干燥腎損害幻燈片

干燥腎損害幻燈片第1頁(yè)/共65頁(yè)概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第2頁(yè)/共65頁(yè)概述干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞，故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。第3頁(yè)/共65頁(yè)概述臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。第4頁(yè)/共65頁(yè)以口眼干燥為主要臨床表現(xiàn)、外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的全身性自身免疫病易感人群：年齡40-60歲，男:女為1:9

我國(guó)患病率0.77%，老年人5%臨床特點(diǎn)：1.口眼干燥為主要特點(diǎn)2.多系統(tǒng)損害：肺、肝、腎、淋巴系統(tǒng)等病因：1.病毒：EBV、

CMV、HTLV-1、HCV、HIV2.遺傳：HLA-B8、-DR3、-DW52、

DQA1*0501

原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)

概述第5頁(yè)/共65頁(yè)骨科風(fēng)濕免疫科眼科血液科消化科原發(fā)干燥綜合征口腔科

腎內(nèi)科呼吸科涉及多個(gè)學(xué)科第6頁(yè)/共65頁(yè)流行病學(xué)患病率中國(guó)(1992年)哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.77%圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.29%第7頁(yè)/共65頁(yè)民族HLA相關(guān)性白種人HLA-B8HLA-DR3HLA-DW3希臘HLA-DR52，HLA-DR5以色列HLA-DR11（DR5亞型）日本HLA-DR53中國(guó)HLA-DR3，DR2，DR53*原發(fā)性干燥綜合征與HLA的關(guān)連第8頁(yè)/共65頁(yè)概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第9頁(yè)/共65頁(yè)激活自身免疫反應(yīng)的環(huán)境因素CMV病毒：SS血清中出現(xiàn)抗體。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表達(dá)。逆轉(zhuǎn)錄病毒：HTLV-1高表達(dá)，抗體陽(yáng)性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表達(dá)。第10頁(yè)/共65頁(yè)發(fā)病機(jī)制遺傳因素：HLA-B8、DR3等。自身免疫持久化：B細(xì)胞多/單克隆性免疫增殖異常。淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和免疫病理?yè)p傷。水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)異常。M3型毒蕈堿樣受體：抗M3R抗體阻斷乙酰膽堿對(duì)腺體分泌信息的傳遞。第11頁(yè)/共65頁(yè)SS患者外周血的免疫異常高γ球蛋白血癥多種自身抗體（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect）多克隆免疫球蛋白升高T細(xì)胞亞群功能異常NK細(xì)胞功能下降B細(xì)胞增加分子水平細(xì)胞水平免疫異常=

免疫功能低下第12頁(yè)/共65頁(yè)自身抗體

ANA、抗SSA抗體及抗胞襯蛋白抗體在女性較男性更常見(jiàn),另外，抗CCP抗體在原發(fā)SS中的陽(yáng)性率約(4%F/18%M).

男性患者SS的診斷更依賴(lài)于病理。第13頁(yè)/共65頁(yè)SS患者唾液腺的免疫異常CD4+、CD45RO+T細(xì)胞浸潤(rùn)B細(xì)胞活化NK細(xì)胞自身抗體和免疫球蛋白黏附分子表達(dá)增強(qiáng)腺上皮細(xì)胞HLA-DR表達(dá)異常第14頁(yè)/共65頁(yè)病毒感染與口干癥

攜帶HLA-DQB1*02基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出現(xiàn)sicca綜合征第15頁(yè)/共65頁(yè)基本病理特點(diǎn)

腺體間質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺上皮細(xì)胞破壞和萎縮血管炎：血管周?chē)馨图?xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)炎性滲出第16頁(yè)/共65頁(yè)概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第17頁(yè)/共65頁(yè)原發(fā)SS的系統(tǒng)性表現(xiàn)系統(tǒng)損害陽(yáng)性率%關(guān)節(jié)痛94關(guān)節(jié)炎17肌痛54皮膚血管炎26系統(tǒng)性血管炎13雷諾現(xiàn)象8肺部疾病44腎病8系統(tǒng)損害陽(yáng)性率%貧血10白細(xì)胞減少42淋巴結(jié)病50脾大23惡性淋巴瘤14CNS表現(xiàn)13外周性神經(jīng)表現(xiàn)15胃腸道表現(xiàn)24第18頁(yè)/共65頁(yè)原發(fā)SS的首發(fā)癥狀明顯口干、眼干反復(fù)腮腺腫痛反復(fù)關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)無(wú)畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能異常腎小管酸中毒表現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化表現(xiàn)本院資料：50%以口干/眼干為首發(fā)表現(xiàn)第19頁(yè)/共65頁(yè)原發(fā)SS的系統(tǒng)性表現(xiàn)關(guān)節(jié)炎：非骨質(zhì)破壞性肺部表現(xiàn)：肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓血液系統(tǒng)：一系或三系減少腎臟：腎小管功能異常消化系統(tǒng)：自身免疫性肝炎等皮膚：雙下肢紫癜第20頁(yè)/共65頁(yè)pSS和腎臟損害

腎臟是pSS最常見(jiàn)的受累器官之一,文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為18.4%～67%。pSS腎臟損害主要表現(xiàn)為:(1)間質(zhì)性腎炎:腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、腎鈣化、范可尼綜合征、腎小管性蛋白尿。(2)血管炎:小動(dòng)脈炎、壞死性小動(dòng)脈炎。(3)腎小球腎炎:膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎。第21頁(yè)/共65頁(yè)pSS和腎臟損害腎小管功能障礙突出表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒。腎小管性蛋白尿。第22頁(yè)/共65頁(yè)間質(zhì)性腎炎1.1間質(zhì)性腎炎pSS最常見(jiàn)的腎臟損害是小管問(wèn)質(zhì)性腎炎(tubulointerstialnephritis，TIN)，多見(jiàn)于相對(duì)年輕的患者，其病理特點(diǎn)為以CD4+T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞在間質(zhì)的浸潤(rùn)并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障礙導(dǎo)致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中[distal(typeI)renaltubularacidosis，RTA1]，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒[proximal(type11)renaltubularacidosis，RTA2]或Fanconi綜合征。據(jù)報(bào)道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達(dá)22％～30％，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床的過(guò)程，通過(guò)酸負(fù)荷試驗(yàn)方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。第23頁(yè)/共65頁(yè)1．1．1低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒：pSS合并RTA1的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能與體內(nèi)自身抗體與腎小管存在交叉免疫反應(yīng)，從而引起局部免疫性損害有關(guān)。Soy等研究認(rèn)為ss引起腎小管功能障礙主要是由于免疫機(jī)制所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而B(niǎo)ae等通過(guò)腎組織活檢，經(jīng)免疫組織化學(xué)分析后認(rèn)為，pSS導(dǎo)致RTA1的直接原因與患者集合小管上皮細(xì)胞的質(zhì)子泵缺失有關(guān)。第24頁(yè)/共65頁(yè)RTAl的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液不能酸化等，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因?yàn)镽TA1系由遠(yuǎn)端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無(wú)法形成高氫離子(H+)梯度。由于遠(yuǎn)端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)≥6，而血呈酸中毒表現(xiàn)，同時(shí)K+排泄過(guò)多造成低血鉀癥狀。第25頁(yè)/共65頁(yè)RTA導(dǎo)致腎結(jié)石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細(xì)胞內(nèi)、小管外間質(zhì)及小管內(nèi)結(jié)晶沉著，同時(shí)酸中毒使能阻止尿結(jié)石形成的枸櫞酸鹽排出減少，尿液偏堿性則易形成鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石。因而臨床上對(duì)腎鈣化性結(jié)石患者，尤其反復(fù)出現(xiàn)者，不能忽視RTA為其常見(jiàn)病因之一。極少數(shù)患者甚至可能以RTA1引起的腎鈣化作為SS的初發(fā)癥狀，因此對(duì)于RTA1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關(guān)抗體。另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽(yáng)性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次表明機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導(dǎo)致系統(tǒng)性癥狀中的作用。第26頁(yè)/共65頁(yè)Ren等通過(guò)對(duì)我國(guó)130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，多達(dá)95例(73．1％)合并RTA，而其中91例為RTA1。RTA，尤其是RTA1在pSS患者中的高發(fā)病率提示pSS是RTA重要的發(fā)病因素之一。第27頁(yè)/共65頁(yè)1．1．2近端腎小管酸中毒：RTA2則是由近端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA1一樣可出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥等。RTA2雖可單獨(dú)存在，但是更常為復(fù)合性近端腎小管功能缺陷——Fanconi綜合征的一個(gè)組成。后者由于近端腎小管對(duì)多種物質(zhì)重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應(yīng)出現(xiàn)低磷血癥、低尿酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。第28頁(yè)/共65頁(yè)RTA低鉀血癥是由于管腔內(nèi)H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+從尿中大量排出所致。Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當(dāng)高(46．9％)，而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTAl，從而提示低鉀血癥是診斷RTA的一個(gè)重要線索。低鉀血癥嚴(yán)重者可引起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較為少見(jiàn)。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此對(duì)此類(lèi)情況亦須提高警惕。第29頁(yè)/共65頁(yè)1．1．4RTA與骨病：部分RTA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維生素D缺乏等相關(guān)。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質(zhì)性炎癥和腎小管的免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經(jīng)肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟轉(zhuǎn)化為1，25(0H)2D。加之腎小管對(duì)鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴(yán)重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。第30頁(yè)/共65頁(yè)1．2腎小球腎炎相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病率較低，Manthorpe等認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與循環(huán)免疫復(fù)合物(circulatingimmuBecomplexes，CIC)的沉積有關(guān)。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類(lèi)型。Maripuri等報(bào)道24例pSS腎損害中7例(29．2％)存在腎小球病變，其中3例為局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病變。劉正釗等報(bào)道62例pSS腎損害患者中8例(12．9％)患者存在免疫復(fù)合物性GN，其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。第31頁(yè)/共65頁(yè)pSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間質(zhì)損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時(shí)，需警惕存在腎小球膜性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的B細(xì)胞活化，需警惕B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TIN相比，GN有著更多的上皮炎癥外的表現(xiàn)，也常與冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體C4血癥相關(guān)，往往出現(xiàn)在pSS病程后期，并且有著更高的致死率?？谘鄹稍锇Y狀往往先于GN出現(xiàn)，后者則與更廣泛的小血管受累，如觸及性紫癜(palpablepurpura)或其他血管炎性皮膚損害，以及周?chē)窠?jīng)病變或B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)。第32頁(yè)/共65頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體

ANA抗Ro/SSA抗體

抗La/SSB抗體抗a-胞襯蛋白抗體抗毒蕈堿受體M3抗體類(lèi)風(fēng)濕因子抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

抗線粒體抗體

陽(yáng)性率%60-8050-7030-6065-9510060-8010-2513

第33頁(yè)/共65頁(yè)其他輔助檢查實(shí)驗(yàn)室

血沉免疫球蛋白蛋白電泳抗平滑肌抗體抗唾液腺導(dǎo)管抗體抗甲狀腺抗體抗胃壁抗體專(zhuān)科檢查口腔科

唇腺活檢唾液流率測(cè)定腮腺造影腮腺掃描

陽(yáng)性率%

82-9080763020-4010-505-30

眼科Shirmer試驗(yàn)淚膜破裂時(shí)間角膜熒光染色第34頁(yè)/共65頁(yè)Schirmer’s試驗(yàn)用一片5mmX35mm的濾紙，距一端5mm處折成直角，將該端置入眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，閉眼5分鐘后取下濾紙，自折疊處測(cè)量潮濕部分的長(zhǎng)度，少于10mm為陽(yáng)性。第35頁(yè)/共65頁(yè)腮腺造影在以腮腺導(dǎo)管病變?cè)\斷SS時(shí),末梢導(dǎo)管擴(kuò)張是理想的篩選診斷標(biāo)準(zhǔn),而分支導(dǎo)管和主導(dǎo)管邊緣毛糙則是對(duì)SS的確診標(biāo)準(zhǔn)。第36頁(yè)/共65頁(yè)腮腺病理有病變者可見(jiàn)成簇的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞數(shù)在50個(gè)以上記為一個(gè)病灶，若在4mm2內(nèi)能見(jiàn)到1個(gè)以上病灶即為陽(yáng)性。第37頁(yè)/共65頁(yè)概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第38頁(yè)/共65頁(yè)診斷中的問(wèn)題：癥狀隱匿，就診不及時(shí)缺乏特異癥狀(疲勞，低熱，肌肉關(guān)節(jié)痛等)第39頁(yè)/共65頁(yè)I.口干：3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng)1.口干>3月；2.成年后反復(fù)或持續(xù)腮腺腫大；3.咽干食需水幫助II.眼干：3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng)1.眼干持續(xù)3月以上;2.時(shí)常眼睛發(fā)澀;3.每天至少用三次人工眼淚III.眼干體征：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性1.Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性;2.孟加拉紅角膜染色陽(yáng)性IV.唇腺活檢：>1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶V.唾液腺檢查：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素掃描＋VI.自身抗體：抗SSA和/或SSB抗體陽(yáng)性*1.pSS：有下述兩項(xiàng)中任1項(xiàng)：

a.I-VI中4項(xiàng)以上(IV或VI必備)；b.III-VI中3項(xiàng)陽(yáng)性

2.sSS：CTD＋I(xiàn)、II中任1項(xiàng)＋I(xiàn)II-V中任2項(xiàng)3.除外：放療史，丙肝等。—AnnRheumDis2002;61:554-558干燥綜合征Euro-US分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(2002年)第40頁(yè)/共65頁(yè)概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第41頁(yè)/共65頁(yè)治療對(duì)癥治療

（1）口干的治療：—避免吸煙、飲酒及服用抗膽堿類(lèi)藥物等—保持口腔清潔，減少齲齒的可能—M3受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿、茴三硫?qū)诟伞⒀鄹砂Y狀有效（2）眼干的治療：人工淚液，唯地息等滴眼（3）肌肉及關(guān)節(jié)痛：非甾類(lèi)抗炎藥（4）腎小管酸中毒：碳酸氫鈉，枸櫞酸鉀（5）外科手術(shù)第42頁(yè)/共65頁(yè)

根據(jù)有無(wú)器官、系統(tǒng)受累及其程度選擇1、羥氯喹：0.2g2次/日2、糖皮質(zhì)激素：中、小劑量（<每日0.5mg/kg）3、免疫抑制劑：有器官受累者硫唑嘌呤50mg，2~3次/日來(lái)氟米特10mg，1次/日環(huán)磷酰胺（400－800mg/2－4周）4、植物藥（帕夫林等）5、免疫吸附系統(tǒng)治療

第43頁(yè)/共65頁(yè)系統(tǒng)治療對(duì)于出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、WBC或PLT降低、自身免疫性肝炎等內(nèi)臟損傷的患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量一般在0.5mg/kg/d，癥狀緩解后逐漸減量。激素治療效果不佳者應(yīng)加免疫抑制劑治療。第44頁(yè)/共65頁(yè)

1.方法：免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除、血漿置換等，1次/W×4-8。

2.適應(yīng)癥：正規(guī)治療無(wú)效,免疫球蛋白明顯增高,多種自身抗體陽(yáng)性等。3.療效：對(duì)重癥SS有明顯療效，副作用少。

4.聯(lián)合治療：聯(lián)合DMARDS治療，既有近期療效，又可能取得遠(yuǎn)期的效果。

免疫凈化對(duì)難治性SS治療作用的評(píng)價(jià)第45頁(yè)/共65頁(yè)預(yù)后SS的主要死亡原因?yàn)榉伍g質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓、腎功能衰竭、惡性淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。第46頁(yè)/共65頁(yè)概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療病例分析第47頁(yè)/共65頁(yè)案例分析第48頁(yè)/共65頁(yè)

周某，男，66歲，主因“間斷聲嘶3年，口干、眼干2年，淋巴結(jié)腫大伴腹痛1年，加重4月”于2004年2月入院。首發(fā)表現(xiàn)—聲嘶，右頜下有一花生大小的腫物1年后—口干、眼干2年后—腹痛，全身皮膚瘙癢，左腋下、左鎖骨上、雙頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大聲音嘶啞、口干、眼干、淋巴結(jié)腫大伴腹痛第49頁(yè)/共65頁(yè)醫(yī)院一

B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左腎萎縮，左腎積水，脾大，考慮淋巴瘤淋巴結(jié)活檢（頸部）：反應(yīng)性增生醫(yī)院二免疫球蛋白、蛋白電泳、自身抗體考慮淋巴瘤醫(yī)院三淋巴結(jié)活檢（鎖骨上）：反應(yīng)性增生醫(yī)院四腹部、淋巴結(jié)B超病理切片：反應(yīng)性增生就診經(jīng)過(guò)第50頁(yè)/共65頁(yè)就診科室消化科：腹痛普外科：淋巴結(jié)壓迫輸尿管泌尿外科：左腎積水血液科：淋巴結(jié)腫大免疫科：2004年2月入院第51頁(yè)/共65