EGFR-TKI治療NSCLC的現(xiàn)在與未來

EGFR-TKI治療NSCLC的現(xiàn)在與未來精選課件EGFR基因突變帶來的個體化治療LynchNEJM2004;PaezScience2004.精選課件易瑞沙EGFR基因敏感突變?nèi)巳阂痪€研究易瑞沙(n=115)卡鉑+紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=230)主要終點PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)順鉑+多西他賽(n=89)IIIB/IV期或復發(fā)的NSCLCEGFR基因敏感突變既往未化療ECOGPS0-175歲(N=177)主要終點PFSWJTOG3405研究R男性：36％吸煙：38％腺癌：93％男性：31％吸煙：41％腺癌：97％新英格蘭醫(yī)學雜志2010年全文發(fā)表1柳葉刀腫瘤雜志2009年全文發(fā)表31.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.3.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.2.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.3精選課件兩項研究均證實，

易瑞沙較化療顯著提高客觀緩解率客觀緩解率(%)P<0.001P<0.0001MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.精選課件兩項研究均證實易瑞沙較化療顯著延長PFSInoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG3405研究HR=0.32295%CI=0.236-0.428P<0.001時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001易瑞沙卡鉑+紫杉醇N114114中位PFS(月)10.85.4易瑞沙順鉑+多西他賽N8686中位PFS(月)9.66.6無進展生存概率0時間(天)無進展生存率(%)020406080100100200300400500600700800精選課件八項隨機研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突變陽性患者中的一線治療地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs.47.39.8vs.6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs.37.58.4vs.6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs.32.29.6vs.6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs.30.710.8vs.5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs.3613.1vs.4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs.159.7vs.5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs.2211.1vs.6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs.23.011.0vs.5.60.28Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!精選課件一線治療2013年EGFRTKI已經(jīng)

成為EGFR突變患者一線治療的首選精選課件輔助治療？一線治療聯(lián)合化療？在未來，對于EGFR突變患者，

TKI還能有哪些新的應用？再挑戰(zhàn)？精選課件EGFR-TKI輔助治療的探索精選課件NCICCTGBR.19:吉非替尼vs.安慰劑

輔助治療完全切除的IB-IIIA期NSCLCIII期RCT：研究設(shè)計(計劃入組1242例患者)

主要終點：OS完全切除的IB,II和IIIA期NSCLC患者*ECOGPS0-2(N=503)1吉非替尼(n=251)每天給藥×2年安慰劑

(n=252)每天給藥×2年1:1R12005年4月停止招募*6thTNM分類所有患者隨訪至少4年時行最終分析GossGD,etal.ASCO2010.AbstractLBA7005.GossGD,etal.JClinOncol2013;31:3320-3326.精選課件BR-19:吉非替尼輔助治療

非選擇人群未見獲益GossetalJCO31:33202013精選課件吉非替尼或厄洛替尼

輔助治療EGFR突變的MSK肺癌患者I-III期EGFR突變肺癌患者N=167EGFR突變類型Del19+L858R165L861Q2接受圍手術(shù)期含鉑化療(47)28%接受輔助吉非替尼或厄洛替尼治療56(33%)中位使用吉非替尼或厄洛替尼時間(月)20(0.3-51)JanjigianJThoracOncol2011回顧性分析，2002-5至2008-8精選課件吉非替尼和厄洛替尼輔助治療對DFS的影響處風險患者數(shù)無G/E治療955228171165G/E治療5137185200吉非替尼/厄洛替尼(事件數(shù)13(23%))無吉非替尼/厄洛替尼(事件數(shù)43(39%))校正HR=0.52(95%CI0.28-1.03)P=0.061008060402001224364860728496時間(月)DFS(%)JanjigianJThoracOncol2011精選課件MSK肺腺癌切除術(shù)后患者的OS：

EGFR突變vs野生型單中心回顧性觀察性研究，2002-1至2009-12，Del19+L858R同一研究小組在既往數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進行病例擴展；迄今為止最大的評估EGFR突變狀態(tài)對肺癌切除術(shù)后患者OS影響的回顧性研究（n=1118）JanjigianJThoracOncol2011I-III期肺腺癌術(shù)后患者，EGFR突變患者OS顯著優(yōu)于EGFR野生型患者這可能與EGFR-TKI治療(輔助及姑息)相關(guān)精選課件D’AngeloJThoracOncol2012吉非替尼或厄洛替尼輔助治療

286例EGFR突變的MSK肺腺癌患者處風險患者數(shù)無TKI2021609647231512762TKI847659401993111處危險患者數(shù)無TKI202164118654531201072TKI84806647291371110.00.20.40.60.81.003690.00.20.40.60.81.0自術(shù)后時間(年)DFS自術(shù)后時間(年)OSTKI(輔助吉非替尼/厄洛替尼)無TKI校正HR=0.43P=0.001TKI無TKI校正HR=0.50,P=0.0761245780369124578精選課件CTONG1104:吉非替尼對照長春瑞濱聯(lián)合鉑類

輔助治療EGFR敏感性突變II-IIIA(N1-N2)期

NSCLC的國內(nèi)、多中心、隨機、開放

III期臨床研究(ADJUVANT)NCT01405079EGFR突變陽性術(shù)后II和IIIA期NSCLCR

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E吉非替尼輔助(24個月)長春瑞濱聯(lián)合鉑類輔助化療(4個周期)11主要終點：DFS次要終點：OS安全性,QoLFPI:2011年9月15日主要終點DFS，當其HR為0.6時,預計樣本量220例，入組時間2年,最后一例患者入組后隨訪5年,統(tǒng)計學顯著性水平(α)為0.05,統(tǒng)計效能80%.208例可評價患者中預計總事件數(shù)為122.24個中心,41患者隨機(2012/9)精選課件IMPACT：WJOG6410L

易瑞沙輔助治療突變陽性肺癌

(吉非替尼對順鉑聯(lián)合長春瑞濱輔助治療完全切除的EGFR突變(II-III期)NSCLC患者的III期隨機臨床研究)完全切除II-III期NSCLCEGFR突變(19外顯子缺失或L858R)無T790MR

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E吉非替尼250mg/d持續(xù)2年(n=115)順鉑80mg/m2d1長春瑞濱25mg/m2d1,8q3w*4(n=115)11主要終點：DFS次要終點：OS安全性,復發(fā)方式HR=0.65;α=0.0025(單側(cè)),β=0.2;必須的DFS事件數(shù)=169入組3年，隨訪5年；樣本量=217假設(shè)CDDP/VNR的中位PFS=28個月，吉非替尼的中位DFS=43個月，HR=0.65退出研究無突變分層因素：研究中心、分期、性別、年齡PI:HitohitoTada,MD精選課件化療+EGFRTKI聯(lián)合治療精選課件在非選擇性人群中，化療與TKI

同步聯(lián)合未有額外獲益臨床研究入組人數(shù)研究分組PFS/TTP(月)mOS(月)INTACT11093順鉑+吉西他濱+吉非替尼500mg/d順鉑+吉西他濱+吉非替尼250mg/d順鉑+吉西他濱+安慰劑5.55.86.09.99.910.9INTACT21097卡鉑+紫杉醇+吉非替尼500mg/d卡鉑+紫杉醇+吉非替尼250mg/d卡鉑+紫杉醇+安慰劑4.65.35.08.79.89.9TRIBUTE1059組1:卡鉑+紫杉醇+厄洛替尼150mg/d組2:卡鉑+紫杉醇+安慰劑6周后組1用厄洛替尼，組2用安慰劑維持治療5.14.910.610.5TALENT1172順鉑+吉西他濱+厄洛替尼150mg/d順鉑+吉西他濱+安慰劑66.210.811GiacconeG,etal.JClinOncol2004;HerbstRS,etal.JClinOncol2004;HerbstRS,etal.JClinOncol2005;ParkJO,etal.JClinOncol2007;精選課件TRIBUTETALENT吉非替尼聯(lián)合同步化療厄洛替尼聯(lián)合同步化療GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005在非選擇性人群中，化療與TKI

同步聯(lián)合未有額外獲益精選課件FASTACT-2(MO22201;CTONG0902)

研究設(shè)計安慰劑厄洛替尼150mg/天初治IIIB/IVNSCLC,

PS0/1(n=451)RPD吉西他濱1,250mg/m2(d1,8)+卡鉑AUC=5或順鉑75mg/m2(d1)+安慰劑(d15–28);每4周x6周期GC-安慰劑(n=225)吉西他濱1,250mg/m2(d1,8)+卡鉑AUC=5或順鉑75mg/m2(d1)+厄洛替尼150mg/天(d15–28);每4周x6周期GC-厄洛替尼(n=226)PD研究治療維持階段篩選厄洛替尼150mg/天主要終點：IRC確認的PFS次要終點：亞組分析,所有患者和亞組患者的OS,ORR,療效持續(xù)時間,TTP,16周的NPR,安全性,QoL1:1;按照分期、組織學類型、吸煙狀態(tài)和化療方案分層WuandMokLancetOncology2013.精選課件FASTACT-2研究顯示EGFR突變陽性患者可從

化療TKI交替治療模式中獲益WuandMokLancetOncology2013.EGFR

M-PFSEGFR

M-OSEGFR

M+PFSEGFR

M+OS精選課件化療TKI交替治療模式可能還需要

尋找更多臨床證據(jù)FASTACT-3主要終點:OS次要終點:亞組分析,所有患者和亞組患者的OS,ORR,療效持續(xù)時間,TTP,16周的NPR,安全性,QoL阿法替尼阿法替尼已知EGFR突變患者RPD后化療EGFRTKI第1-21天培美曲塞/卡鉑第1天EGFRTKI第2-16天PD后醫(yī)生選擇研究治療維持階段篩選1:1;按照分期、組織學類型、吸煙狀態(tài)和化療方案分層精選課件TKI進展后化療與TKI的聯(lián)合應用Maruyamaetal.AnticancerRes2009;Watanabeetal.WCLC2013P3.10-008日本回顧性研究(n=60)(N=36)(N=24)日本I期單臂研究(n=14)吉非替尼進展后吉非替尼+多西他賽精選課件IMPRESS：進展后化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標準判斷為PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類主要終點：PFS共同PI：SoriaJ;MokT歐洲/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開始精選課件EGFRTKI耐藥后的再挑戰(zhàn)精選課件獲得性耐藥后EGFR-TKI再挑戰(zhàn)HeonS,etal.2012ASCOAbstract7525;HataA,etal.2012ASCOAbstract7528.012243600.200.400.600.801.00自EGFR-TKI再挑戰(zhàn)開始的時間(月)PFS率ORR4%,DCR67%中位PFS:3.3個月95%CI：2.8-8.3個月DFCI/MGH回顧性分析（n=24）0.00.20.40.60.81.0010002000自首次EGFR-TKI進展的時間(天)PPS率TKI再挑戰(zhàn)(n=56)：中位PPS：22.6個月無TKI再挑戰(zhàn)(n=17)：中位PPS：10.4個月P=0.0085日本回顧性分析（n=73）精選課件1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=270)：中位774天P0.001OS(%)入組標準：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼治療的日本患者PS0-2分吉非替尼治療達PR、CR或長期SD(6個月以上)未接受根治性手術(shù)或放射治療K.Nishinoa,etal.LungCancer2013獲得性耐藥后再挑戰(zhàn)EGFR-TKI延長患者OS：

日本回顧性研究28精選課件單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002PD后繼續(xù)吉非替尼是/否0.7260.5380.9800.03650.8080.5891.1100.1886獲得性耐藥后再挑戰(zhàn)EGFR-TKI延長患者OS：

日本回顧性研究K.Nishinoa,etal.LungCancer2013精選課件對于EGFR突變陽性患者，

哪一個是更好的TKI？精選課件評價的標準如何？生物學療效毒性精選課件現(xiàn)在的EGFR-TKI精選課件EGFRTKI一線治療EGFR突變患者的隨機研究作者研究N(EGFR突變陽性)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6月RoselletalEURTAC13556%vs18%9.2vs4.8月YangetalLUXLung334556%vs22%11.1vs6.9月WuetalLUXLung636467%vs23%11.0vs5.6月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalLancetOncol2010;YangetalJCOePub;WuetalLancetOncol:InPress吉非替尼厄洛替尼阿法替尼精選課件ICOGEN研究EGFR突變陽性患者PFS及OS結(jié)果吉非替尼（N=39）?？颂婺幔∟=29）Log-rankp=0.76HR=1.10(95%CI0.61–1.96)吉非替尼（N=39）?？颂婺幔∟=29）Log-rankp=0.32HR=0.78(95%CI0.42–1.28)ShietalLancetOncology2013.由于樣本量太少，?？颂婺嵩贓GFR突變陽性患者中的療效仍需前瞻性III期臨床研究的證實。EGFR突變陽性患者PFSEGFR突變陽性患者OS精選課件研究間療效無法比較的原因EGFR突變組合不同(19外顯子vs21外顯子vs不典型突變)腫瘤評估的質(zhì)量與頻率不同(注冊vs非注冊研究)我們需要“頭對頭”隨機對照研究35精選課件CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼

治療EGFR外顯子21突變晚期患者的Ⅱ期研究治療直至出現(xiàn)疾病進展、不可接受的毒性或因其他原因中止治療主要終點：ORR既往接受或

未接受過化療晚期NSCLCDNA直接測序檢測到的EGFR外顯子21突變吉非替尼250mg/d(n=36)厄洛替尼150mg/d(n=34)緩解率安全性生存期RYangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.精選課件CTONG0901：ORR62例患者可評估腫瘤客觀療效15/3023/32P=0.133YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.精選課件CTONG0901：PFS&OS無差異YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203040時間(月)PFS(%)HR=0.85(95%CI0.51~1.41)治療組吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.52PFSOS100806040200010203060時間(月)OS(%)HR=0.89(95%CI0.49~1.64)治療組吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.7240精選課件LUXLung7阿法替尼vs吉非替尼治療EGFR突變患者的療效晚期NSCLC(N=264)腺癌EGFR突變一線治療PS0-1R

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E阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11試驗統(tǒng)計假設(shè)：PFS13.7vs.10個月HR0.73主要終點：PFS39精選課件ARCHER1050

Dacomitinibvs.吉非替尼的隨機III期研究分層因素：種族外顯子19vs.21晚期NSCLC(N=440)腺癌EGFR外顯子19/21突變一線治療PS0-1R

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EDacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11主要終點：PFS試驗統(tǒng)計假設(shè)：14.8vs.9.5個月HR0.73精選課件毒性比較不良事件分類LUX-Lung3阿法替尼N=229%LUX-Lung6阿法替尼N=239%EURTAC厄洛替尼N=84%IPASS吉非替尼N=607%所有≥3級所有≥3級所有≥3級所有≥3級腹瀉96.114.889.55.957546.63.6皮疹/痤瘡*90.016.280.814.6801366.23.1口腔炎/粘膜炎*73.48.752.35.4NRNR170.2甲溝炎56.811.432.60NRNR13.50.3皮膚干燥30.10.45.40NRNR23.90食欲下降28.84.415.52.531021.91.5瘙癢*20.10.411.30.4NRNR19.40.7惡心25.31.311.70.4NRNR16.60.3乏力*27.13.117.22.157616.80.3嘔吐22.74.413.41.3NRNR12.90.2脫發(fā)12.70140110*治療小組至少在本表格中包括的試驗之一精選課件新一代的EGFR-TKI精選課件AZD9291是一種強效、口服、不可逆EGFR抑制劑，針對EGFR-TKI敏感的突變(EGFR+)和耐藥突變(T790M)在體外酶學測定和細胞試驗中證明具有良好的效能和高度選擇性1Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.EGFR突變腫瘤模型中觀察到顯著縮小，顯示出持久的完全的顯微鏡下腫瘤緩解，持續(xù)至少200天模型野生型LoVo細胞EGFR+PC9細胞EGFR+/T790MH1975細胞AZD9291pEGFRIC50nM4801715H1975(L858R/T790M)移植瘤模型中AZD9291長期給藥的更新結(jié)果10.10.010.00104080120160200240Log腫瘤生長(cm3)治療開始后的天數(shù)安慰劑AZD92911mg/kg/dAZD92915mg/kg/dAZD929125mg/kg/dAZD9291不可逆EGFR活化突變和

T790M突變TK抑制劑精選課件主要終點：EGFR-TKI難治性患者的安全性和耐受性次要終點：定義MTD，一線治療安全性與耐受性*，PK，初步療效Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.*該隊列不允許既往治療+伴TT90M+腫瘤的配對活檢隊列患者，最多12例MTD=最大耐受劑量；PK=藥代動力學隊列120mg隊列240mg隊列380mg隊列4160mg隊列5240mg隊列MTDT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-T790M+T790M-一線*EGFR+活檢+基于安全性和PK的劑量遞增遞增未按照T790M狀態(tài)進行預選(rollingsixdesign)擴展按照T790M狀態(tài)進行預選n=最多30左右AZD9291治療EGFR-TKI治療后

進展的晚期NSCLC的I期研究精選課件靶病灶自基線的最佳變化(n=34)35例評估患者中，15例達到部分緩解(確認+未確認)18例T790M+患者中，9例達到部分緩解(確認+未確認)RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.