帕瑞昔布的臨床藥學(xué)

帕瑞昔布的臨床藥學(xué)精選課件（一）選擇性COX-2抑制劑的作用機(jī)理2精選課件

COX-1N-端在120位置上的精氨酸C-端活性片段COX-2N-端C-端活性片段在120位置上的精氨酸ArachidonicAcidPGArachidonicAcidPG一、兩種前列腺素合成酶3精選課件

Kurumbailetal,1996COX-1COX-2親

水

的

「

側(cè)

袋

」

N-端

N-端

疏

水

「

通

道

」

523位

有

結(jié)

構(gòu)

較

大

的

異

亮

氨

酸

(isoleucine)

將

親

水

的

「

側(cè)

袋

」「

封

閉

」

523

位

有

結(jié)

構(gòu)

較

小

的

纈

氨

酸

(valine)讓

親

水

的

「

側(cè)

袋

」可

以

形

成

在120位

置

的

精

氨

酸

(Arginine)C-端

活

性

片

斷

在120位

置

的

精

氨

酸(Arginine)疏

水

「

通

道

」

C-端

活

性

片

斷

腔小腔大二、兩種環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)4精選課件NNCH3CF3SNH2OO塞來昔布的化學(xué)結(jié)構(gòu)OOHCH3CH3CH3布洛芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)磺?；詺滏I的形式與COX-2的513位精氨酸和90位的組氨酸相結(jié)合羧基以鹽橋的形式與COX-１、

COX-2

120位精氨酸相結(jié)合（靜電吸引力）選擇性的COX-2抑制劑非選擇性的COX抑制劑三、兩種不同的NSAID5精選課件

COX-1N-端NSAID的

羧

基

端

與120位

精

氨

酸結(jié)

合C-端

活

性

片

斷NSAID氟

比

洛

芬

(flurbiprofen)的

苯

基

與

疏

水

「

通

道

」

結(jié)

合

COX-2N-端NSAID的

羧

基

端

與120位

精

氨

酸結(jié)

合C-端

活

性

片

斷ArachidonicAcidNSAID氟

比

洛

芬

(flurbiprofen)的

苯

基

與

疏

水

「

通

道

」

結(jié)

合

Kurumbailetal,1996ArachidonicAcid以鹽橋的形式四、非選擇性的COX抑制劑的作用機(jī)理6精選課件

COX-2親

水

的

「

側(cè)

袋

」N-端

C-端

活

性

片

斷

Celecoxib親

水

的磺

胺

基

與

「

側(cè)

袋

」

內(nèi)的

513位

精

氨

酸

、

90位

組

氨

酸

形

成

氫

鍵Celecoxib

結(jié)

構(gòu)

中

的

苯

基

與

疏

水

的

「

通

道

」

結(jié)

合ArachidonicAcidArg120化

學(xué)

結(jié)

構(gòu)

具

有

「

親

水

端

」

可

以

和

COX-2親

水

的

「

側(cè)

袋

」結(jié)

合

Kurumbailetal,1996五、選擇性的COX抑制劑的作用機(jī)理1、7精選課件

COX-1化

學(xué)

結(jié)

構(gòu)

沒

有

可

以

與120位

精

氨

酸

結(jié)

合

的

羧

基

C-端

活

性

片

斷化

學(xué)

結(jié)

構(gòu)

中

較

大

的

磺

酰

側(cè)

鏈

阻

礙

塞來昔布

進(jìn)

入

COX-1的

通

道

Kurumbailetal,1996腔小2、8精選課件（二）昔布類的化學(xué)特征一、現(xiàn)有昔布類都由三環(huán)磺酰組成，A、B環(huán)為苯基，C環(huán)為雜環(huán)，三個芳環(huán)大體成平面三角形排布。9精選課件二、A環(huán)的對位連接磺酰基團(tuán)，按磺酰基的不同可分為兩小類：

1、氨磺酰類（磺胺類）包括塞來昔布、伐地昔布和帕瑞昔布等。

2、甲磺酰類（砜類）包括羅非昔布、依托昔布等。

3、C雜環(huán)為五元或六元雜環(huán)、A、B環(huán)在C環(huán)上以臨位相聯(lián)，呈順式構(gòu)型。10精選課件COX-2抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)塞來昔布羅非昔布磺胺類藥物砜類氨磺酰類甲磺酰類甲基是氨基的生物電子等排體11精選課件三環(huán)磺酰類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)帕瑞昔布鈉塞來昔布磺酰胺羅非昔布甲基砜依托考昔甲基砜丙?；苄灾苄灾苄运苄?2精選課件三、帕瑞昔布的化學(xué)結(jié)構(gòu)1235-甲基異惡唑丙?；サ匚舨糔a+13精選課件活性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布

(脂溶性活性成分)ONSO2NCH3COCH2CH3(-)Na+葡萄糖醛酸苷羥基化作用

（2C9，3A4)葡萄糖醛酸苷水解葡萄糖醛酸化帕瑞昔布鈉

(水溶性前體)一、代謝藥理學(xué)N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽半衰期約22分鐘消除半衰期約8小時（三）帕瑞昔布的藥動學(xué)特征14精選課件先水溶再脂溶分步轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化1、增加丙?；鶄?cè)鏈才能制成鈉鹽，從而提高了水溶性，才能制成注射劑。2、丙酰伐地昔布在體內(nèi)水解，脫丙酰生成活性藥物伐地昔布。所以帕瑞昔布是前藥。3、甲磺酰類的側(cè)鏈上無氨基，不能酰化，所以不能制成鈉鹽，不能改變其脂溶性，因此不能制成水溶性注射劑。15精選課件4、先水溶再脂溶分步轉(zhuǎn)運，達(dá)到雙重鎮(zhèn)痛的目的。５、伐地昔布的消除在肝臟內(nèi)通過多種途徑廣泛進(jìn)行，包括細(xì)胞色素P450（CYP）2C9與CYP3A4同工酶代謝以及葡萄糖醛化（約20﹪）。16精選課件二、消除藥理學(xué)消除帕瑞昔布在體內(nèi)快速并幾乎完全地轉(zhuǎn)化為伐地昔布和丙酸，血藥半衰期約為22分鐘。伐地昔布主要在肝臟內(nèi)消除，少于5﹪的伐地昔布通過尿液以原型形式排泄。伐地昔布的血漿清除率（CLp）約為6L/小時。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）約為8小時。17精選課件４、腎功能損傷：不同程度腎功能損傷的患者靜注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均從血漿中快速消除。由于腎臟消除不是伐地昔布主要的消除途徑，即使在嚴(yán)重腎功能損傷或依賴透析的患者中也未發(fā)現(xiàn)伐地昔布清除率的改變。５、肝功能損傷：中度肝功能損傷并不引起帕瑞昔布-伐地昔布轉(zhuǎn)換速率或轉(zhuǎn)換程度的降低。目前尚未對嚴(yán)重肝功能損傷的患者用藥狀況進(jìn)行研究，因此不推薦這類患者使用帕瑞昔布。

18精選課件三、血藥濃度曲線

帕瑞昔布迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物伐地昔布平均血漿濃度(SD)ng/mL

帕瑞昔布10mg靜脈給藥(時間不少于1min)1101001000024681012代謝產(chǎn)物帕瑞昔布2000時間(小時)伐地昔布1、伐地昔布:選擇性COX-2抑制劑,具有極強脂溶性，高度分布于腦脊液中1）血漿/腦脊液分布比例為：30:1。2）15min到達(dá)腦脊液，50min達(dá)峰濃度，維持6－14ng／ml數(shù)小時。3）酮咯酸為1000:1。 四、分布藥理學(xué)20精選課件圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛≠手術(shù)后鎮(zhèn)痛

圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的目的是緩解手術(shù)造成的疼痛及其帶來的不良反應(yīng)，實質(zhì)是防止外周及中樞敏化的發(fā)生。2、NSAIDs類藥物圍術(shù)期鎮(zhèn)痛（PK/PD相結(jié)合）抑制外周及中樞敏化NSAIDs類藥物抑制中樞敏化能力的決定因素：血腦屏障穿透能力21精選課件3、注射用NSAIDs類藥物：極性平衡的矛盾在術(shù)后鎮(zhèn)痛中，NSAIDs類藥物的血腦屏障穿透能力決定了抑制中樞敏化的能力。脂溶性更好的藥物，血腦屏障穿透能力越強。注射用劑型，要求藥物具有較好的水溶性如何平衡脂溶性和水溶性的矛盾？22精選課件合成前藥的創(chuàng)新脂溶性藥變成水溶性制劑，再代謝成脂溶性

帕瑞昔布鈉塞來昔布磺酰胺羅非昔布甲基砜依托考昔甲基砜丙酰基脂溶性脂溶性脂溶性水溶性23精選課件

術(shù)后疼痛：外周及中樞敏化是疼痛基礎(chǔ)外周神經(jīng)元背角脊根神經(jīng)節(jié)疼痛選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達(dá)降低術(shù)后痛覺超敏傳入調(diào)制外周傷害感受器損傷阿片類藥物與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用選擇性COX-2抑制劑抑制外周炎癥充分的雙重鎮(zhèn)痛作用24精選課件（四）NSAIDs類藥物的心血管安全性25精選課件GarciaRodriguezLA.ClinExpRheumatol.2001;19(6suppl25):S41-S44.

FitzGeraldGAetal.NEngJMed.2001;345:433.FitzGerald假說:血栓形成與抗血栓平衡

是否正確？PGI2TxA2X抗血栓形成狀態(tài)血管收縮促進(jìn)血小板聚集止血血栓形成前狀態(tài)血栓形成血管舒張X血小板COX-1內(nèi)皮細(xì)胞COX-2花生四烯酸COX-2的抑制可以防止粥樣硬化斑塊破裂正常血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)COX-2動脈粥樣硬化脂質(zhì)細(xì)胞表達(dá)COX-2COX-2可產(chǎn)生PGI2

，但主要是PGE2(使斑塊失去穩(wěn)定性)Sch?nbeckUetal.AmJPathol.1999;155:1281-1291非心血管手術(shù)應(yīng)用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天)

不增加心血管不良事件發(fā)生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mgTDD(n=2966)安慰劑(n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13(0.44)7(0.37)心肌梗塞4(0.13)2(0.10)

腦血管事件3(0.10)1(0.05)血栓形成3(0.10)3(0.16)

肺動脈栓塞4(0.13)1(0.05)無心血管危險因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1個心血管危險因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2個或2個以上心血管危險因素N=655(P/V)N=374所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80)統(tǒng)計學(xué)檢驗力:雙倍于基線水平1%的檢驗力為95%;

雙倍于基線水平0.5%的檢驗力為69%Schugetal.A&A2008,submitted二、選擇性COX-2抑制劑既可更有效地發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，又可避免或減輕消化道的不良反應(yīng)。同時在圍手術(shù)期應(yīng)用不增加出血。

FDA和歐盟均已證實：心血管安全性是NSAIDs類藥物的類效應(yīng)，選擇性COX-2抑制劑并不會額外增加心血管風(fēng)險。29精選課件（五）特耐圍術(shù)鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢全球第一種注射用選擇性COX-2抑制劑具有選擇性COX-2抑制劑的安全性優(yōu)勢注射用劑型更加適合圍術(shù)期鎮(zhèn)痛臨床需求雙重鎮(zhèn)痛機(jī)理：抗炎、鎮(zhèn)痛。雙重鎮(zhèn)痛作用：中樞、外周。30精選課件（六）適應(yīng)癥用于手術(shù)后疼痛的短期治療在決定使用選擇性COX-2抑制劑前，應(yīng)評估患者的整體風(fēng)險。31精選課件（七）藥品規(guī)格及性狀規(guī)格：20mg；40mg（以帕瑞昔布計）輔料：磷酸氫二鈉七水合物，磷酸和/或氫氧化鈉（調(diào)節(jié)pH值）性狀：白色或類白色凍干塊狀物32精選課件（八）特耐的推薦用法

特耐：注射用帕瑞昔布鈉劑量途徑給藥間隔起始劑量40mg靜注或肌注可直接進(jìn)行快速靜脈推注，或通過已有靜脈通路給藥，肌肉注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注間隔6～12小時（視需求而定）維持用量20mg或40mg每日總量80mg33精選課件（九）溶液的配制及靜脈通路的選擇配制溶液靜脈通路氯化鈉溶液9mg/ml（0.9%）●●葡萄糖注射液50g/L（5％）●●氯化鈉4.5mg/ml（0.45%）和葡萄糖50g/L（5％）注射液●●乳酸林格氏液×●不應(yīng)與阿片類藥物混和于同一注射器內(nèi)給藥。不得將帕瑞昔布溶液注入其它藥物的靜脈通路。帕瑞昔布溶液注射前后應(yīng)用相容溶液充分沖洗靜脈通路。34精選課件（十）禁忌癥１、有嚴(yán)重藥物過敏反應(yīng)史，尤其是皮膚反應(yīng)，如皮膚粘膜眼綜合征（Stevens-Johnson綜合征）、中毒性表皮壞死松懈癥，多形性紅斑等，或已知對磺胺類藥物超敏者。２、支氣管痙攣、急性鼻炎、鼻息肉、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹以及服用阿司匹林或非甾體抗炎藥包括COX-2抑制劑）后出現(xiàn)其它過敏反應(yīng)的患者。35精選課件３、妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。４、嚴(yán)重肝功能損傷。５、充血性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ）.６、冠狀動脈搭橋術(shù)后用于治療術(shù)后疼痛。７、已確定的缺血性心臟疾病，外周動脈血管和/或腦血管疾病。36精選課件（十一）注意事項

1.由于應(yīng)用帕瑞昔布超過三天的臨床經(jīng)驗有限，建議臨床連續(xù)使用不超過三天。2.除冠狀動脈搭橋術(shù)外，帕瑞昔布未在心血管血管再造術(shù)中進(jìn)行研究。除冠狀動脈搭橋術(shù)以外，帕瑞昔布還在ASA（美國麻醉協(xié)會）分級Ⅰ-Ⅲ級的其它手術(shù)類型患者中進(jìn)行研究。37精選課件

（十二）兒童用藥，老年用藥１.沒有在兒童或青少年中的使用經(jīng)驗，故不推薦使用。２.老年患者（≥65歲）應(yīng)用帕瑞昔布一般不需進(jìn)行劑量調(diào)整。對于體重低于50kg的老年患者，初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量應(yīng)減至4