急性腎損傷與損傷修復

急性腎損傷與損傷修復精選課件主要內容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷的再生修復展望精選課件急性腎損傷是臨床上常見急危重癥急性腎損傷是嚴重創(chuàng)傷、地震擠壓綜合征以及臨床上各種疾病所導致的急危重癥。在過去數十年里，盡管血液凈化技術和危重醫(yī)學有了很大發(fā)展，但敗血癥、休克和嚴重創(chuàng)傷所導致的急性腎損傷的死亡率仍高達50%以上。減少急性腎損傷的死亡率是人們關注的重大科學問題，也是醫(yī)學科學追求的目標。精選課件AKI定義概念標準化定義診斷標準分類/分期精選課件

急性腎損傷定義、分期

在急性腎損傷網絡（acutekidneyinjurynewwork，AKIN）的定義中，“急性腎損傷”（acutekidneyinjury，AKI）取代了傳統(tǒng)常用的“急性腎衰竭”（acuterenalfailure，ARF）。AKI能更確切地反應疾病的病理生理過程。精選課件急性腎損害（acutekidneyinjury）定義：病程在3個月以內，血、尿、組織學及影像學檢查所見的腎臟機構及功能的異常。診斷標準：

48h內血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L)或較原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h，持續(xù)6h以上。精選課件AKI的分期

2002年，ADQI第二次會議提出了AKI/ARF的RIFLE分級診斷標準，將AKI/ARF分為三個級別：危險（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）和2個預后級別：腎功能喪失（Loss），終末期腎病（Endstagerenaldisease，ESRD）。RIFLE標準是目前診斷AKI/ARF最常用的標準之一。具體分級診斷標準見表精選課件

AKI分期（RIFLE系統(tǒng)）

AcuteDialysisQualityInitiativeGroup精選課件急性腎損傷分級標準

2004年，來自ASN、ISN和NFK、ADQI、歐洲重癥醫(yī)學協(xié)會（ESICM）的專家成員在意大利Ieenza召集會議成立急性腎損傷網絡（AKIN）。2005年9月AKIN在阿姆斯特丹舉行了第一次會議，會議在RIFLE基礎上對AKI的診斷及分級標準進行了修訂。精選課件修正后的診斷標準

AKI定義（診斷標準）是指由導致腎臟結構或功能變化的損傷引起的腎功能突然（48小時以內）下降，表現為血肌酐絕對值增加≥0.3mg/dl（≥26.4umol/l），或者增加≥50%（達到基線值的1.5倍），或者尿量＜0.5ml/kg/h，持續(xù)超過6小時。并將AKI分為1、2、3期，分別對應于RIFLE標準的Risk、Injury和Failure，具體分級診斷標準見表2。精選課件修正后的分級診斷標準精選課件區(qū)別

AKI分期與RIFLE的區(qū)別主要有：去掉了L和E兩個級別，因為這兩個級別與AKI的嚴重性無關，屬預后判斷；去掉了GFR的標準，在急性狀態(tài)下評價GFR是困難而不可靠的，而血肌酐相對變化可以反映GFR變化；Scr絕對值增加＞26.4umol/L（0.3mg/dl）可作為AKI1期的診斷依據。精選課件主要內容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷的再生修復展望精選課件AKI的病因腎前性腎性腎后性◆有效循環(huán)血量的急劇下降

●出血●體液丟失◆血容量的相對不足（動脈容量不足）

●充血性心力衰竭●肝硬化失代償期◆腎動脈閉塞或狹窄◆血液動力異常

●NSAID●在腎動脈狹窄或充血性心力衰竭時使用●ACEI或ARB腎毒性◆血管性

●動脈炎●惡性高血壓◆急性腎小球腎炎

●感染后急性腎炎●抗GBM抗體導致的腎小球腎炎急性腎小管壞死◆急性間質性腎炎

●藥物相關性◆集合管系統(tǒng)或尿路梗阻

●膀胱出口處梗阻●雙側輸尿管梗阻外源性■抗生素（慶大霉素）■造影劑■順鉑內源性■腎小管內色素（Hb、Mb）■腎小管內蛋白（骨髓瘤）■腎小管內結晶（尿酸、草酸鹽）缺血性精選課件缺血性AKI的病理生理學微血管腎小管●血管收縮增加：◆內皮素、腺苷、AngⅡ、TXA2、白三烯、交感神經活性●血管舒張減少：◆NO、PEG、乙酰膽堿、緩激肽●內皮細胞和血管平滑肌細胞結構的損傷◆白細胞-內皮細胞粘附性增強◆血管梗阻、白細胞活化和炎癥●細胞骨架結構破壞●細胞極性喪失●凋亡與壞死●活細胞和死細胞的脫落●腎小管阻塞●反漏腎小球缺氧髓質炎癥和血管活性物質精選課件Sepsis相關的AKI發(fā)病機制膿毒血癥內皮素動脈血管舒張血管反應性的下降動脈充盈不足血容量下降AKI心輸出量增加腎動脈收縮血管通透性增加TNF-a激活神經體液反應精選課件藥物引起的AKI發(fā)病機制氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鈣調蛋白抑制劑阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物青霉素等抗生素腎小管壞死滲透性腎病急性變態(tài)反應性間質性腎炎慢性間質性腎炎腎小球腎炎腎血管炎晶體性腎病梗阻性腎病腎小球損傷腎間質損傷腎小管上皮細胞損傷ACEI類藥物NSAIDS類藥物藥物間接引起AKI降低腎臟血流量氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig青霉胺/ACEI類藥物鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射IgACEI類藥物NSAIDS類藥物阿昔洛韋/印地那韋鹽酸肼苯噠嗪青霉胺/ACEI類藥物鈣調蛋白抑制劑青霉素等抗生素氨基甙類抗生素高滲性溶液靜脈注射Ig精選課件擠壓綜合征導致的急性腎損傷是地震傷死亡的主要原因擠壓傷綜合征的發(fā)病機制外傷擠壓全身炎癥反應急性腎衰竭多臟器功能不全肌紅蛋白毒素入血肌肉纖維化肌肉凝固、壞死橫紋肌溶解循環(huán)障礙肌肉水腫、炎癥反應神經病變擠壓傷綜合征骨筋膜室綜合征精選課件主要內容急性腎損傷概述急性腎損傷病理生理改變急性腎損傷的再生修復展望精選課件急性腎損傷的修復與再生生長因子的作用藥物干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子的作用干細胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復再生精選課件參與急性腎損傷修復再生的生長因子AKI時腎組織中的多種細胞分泌的細胞因子通過旁分泌的作用促進存活的上皮細胞分化、增殖、極性化、誘導和促進受損腎臟的產生。肝細胞生長因子HGF上皮生長因子EGF轉化生長因子TGF-b胰島素樣生長因子IGF-1骨形成蛋白7BMP-7神經增殖因子及其受體GDNF/c-ret腎小管修復與再生的相關因子其他因子ActivinCollagenIIntegrinCD44等精選課件急性腎損傷的修復與再生生長因子的作用藥物干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子的作用干細胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復再生精選課件胚胎腎臟發(fā)育調控因子與修復再生實驗及動物模型顯示急性腎損傷損傷修復再生過程也是“上皮細胞-間充質細胞-上皮細胞”循環(huán)過程很多腎臟發(fā)育過程中表達的重要調控蛋白（胚胎發(fā)育關鍵因子）在AKI損傷后修復過程中重新一過性表達。AKI后腎小管修復與再生過程被認為是腎臟胚胎發(fā)育過程的重現！精選課件發(fā)育調控因子參與腎小管上皮細胞再生的可能機制急性腎損傷胚胎發(fā)育因子重新標達或表達上調bFGF、Bmp-7bFGF、wnt抑制細胞凋亡促細胞增殖促間充質細胞向上皮細胞轉分化NCAM、ZO-1腎小管再生修復誘導上皮細胞去分化Lim1、Pax-2精選課件胚胎腎臟發(fā)育調控因子：

Lim-1/Pax-2/GDNFLim1對維持所有來源于間質中胚層上皮樣結構的正常發(fā)育是必須的。Lim1裸鼠由于輸尿管芽形成障礙導致腎缺如。Pax2是一轉錄調控因子，調控輸尿管芽的分枝形成。成熟腎臟僅局限在集合管細胞表達。Pax2缺失純合子小鼠不能產生上皮樣結構，腎臟發(fā)育停滯。GDNF（膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子）輸尿管芽的分枝形成的最重要的調控分子。GDNF基因敲出小鼠由于輸尿管芽發(fā)育停滯導致腎臟缺如。精選課件胚胎腎臟發(fā)育調控因子參與修復/再生目前存在的問題胚胎腎臟發(fā)育調控因子在腎小管上皮細胞再生中的作用尚不清楚在深圳疾病進程中上皮細胞向間充質細胞逆向分化（EMT）的機制是什么？發(fā)育因子如何導致疾病開始和進展受損后再生的近曲小管如何重新啟動發(fā)育程序精選課件急性腎損傷的修復與再生生長因子的作用藥物干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子的作用干細胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復再生精選課件干細胞在腎小管修復再生中的作用及存在的問題作用◆骨髓干細胞促進損傷小球內皮細胞修復◆骨髓干細胞分化為腎小管上皮細胞問題◆急性腎損傷后骨髓動員的機制尚不清楚◆誘導干細胞歸巢到腎臟受損部位的分子機制？◆干細胞治療的最佳劑量、給藥途徑及頻率？精選課件急性腎損傷的修復與再生生長因子的作用藥物干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子的作用干細胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復再生精選課件組織工程學組織工程是指在一個模仿組織與器官的材料中種入細胞，使細胞依據模型長成新的組織與器官，以修復人體的組織缺損。組織工程學主要致力于組織的再生與修復精選課件生物人工腎的研究現狀1997年，Humes等吧豬腎小管細胞種植在管狀纖維生物反應膜內，獲得了單層上皮細胞的腎小管。生物人工腎小管能顯著降低感染性休克伴多器官功能衰竭豬IL-6和INF-R的水平，具有免疫調節(jié)作用。FDA已經批準將人工腎（BAK）用于溶血性鏈球菌感染合并中毒性休克及急性腎功能衰竭I/II臨床試驗。

HumesHDetatBloodPurit，2004，22：60-72HumesHDetatKidneyInt，2004，66：1578-1588精選課件生物人工腎面臨的問題如何獲得大量種子細胞的問題

構造單個生物人工腎一般需要1.0-1.5x109，解決種子細胞的數量，來源是關鍵問題之一。解決目前生物人工腎功能單一的問題

生物人工腎小球有濾過、抗凝功能，但無重吸收功能，而生物人工腎小管有重吸收功能，但無濾過、抗凝功能，各自功能單一精選課件急性腎損傷的修復與再生生長因子的作用藥物干預，促進修復胚胎發(fā)育關鍵因子的作用干細胞的作用組織器官水平急性腎損傷修復再生精選課件臨床藥物治療，減緩AKI進展的研究現狀目前臨床上用于治療AKI的藥物包括：

1.袢利尿劑2.多巴胺等血管擴張劑3.心房利尿鈉肽4.茶堿類藥物5.N-乙酰半胱氨酸精選課件臨床藥物治療-袢利尿劑伴有AKI的ICU的病人常常需要輸注大量的液體，臨床常常應用袢利尿劑，雖然應用袢利尿劑能夠增加腎血流量和腎小球灌注，但是研究顯示：袢利尿劑并不能使ICU中AKI患者發(fā)病率降低，不能降低AKI患者的死亡率。Mehtaetat.JAMA2002;288:2547-2553精選課件臨床藥物治療-多巴胺/非諾多巴等血管擴張劑應用多巴胺增加腎小球濾過率的機制：

直接作用于腎小球多巴胺受體舒張血管通過刺激b-腎上腺素能受體增加心輸出量通過a-受體的刺激增加腎小球濾過率多中心大型RCT臨床試驗顯示：

多巴胺不能預防AKI的發(fā)生，不能減少AKI患者的透析比率及患者病死率小劑量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者的病程及病死率

BellomoRetatLancet2000356：2139-2143FriedrichJOetatAnnInternMed2005142：510-524精選課件臨床藥物治療-ANP有效嗎？通過擴張入球小動脈，收縮出球小動脈增加GFR通過ANP的利鈉作用及利尿作用間接增加GFR

DunnBRetatCircRes1986；59：237-246幾個大型臨床RCT顯示，ANP不能改善ARF患者的總體生存率，但是能提高無尿患者的生存率

AllgrenRLetat.NEnglJMed1997;336：828-834LewisJetat.AmJKidneyDis2000；36：767-774一個小的單中心試驗證明：對61例心臟外科手術后的AKI病人應用小劑量人重組ANP，能改善腎臟排泄功能，降低透析幾率，提高早期無透析生存。

SwardKetat.CritCareMed2004；32：1310-1315精選課件臨床藥物治療-如何認識阿糖胞苷拮抗劑的應用茶堿類似物-阿糖胞苷拮抗劑的應用

阿糖胞苷腺苷受體

茶堿類似物減輕腎臟間質血管收縮，增加腎血流一個由Meta-analysis顯示：預防性應用茶堿類似物能夠保護造影劑導致的AKI患者腎功能損害。但是該研究的缺陷是沒有做水化治療的對照試驗，在應用中還值得商榷。