速碧林低分子肝素之大不同演示文稿

速碧林低分子肝素之大不同演示文稿現在是1頁\一共有48頁\編輯于星期日優(yōu)選速碧林低分子肝素之大不同現在是2頁\一共有48頁\編輯于星期日醫(yī)生短信注冊（會議現場）參會老師可以編輯短信注冊后參與互動抽獎短信格式：會議代碼，醫(yī)院名稱，科室，醫(yī)生姓名請編輯短信：

KHF***，廣西醫(yī)科大一附院，心內科，醫(yī)生姓名發(fā)送至請核對收到確認短信，內容為“您已經成功注冊本次會議，祝您參會愉快”現在是3頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素(LMWH)是不同的

——權威共識美國藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關于LMWH應用的要點，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）[2]“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動力學特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應用時不可相互替代國際血管醫(yī)學聯盟2006專家共識（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機構認為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應證需要通過臨床的確認……對這些藥物進行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機構認為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”1.TheUASFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.3.NicolaidesAN,etal.IntAngiol,2006,25:101-61.4.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8Sep,1999.現在是4頁\一共有48頁\編輯于星期日普通肝素是一個復雜的混合物肝素是一類糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4鍵連接起來的重復二糖單位組成的多糖鏈的混合物。含10—30個二糖單位不等,分子量3000—30000,平均分子量15000。肝素中包含10種不同的單糖(4種糖醛酸和6種葡萄糖胺),從而使得肝素的整個結構變得異常復雜,到目前為止,肝素的精確結構還不清楚。成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能與AT(抗凝血酶)結合肝素結構與功能的研究進展.高寧國等,《生物工程進展》1999,Vol.19,No.5Chest2001;119;64S-94S現在是5頁\一共有48頁\編輯于星期日普通肝素抗凝機制肝素加速抗凝血酶反應依賴于一個獨特的戊糖序列,約占自然肝素鏈的三分之一。含戊糖序列的肝素鏈與AT具有高度親和性,并且誘導構象變化從而激活AT。缺乏該序列的肝素對AT的親和性低1000倍,并且激活能力也很弱。AT對Xa的抑制只需要構象的變化,因而只需戊糖序列,而對IIa的抑制不僅需要戊糖序列,至少還需要戊糖序列附近的13個糖殘基,這樣長度的肝素鏈才能作為橋梁,使AT與IIa都結合上形成一個三元復合體,加速對IIa的抑制。肝素結構與功能的研究進展.高寧國等,《生物工程進展》1999,Vol.19,No.5IIaXaATIII現在是6頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分級肝素（UFH）為原料，用物理、化學等方法將其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量約為普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素間藥代動力學,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自兩者和循環(huán)及細胞上蛋白的結合屬性不同。物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶高親和力戊糖結構普通肝素分子量～15000低分子肝素分子量～5000HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition現在是7頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素血漿蛋白結合更少低分子肝素（平均分子量~5000）普通肝素（平均分子量~15000）AT血漿蛋白血漿蛋白低分子肝素與AT以外的蛋白結合少于UFH劑量的量效關系更可預測藥代動力學更容易掌控劑量HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition現在是8頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素與血小板和PF4結合更少研究顯示，肝素與血小板和PF4的結合與糖鏈的長度相關。糖鏈越長，結合越多。低分子肝素較普通肝素大大降低了與血小板和PF4的結合，從而使肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生率大大降低。使用UFH的患者發(fā)生率為1－3％（牛源性比豬源性肝素更常見）。使用LMWH的患者發(fā)生率為0－0.8％。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionCHEST2009;135:1651–1664現在是9頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素與骨細胞結合更少低分子肝素更少的跟骨細胞結合，對成骨細胞和破骨細胞激活影響小，從而減少骨質流失。1研究顯示，低分子肝素顯著改善UFH引起的骨代謝異常。2HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionLaiKN,HoK,CheungRC,etal.IntJArtifOrgans,2001;24(7);447-455現在是10頁\一共有48頁\編輯于星期日DurantiE,LipidChangesinHemodialysisintheCourseofAnticoagulationwithFraxiparine.DialysisandTransplantation2003;32:490-8與UFH相比，

速碧林?顯著改善血透患者血脂現在是11頁\一共有48頁\編輯于星期日從普通肝素到低分子肝素肝素的分子量顯著降低使用方便性和安全性大大提高現在是12頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素不同的原因制備工藝不同分子結構和分子量不同療效與安全性不同現在是13頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素的制備方法物理分離法主要方法有：有機溶劑沉淀法（如乙醇分級沉淀法）、凝膠過濾法、親和層析法、離子交換層析法、超濾法大多用于結構測定及生物活性的研究，目前尚未見到大批量生產的報道化學裂解法主要有：亞硝酸控制解聚降解法、過氧化物降解法、β消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等不同的降解反應所得的產品的末端結構不同，從而導致其生物功能也不盡相同。現在是14頁\一共有48頁\編輯于星期日不同低分子肝素的制備方法低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）為原料，用物理、化學等方法將其分解或降解，得到的具有較低相對分子質量（Mr）的組分或片段。目前FDA批準的三種低分子肝素的制備方法分別有：亞硝酸裂解法（那屈肝素、達肝素），β消除化學解聚法（依諾肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）目前國內的低分子肝素基本以亞硝酸裂解法為主。HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.中國生化藥物雜志2004年第25卷第1期現在是15頁\一共有48頁\編輯于星期日歐洲和中國藥典針對LMWH標準不同2008歐洲藥典中國生化藥物雜志2004年第25卷第1期歐洲藥典對各個品種的LMWH有明確的細分標準，中國藥典尚未細分LMWH，只有一個標準。歐洲藥典中對產品的質量標準項目較多，尤其對雜質控制有嚴格的標準。中國藥典的規(guī)定比較簡略?，F在是16頁\一共有48頁\編輯于星期日歐洲和中國藥典對LMWH標準不同歐洲藥典中國藥典分子量標準平均MW在8000以下，小于8000的級分不少于60％達肝素5600－6400依諾肝素3800－5000那屈肝素3600－5000平均MW在8000以下，小于8000的級分不少于60％抗凝活性標準抗Xa因子與抗IIa因子活性不小于1.5抗Xa因子與抗IIa因子活性不小于1.5雜質標準涵蓋產品性狀，亞硝酸鹽含量，亞硝胺含量等標準無明確規(guī)定2008歐洲藥典中國生化藥物雜志2004年第25卷第1期現在是17頁\一共有48頁\編輯于星期日速碧林獨特制備工藝現在是18頁\一共有48頁\編輯于星期日亞硝酸鹽

低分子肝素制品的一種常見雜質亞硝酸鹽是低分子肝素制品的一種常見雜質亞硝酸降解法是一種常見的低分子肝素制備方法亞硝酸鹽廣泛應用與食品、工業(yè)生產中亞硝酸鹽過量會導致帶遺傳毒性副產物的產生Kilfoy,BA，2010，IntJCancer.Coss,A.AmJEpidemiol2004;159(7):693-701Huang,Y.G，MutatRes1996，358(1):7-14Rogers,M.A.,CancerEpidemiolBiomarkersPrev1995，4(1):29-36.現在是19頁\一共有48頁\編輯于星期日研究顯示

那屈肝素亞硝酸鹽含量低于達肝素G.Berettaetal./JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis49(2009)1179-1184NO2-

亞硝酸鹽N－NO亞硝胺注：亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質。亞硝胺是強致癌物，現在是20頁\一共有48頁\編輯于星期日制備工藝和生產標準的不同，使各種低分子肝素表現出不同的分子結構和分子量分布.從而各種低分子肝素的藥代動力學特點,抗凝療效和安全性也不同。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition現在是21頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素為什么會不同制備工藝不同分子結構和分子量不同療效與安全性不同現在是22頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素的分子結構各不相同那屈肝素依諾肝素達肝素12+Ca3/2n-O3SO-HOCH2OHOOOHROROONHROORCH2ORO-OHCO2OSO3HOO2R3ONaOR1HONHHOR2HOONaOR1OR1OR1R1ONHR2RnR1=R2=HSO3NaororSO3NaCH3現在是23頁\一共有48頁\編輯于星期日各種低分子肝素的平均分子量不同低分子肝素平均分子量速碧林?3600－5000道爾頓克賽?3500－5500道爾頓法安明?5600－6400道爾頓*立邁青?<8000道爾頓萬脈舒?<8000道爾頓博璞青?3600－5000道爾頓齊征?<8000道爾頓產品說明書2010*歐洲藥典標準2008現在是24頁\一共有48頁\編輯于星期日各種LMWH的長鏈所占比重不同

(>7500道爾頓)速碧林?的分子量>7500道爾頓的長鏈的比例最少:<20%020406080100速碧林?依諾肝素達肝素parnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH>7500道爾頓(%)Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91現在是25頁\一共有48頁\編輯于星期日分子量的不同會帶來什么樣的差異？現在是26頁\一共有48頁\編輯于星期日含有與AT高親和力戊糖結構的多糖(>18糖，即>5400道爾頓)含有高親合力戊糖結構的多糖(≥5糖,<18糖，即>約1800道爾頓,<5400道爾頓)不含與AT高親和力戊糖結構的多糖,在UFH中占2/3Chest2001;119;64S-94S肝素和低分子肝素都是混合物

不同分子,不同作用XaATIIIIIaXaATIII作用于Xa和IIa，起抗凝作用治療劑量幾乎無抗凝作用;作用于Xa，起抗凝作用現在是27頁\一共有48頁\編輯于星期日分子量的不同，抗凝機制不同分子量（道爾頓）抗凝作用1800－5400抗Xa>5400抗Xa＋抗IIa或無抗凝活性IIaII纖維蛋白原纖維蛋白外源性途徑內源性途徑XaChest2001;119;64S-94S低分子量肝素,是各種糖胺分子的混合物,具有較強的抗Xa作用和較弱的抗IIa作用,其體外特性常以抗Xa/IIa值表示。抗凝血因子IIa的分子在血漿中迅速消失,低分子肝素藥代動力學參數(半衰期等)是根據血漿中抗凝血因子Xa活性的改變來進行的?，F在是28頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素，共性與個性共性:都是混和物,較UFH糖鏈更短，平均分子量更低;主要通過腎臟清除,與AT(抗凝血酶)以外的血漿蛋白和血小板結合得更少藥代動力學可預測性更強,個體差異更小,不需常規(guī)監(jiān)測.個性:低分子肝素間的抗凝活性差異源于不同的分子結構及分子量構成HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition藥物說明書生物利用度達峰時間單位包裝劑量WHO抗Xa單位那屈肝素近100%2.25-4.5小時0.3ml(2850IU)3075IUanti-Xa依諾肝素近100%3-5小時0.4ml(40mg)4000IUanti-Xa達肝素87±6%4小時0.2ml(16mg)2500IUanti-Xa現在是29頁\一共有48頁\編輯于星期日低分子肝素為什么會不同制備工藝不同分子結構分子量不同療效與安全性不同現在是30頁\一共有48頁\編輯于星期日與其它LMWH相比

速碧林?抗凝活性最高CollignonF,FrydmanA,CaplainH,etal.Comparisonofthepharmacokineticprofilesofthreelowmolecularmassheparins-dalteparin,enoxaparinandnadroparin-administeredsubcutaneouslyinhealthyvolunteers(doseforpreventionofthromboembolism).ThrombHaemost1995;73:630-40現在是31頁\一共有48頁\編輯于星期日速碧林?抗Ⅹa因子≥0.5IU/L患者百分數

明顯高于達肝素邱朝輝等.老年醫(yī)學與保健.2008;14(4):207-211研究設計：本研究采用前瞻性、隨機、雙盲、單中心設計，76例入選的ACS患者隨機分為依諾肝素組（1mg/kg）、那屈肝素組（0.01mg/kg）和達肝素組（120IU/kg）,每12小時皮下注射一次，至少使用48小時后行冠狀動脈造影或PCI，所有手術在末次注射LMWH后8小時內完成，術中不追加LMWH或UFH，比較三藥的抗凝活性現在是32頁\一共有48頁\編輯于星期日不同LMWH的血小板活化情況研究證實在多種LMWH中：那屈肝素與血小板活化作用最小，與血小板相互作用少則出血少0102030405060708090那屈肝素依諾肝素達肝素UFH血小板活化(%)Fareedetal.

AnnNYAcadSci1989;556:333-353達肝素比其他LMWH接近UFH（兔模型研究結果）現在是33頁\一共有48頁\編輯于星期日不同LMWH的出血時間不同出血時間（秒）Fareedetal.

AnnNYAcadSci1989;556:333-353（兔模型研究結果）現在是34頁\一共有48頁\編輯于星期日SimonneauGetal.JournalofThrombosisandHaemostasis,4:1693-1700(%)7.3%11.5%p=0.012，NNH*=2402468101214依諾肝素40mg那屈肝素0.3mLFX140研究中,主要出血事件的比較在腫瘤手術患者VTE的預防研究中，

與依諾肝素相比，速碧林?的出血事件發(fā)生率更低多中心、隨機、雙盲試驗，1288例患者接受結直腸腫瘤手術那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依諾肝素40mg(4000IU)qd,36％*NNH:numberneededtoharm,預防1例不良事件的發(fā)生，需要治療的總例數現在是35頁\一共有48頁\編輯于星期日1.4%1DVT;0PE(%)0.2%0.51.01.5p<0.055DVT;

5PE依諾肝素40mg那屈肝素0.3mLFX140研究中，臨床的癥狀性VTE發(fā)生率多中心、隨機、雙盲試驗，1288例患者接受結直腸腫瘤手術那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依諾肝素40mg(4000IU)qd,在腫瘤手術患者VTE的預防研究中，與依諾肝素相比速碧林?的癥狀性VTE發(fā)生率更低SimonneauGetal.JournalofThrombosisandHaemostasis,4:1693-1700現在是36頁\一共有48頁\編輯于星期日速碧林?是唯一被證實較UFH，

顯著降低普外科手術后VTE的低分子肝素等同于UFH較UFH，無癥狀DVT風險的降低N=29175個研究N=292111個研究N=276410個研究N=49197個研究P=0.70P=0.55P=0.29P=0.02相對風險值小于1（并且P值小于0.05），提示該低分子肝素較UFH更有效。MismettiPetal.Meta-analysisoflowmolecularweightheparininthepreventionofvenousthromboembolismingeneralsurgery.BrJSurg2001;88:913-30.現在是37頁\一共有48頁\編輯于星期日速碧林?在注射部位的局部耐受性最佳CurrenttherapeuticresearchVol.51.No.3.March19926050403020100%血腫腫脹水腫疼痛灼熱瘙癢P<0.05P<0.01圖1.體征和癥狀出現的頻率速碧林0.3ml依諾肝素20mg依諾肝素40mg現在是38頁\一共有48頁\編輯于星期日Thrombosisresearch(2008)122:293-298產品患者人數治療方案研究結果依諾肝素6120－40mg/天，治療7.5個月BMD大大降低依諾肝素1640mg/天，治療6個月14%患者BMD下降10%依諾肝素vs.那屈肝素42例依諾肝素15例那屈肝素1mg/kg/天，治療2年15000IU/天，治療3個月股骨BMD下降4.8%，腰椎BMD下降3.8%股骨BMD下降1.35%，腰椎BMD下降1.2%達肝素vs,對照組55例達肝素20例對照組5000IU/天，治療34－42周腰椎BMD下降4.2%腰椎BMD下降3.6%長期應用低分子肝素治療引起的骨密度下降的臨床研究BMD:骨密度與常用低分子肝素相比，接受那屈肝素（速碧林?）治療患者骨密度下降少現在是39頁\一共有48頁\編輯于星期日JeanChoay1923-1993速碧林?世界首創(chuàng)的低分子肝素1976年由法國CHOAY研究所發(fā)明了全球第一個LMWH（低分子肝素），并在1978年獲得專利，這就是那屈肝素（速碧林?）。LMWH（低分子肝素）的問世堪稱抗凝治療里程碑式的重大發(fā)現，并產生深遠的影響?，F在是40頁\一共有48頁\編輯于星期日無菌的生產車間

嚴格控制的生產質量現在是41頁\一共有48頁\編輯于星期日速碧林?豐富的臨床使用經驗超過25年的全球臨床使用經驗超過15年的中國臨床使用經驗現在是42頁\一共有48頁\編輯于星期日超過200萬中國患者使用過速碧林?！IMSChinaHospitalAudit現在是43頁\一共有48頁\編輯于星期日速碧林?豐富的循證醫(yī)學證據心內科Gurfinkel研究，1995FRAX.I.S研究，1999骨科Blanchard