醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基因突變

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基因突變第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)基因突變的一般特性Page28第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四生殖細(xì)胞突變(germinalmutation)：突變基因可通過有性生殖傳給后代，并存在于子代的每個(gè)細(xì)胞里，從而使后代的遺傳性狀發(fā)生相應(yīng)改變體細(xì)胞突變somaticmutation）：突變基因不會(huì)傳遞給后代，但可傳遞給由突變細(xì)胞分裂所形成的細(xì)胞，在局部形成突變的細(xì)胞克?。╟lone）群成為具有體細(xì)胞遺傳學(xué)特征的腫瘤病變的基礎(chǔ)第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四基因突變的特點(diǎn)：1.多向性：同一基因座(locus)上的基因可獨(dú)立發(fā)生多次不同的突變形成新的等位基因。A可突變?yōu)榈任换騛1、a2、a3、a4……an形成復(fù)等位基因(multiplealleles)。2.重復(fù)性：已突變的基因，能再次發(fā)生突變而形成新的等位基因。A可突變?yōu)槠涞任换騛；基因a也可突變成新的等位基因a1，a1也可發(fā)生突變而形成等位基因a2，a2還可能突變?yōu)閍3……基因重復(fù)突變也是形成復(fù)等位基因(multiplealleles)的原因。。3.隨機(jī)性：任何一個(gè)基因，一個(gè)細(xì)胞，一個(gè)個(gè)體，一種生物突變的發(fā)生都是隨機(jī)的，只是其各自基因突變的頻率并不完全相同而已。突變率(mutationrate)是基因一種等位形式在某一世代突變成另外等位形式的概率。第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四4.稀有性：自然狀況下的突變率很低的。人類基因的突變率約為：10-6～10-4／生殖細(xì)胞／位點(diǎn)／代。5.可逆性：野生型基因突變成其等位的突變型基因，稱正向突變(forwardmutation)；突變型基因突變?yōu)槠湎鄳?yīng)的野生型基因，稱回復(fù)突變(reversemutation)，正向突變率總是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于回復(fù)突變率。6.有害性：遺傳性狀的形成是長(zhǎng)期進(jìn)化和自然選擇的結(jié)果?；蛲蛔兪怯泻Φ?。生殖細(xì)胞或受精卵中的基因突變發(fā)生遺傳??；體細(xì)胞突變發(fā)生腫瘤。有些突變往往只引起非功能性DNA序列組成的改變，卻并不造成核酸和蛋白質(zhì)正常功能的損害。第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四Page29第二節(jié)基因突變的誘發(fā)因素第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四誘發(fā)突變（inducedmutation）：人為干涉下的基因突變。人類的染色體病多為人工誘變。物理因素：光輻射、X射線、紫外線、溫度等化學(xué)因素：亞硝胺、烷化劑、苯類生物因素：病毒、真菌(黃曲霉素)和細(xì)菌的毒素和代謝物自發(fā)突變（spontaneousmutation）：自然條件下未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變。人類的單基因病多為自發(fā)突變的結(jié)果。第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四物理因素：電離輻射X或γ射線可直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量后引起DNA鏈的斷裂和重排。突變強(qiáng)度和劑量可累積第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體物理因素胸腺嘧啶二聚體改變了DNA的局部結(jié)構(gòu)，當(dāng)DNA復(fù)制或RNA轉(zhuǎn)錄到這一區(qū)域時(shí)，合成受阻第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四胞嘧啶(C)原本與鳥嘌呤(G)正常配對(duì)，羥胺(hydroxylamine，HA)作用后C發(fā)生化學(xué)組分的改變，在下一次復(fù)制中，發(fā)生化學(xué)組分改變的C’轉(zhuǎn)而與腺嘌呤(A)配對(duì)，A與T配對(duì)，兩次復(fù)制后，原C-G堿基對(duì)變成T-A堿基對(duì)例1羥胺引起的DNA堿基對(duì)的改變化學(xué)第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例2亞硝酸類化合物化學(xué)第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四亞硝胺具有氧化脫氨基作用：

1.使腺嘌呤(A)脫氨基變成次黃嘌呤(H)，H與C配對(duì)，在

下一次DNA復(fù)制時(shí)C與G配對(duì)使原來的A-T轉(zhuǎn)換為G-C2.使得胞嘧啶C脫氨基變成尿嘧啶(U)。U與A配對(duì),在下

一次DNA復(fù)制時(shí)，A與T配對(duì)使原來的G-C轉(zhuǎn)換為A-T亞硝胺亞硝胺第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四例3堿基類似物引起DNA堿基對(duì)改變類似于堿基的結(jié)構(gòu)可以摻入DNA分子而取代某些正常堿基，如５-溴尿嘧啶(5-BU)結(jié)構(gòu)與T相似，只是在第五個(gè)碳原子上由溴取代T的甲基。5-BU有兩種互變異構(gòu)體，一旦其取代T與G配對(duì)，DNA只一次復(fù)制,堿基對(duì)即改變酮式烯醇式化學(xué)第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四Page32第三節(jié)基因突變的形式第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四一、靜態(tài)突變（staticmutation）點(diǎn)突變(pointmutation):指DNA多核苷酸鏈中的單個(gè)堿基或堿基對(duì)的改變?cè)诟鞣N誘變因素的作用下

DNA分子中堿基的種類和排列順序發(fā)生改變第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四轉(zhuǎn)換(transition)：嘌呤換嘌呤或嘧啶換嘧啶顛換(transversion)：嘌呤換嘧啶或嘧啶換嘌呤1.堿基替換(basesubstitution)DNA分子的一個(gè)堿基被另一堿基替換TGCA⑴類型第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四CCA→CCG—脯氨酸ACC→ACA—蘇氨酸GCT→GCA—丙氨酸CGG→CGA—精氨酸⑵效應(yīng)①同義突變(samesensemutation)：由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，堿基替換后，所編碼的氨基酸沒有改變，同義突變多發(fā)生密碼子第三堿基，屬中性突變堿基替換發(fā)生在基因的調(diào)控序列造成基因表達(dá)的改變而影響蛋白質(zhì)的功能；發(fā)生在基因的編碼序列時(shí)可能出現(xiàn)的突變有第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四(sicklecellanemia)血紅蛋白β珠蛋白顛換HbS(異常)HbA(正常)纈氨酸谷氨酸第6位密碼子第6位密碼子②錯(cuò)義突變(missensemutation)：堿基替換后，編碼的氨基酸發(fā)生改變，產(chǎn)生突變效應(yīng)。錯(cuò)義突變多發(fā)生于密碼子的第一、二堿基，人類的許多分子病和代謝病因此而成第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四③無義突變(nonsensemutation)：編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子(UAA、UAG、UGA)，提前終止肽鏈的合成，導(dǎo)致肽鏈縮短最終導(dǎo)致遺傳的致病效應(yīng)DNA144145146147 HbAAAGUAU

CAC

UAA

HbMcKees-RockAAGUAA第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四④終止密碼突變(terminatorcodonmutation)：終止密碼子變成編碼氨基酸的密碼子。多肽鏈的合成繼續(xù)進(jìn)行形成了延長(zhǎng)的異常肽鏈也稱延長(zhǎng)突變(elongtionmutation)PROTEIN

139140141142

143…173HbALys

Tyr

Arg

終止

HbConstant-Spring

Lys

Tyr

Arg

Gln

Ala…終止

DNA139140141142143HbAAAA

UAC

CGU

UAA

GCUHbConstant-SpringAAAUAC

CGU

CAA

GCU第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四2.移碼突變(frame-shiftmutation)DNA分子中插入或丟失1個(gè)、2個(gè)或非3的倍數(shù)的堿基導(dǎo)致插入或缺失點(diǎn)堿基后的氨基酸編碼都發(fā)生了改變正?！?46-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-157-158…HbA…TAC-TAA-GCT-TGC-TTT-TTT-GTT-GTC-CAA-TTT-CTA-TTA-AGC

…組終止

異?！?46-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-157-158…HbTak…TAC-ACT-AAG-CTT-GCT-TTT-TTG-TTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TAA…組蘇賴亮丙苯丙亮亮絲天冬苯丙酪終止

第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四正?！?37-138-139-140-141-142-143-144-145-146-147…

HbA

…ACC-TCC-AAA-TAC-CGT-TAA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA

…

蘇絲賴?yán)揖?/p>

終止

異?！?37-138-139-140-141-142-143-144-145-146-147…

HbW

…ACC-TCA-AAT-ACC-GTT-AAG-CTG-GAG-CCT-CGG-TAG

…

蘇絲天冬蘇纈賴

亮谷脯精終止

缺失：Hb

Wagne是由于α珠蛋白基因的第138位的密碼子TCC中缺失了一個(gè)C，造成138位密碼子以后的編碼順序全部改變轉(zhuǎn)錄翻譯后，異常的α鏈不是終止于141位而是延長(zhǎng)至146位第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCGCCGGAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGCAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGC移碼突變整碼突變第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四二、動(dòng)態(tài)突變(dynamicmutation)FraX綜合征屬XR遺傳病，CGG

拷貝數(shù)過多，F(xiàn)MR-1基因停止轉(zhuǎn)錄(基因關(guān)閉），導(dǎo)致臨床癥狀為：男性患者智力低下，大睪丸，長(zhǎng)臉、大耳、嘴大唇厚、前額突，下頜前突，性情孤僻，但睪丸功能正常，能生育。男患者的FraX來自雜合子母親，1/3女性雜合子有輕度智力障礙，其發(fā)病與女性正常的X染色體失活而脆性的X染色體保持活性有關(guān)動(dòng)態(tài)突變（dynamicmutation）：由于DNA分子中的基因編碼序列或側(cè)翼序列的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增，且三核苷酸重復(fù)次數(shù)可隨著世代的遞增而呈現(xiàn)累加效應(yīng)。此病稱為三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增?。╰rinucleotiderepeatexpansiondiseases，TREDs）第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四脆性X綜合征（FragileXsyndrome，F(xiàn)RAX），患者X染色體的Xq27.3處有一脆性位點(diǎn)（fragilesite）呈細(xì)絲樣，其所連接的長(zhǎng)臂末端似隨體。FRAX遺傳基礎(chǔ)是DNA擴(kuò)增引起，F(xiàn)MR-1基因(fragile

Xmentalretardation-1)位于Xq27.3，其5'端非翻譯區(qū)有一段串聯(lián)重復(fù)序列（CGG）n具多態(tài)性，正常人為6～50個(gè)，攜帶者拷貝數(shù)50～200個(gè)無臨床表現(xiàn)，患者拷貝數(shù)超過200且FMR-1基因的5'端發(fā)生異常甲基化導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄失活而發(fā)病微衛(wèi)星DNA（CGG）n發(fā)生三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增突變affectedindividual（受累者）第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅰ型（spinocerebellarataxia，SCI1）遺傳方式AD，臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、語言不清、共濟(jì)失調(diào)。ataxin-1致病基因定位于6p23，微衛(wèi)星DNA（CAG）n發(fā)生三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增動(dòng)態(tài)突變，正常人重復(fù)6～39次，患者41～81次第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四亨廷頓舞蹈癥（Huntingtonchorea，HD）AD亨廷頓舞蹈癥患者基底神經(jīng)元變性可引起廣泛的腦萎縮，表現(xiàn)為不能控制的顫搐和智能障礙進(jìn)行性加重最終癡呆。由于定位于4p16.3的Huntingtin基因的編碼區(qū)5’--（CAG）n---3’的動(dòng)態(tài)突變，且（CAG）n的重復(fù)次數(shù)與發(fā)病早晚、病情嚴(yán)重程度呈正比。正常亨廷頓蛋白有9～35段谷氨酰胺拷貝序列，如果是40～120段拷貝→異常亨廷頓蛋白并相互聚集

→神經(jīng)節(jié)變性第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四Page36第四節(jié)DNA損傷的修復(fù)第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四生物體存在多種DNA修復(fù)系統(tǒng)，當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，

這些修復(fù)系統(tǒng)可以部分地修正DNA分子損傷，從而大大降低突變引起的有害效應(yīng)，保持遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性主要方式：光修復(fù)、切除修復(fù)、重組修復(fù)第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四一、紫外線引起的DNA損傷修復(fù)紫外線造成DNA損傷，

在DNA鏈中相鄰兩個(gè)胸腺嘧啶核苷酸出現(xiàn)共價(jià)連接形成胸腺嘧啶二聚體(TT)，影響DNA的自我復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄。幾種途徑予以修復(fù)第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四㈠光復(fù)活修復(fù)（photoreactivationrepair）細(xì)胞內(nèi)存在一種光復(fù)活酶，在可見光的照射下，光復(fù)活酶被激活，它能特異識(shí)別并結(jié)合嘧啶二聚體形成酶--DNA復(fù)合物，然后用可見光提供的能量解開二聚體，光復(fù)活酶釋放，完成修復(fù)可見光在300～600nm波長(zhǎng)內(nèi)提供能量第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四㈡切除修復(fù)（excisionrepair）也稱暗修復(fù)（darkrepair）切除修復(fù)發(fā)生在DNA復(fù)制前。先核酸內(nèi)切酶在嘧啶二聚體

3’端特定部位切割，DNA聚合酶以互補(bǔ)的正常鏈為模板合成一段堿基片段，DNA連接酶連接片段。核酸外切酶在嘧啶二聚體

5’端切除嘧啶二聚體損傷片段，DNA連接酶封閉缺口，完成修復(fù)第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四缺口缺口切除修復(fù)（excisionrepair）也稱暗修復(fù)（darkrepair）第33頁，共39頁，20