、月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經(jīng)年齡大于55歲2、生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲、40歲未孕3、哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時間長短和發(fā)病率呈負相關4、產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負相關5、家族史：3－8倍于正常人群6、其他：肥胖與飲食，電離輻射，藥物等第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三一、腫瘤細胞轉移的基本過程腫瘤細胞同質型粘附降低，從原發(fā)灶脫離；腫瘤細胞與細胞外基質（ECM）發(fā)生異質型粘附增加；ECM降解，腫瘤細胞與ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導血管生成的基礎；腫瘤細胞運動性增強，在粘附降解的過程中移動、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進入循環(huán)；在循環(huán)中運行，逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞；到達繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉移灶。第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌的轉移途徑1、直接浸潤：可浸潤皮膚、胸大肌、胸筋膜等組織2、淋巴轉移途徑：乳頭、乳暈、乳房外側約60%-70%向同側腋窩轉移。乳腺內側病灶約有30%左右發(fā)生內乳淋巴結轉移。3、血運途徑轉移：可經(jīng)淋巴途徑進入血液循環(huán)，最常見的轉移部位在肺、骨、肝第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌的侵襲和轉移途徑SharonFMcGeeetal.EMBORep.2006;7:1084-1088第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌的轉移途徑模型乳腺癌平行轉移模型第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三二、乳腺癌侵襲與轉移的相關分子機制第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌侵襲與轉移的相關分子機制促進侵襲與轉移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵襲與轉移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-鈣黏素KiSS-1第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三表皮生長因子受體（EGFR）家族表皮生長因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體(RTK)，位于第7號染色體，由28個外顯子組成，編碼1186個氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa。EGFR家族有4個結構相似的受體分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。TK膜內區(qū)跨膜區(qū)膜外區(qū)EGFR的配體表皮生長因子（EGF）轉化生長因子α（TGFα）EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關信號通路中關鍵因子的活性或細胞定位異常，均會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三EGFR信號通路及放療與化療作用MukeshK.Nyati,etal.NatureReview2006;6:876–85.配體與受體結合受體二聚體化內在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游信號通路第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三巨噬細胞通過EGFRY1086,c-Src,Erk1/2和Akt磷酸化和小GTP酶活性刺激胃和結腸直腸癌侵襲Oncogene(2014)33,2123–2133第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三體內自分泌HBEGF表達促進乳腺癌內滲、轉移和巨噬細胞依賴的侵襲

入侵體內Oncogene(2014)33,3784–3793第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三蛋白質酪氨酸磷酸酶DEP-1/PTPRJ促進

乳腺癌細胞侵襲和轉移Oncogene(2015),1–12DEP-1/PTPRJ是一種酪氨酸磷酸酶受體蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。

許多確定的基質是生長因子受體,DEP-1刪除和/或突變發(fā)生在人類癌癥也包括乳腺癌。然而,在內皮細胞中，DEP-1也被確定為Src激活和發(fā)揮侵襲功能的一個啟動子,表明它可能調解乳腺癌侵襲性,就像其他Src家族激酶一樣。第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三EGRF抑制藥物酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結合位點結合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）,小分子結構使其能輕松地進入細胞內。曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER2結合的鼠抗-p185HER2抗體的互補決定區(qū)。第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三血管生成——腫瘤轉移關鍵步驟第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三VEGF家族及其配體和受體第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤生長缺氧VEGFHIF-1血管通透性內皮細胞活化增殖纖維蛋白膠原滲出血管生成腫瘤持續(xù)生長癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機制第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三血管新生過程與因子調控Normal

Tumor腫瘤微脈管系統(tǒng)效率低下,混亂且容易泄漏第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三芽生式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology

2007,8,

464-478

第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三血管源性和套疊式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology

2007,8,

464-478

第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三

VEGF與血管新生NatureReviewsDrugDiscovery

2007,6,

27322第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三缺氧誘導血管生成NatureMedicine

2005，11,925-927第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三實驗室已有工作

微流控芯片上氧誘導細胞遷移實時監(jiān)測細胞代謝物XuexiaLin,etal.Sci.Rep.2015，

2015,5:9643.第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三

抗癌藥物紫杉醇及代謝物關系NatureReviewsNeuroscience

,2006,7,

797-809ParveshChaudhry,andEricAsselinEndocrRelatCancer2009;16:363-38025第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三轉移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發(fā)展為轉移性乳腺癌轉移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)從確診轉移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉移性乳腺癌的治療目標控制疾病與癥狀延長生存減少毒性保證機體功能、社會功能及生活質量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三轉移性乳腺癌的治療方法內分泌治療

除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴重的疾病，內分泌治療是內分泌敏感型轉移性乳腺癌患者的首選1內分泌治療的毒性相對較低2內分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤有效2化療

腫瘤不只局限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內臟轉移相關、或既往內分泌治療失敗的激素受體陽性患者可考慮接受化療21HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:MS39-41.第27頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三2011NCCN指南對激素受體陽性的

轉移性乳腺癌患者推薦內分泌治療NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:BINV-18.絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦絕經(jīng)后既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)內分泌治療：AI既往未接受抗雌激素治療或既往抗雌激素治療>1年內分泌治療：AI、他莫昔芬(總體上AI好于他莫昔芬)絕經(jīng)前既往接受抗雌激素治療(抗雌激素治療<1年)手術、放療或藥物去勢(LHRHa)+內分泌治療既往未接受抗雌激素治療單純抗雌激素治療或卵巢功能抑制+內分泌治療第28頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌內分泌治療的百年發(fā)展史王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床2006;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s 2002Beatson首次用卵巢切除術治療復發(fā)轉移乳腺癌放療卵巢去勢雄激素雌激素孕激素腎上腺切除下丘腦切除他莫昔芬芳香化酶抑制劑(AI)第三代AI(瑞寧得)LHRHa(諾雷得)芙仕得第29頁，共31頁，2023年，2月20日，星期三乳腺癌內分泌治療藥物的作用機制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa(諾雷得)、AI(瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：芙仕得其他作用機制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素王濤,宋三泰.腫瘤研究與臨床2006;18(5):358-360.第30頁，共31頁，2023年，2月