醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)生存分析

醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)生存分析第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析的意義與應(yīng)用

無論觀察性研究，還是實驗(試驗)性研究，有時需對研究對象進(jìn)行追蹤觀察，不僅了解某事件發(fā)生的結(jié)局，同時還了解發(fā)生這種結(jié)局所經(jīng)歷的時間。例如臨床治療措施效果評價：白血病化療緩解持續(xù)時間和緩解率、乳腺癌術(shù)后生存時間和生存率、腎移植術(shù)后生存時間和生存率等。

第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

上述生存資料若按通常的方法進(jìn)行分析，有兩方面的問題：

1．n年生存率有時出現(xiàn)后一年大于前一年的現(xiàn)象。第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三表1某地1974—1981年胃癌根治術(shù)后隨訪記錄年份例數(shù)生存年數(shù)12345678197429282523191817171719752624191818181616197624211916141413197732272321181619782523201616197936312926198025231919814636合計24321315412085664633171974年～1981年共手術(shù)243例，1974年手術(shù)29例，術(shù)后1年內(nèi)死亡1例，活滿1年的28例，到1982年末，活滿8年的17例。以次類推。

第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三觀察滿1年的243例，活滿1年的213例：

1年生存率=觀察滿2年的病例243-46=197例，活滿2年的共154例：2年生存率=6年生存率=58.23%7年生存率=60.00%8年生存率=58.62%第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

由于失訪或死于其它疾病而終止觀察等原因，分析時，當(dāng)作存活或本病死亡均不合理，當(dāng)作未觀察病例則損失信息。因此，在觀察例數(shù)較少同時截尾數(shù)據(jù)較多時，此法很不理想。

第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

2.

某時點生存率不能反映整個生存過程，比較時可能出現(xiàn)不正確的結(jié)論。第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

分析生存資料的統(tǒng)計方法稱為生存分析(survivalanalysis)。它是將事件的結(jié)局和發(fā)生這種結(jié)局所經(jīng)歷的時間兩個因素綜合起來分析的一種統(tǒng)計方法。它能夠處理截尾數(shù)據(jù)，并對整個生存過程進(jìn)行分析或比較。

第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析在臨床和公共衛(wèi)生應(yīng)用廣泛：

1．臨床治療方案或處理措施的效果評價。如惡性腫瘤手術(shù)或化療后(轉(zhuǎn)移或死亡前)生存時間、腎移植術(shù)后生存時間、心臟起搏器的保留時間、種植牙的保留時間等。

2．疾病危險因素分析和疾病預(yù)后的影響因素分析。如肺癌發(fā)病危險因素分析、腎移植手術(shù)效果的影響因素分析等。第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三3．特殊人群衛(wèi)生保健措施的效果評價。如中老年糖尿病預(yù)防效果評價、青少年控制吸煙的健康教育干預(yù)試驗效果評價、食管癌高發(fā)區(qū)干預(yù)措施的效果評價、不同種類宮內(nèi)節(jié)育器的節(jié)育效果評價(宮內(nèi)保留時間或有效避孕時間)、某疫苗接種效果評價(觀察抗體滴度了解免疫力持續(xù)時間或某病發(fā)病率)等。第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析的幾個概念：

一．終點事件終點事件(terminalevent)又稱失效事件(failureevent)或“死亡”事件(deathevent)

，泛指標(biāo)志某種措施失敗或失效的事件，反映治療效果特征的事件，是根據(jù)研究目的確定的。如乳腺癌術(shù)后死亡、白血病化療后復(fù)發(fā)、腎移植術(shù)后的腎衰等，均可作為“死亡”事件。第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三二．生存時間生存時間(survivaltime)也是一個廣義概念，泛指所關(guān)心的某現(xiàn)象的持續(xù)時間，即隨訪觀察持續(xù)的時間，常用符號t表示。第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三表26例乳腺癌患者術(shù)后隨訪記錄

患者編號觀察記錄生存天數(shù)t開始日期終止日期結(jié)局(死=1，生=0)原因

102-09-0302-12-290死于肺癌118＋

202-09-1002-12-081轉(zhuǎn)移死亡90

302-09-1402-12-310研究終止108＋

402-08-2502-11-290失訪96＋

502-10-0102-11-280死于車禍59＋

602-10-0402-12-281復(fù)發(fā)死亡86

第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存時間分為兩種類型：1．完全數(shù)據(jù)(completedata)：指從觀察起點到發(fā)生“死亡”事件所經(jīng)歷的時間。提供了觀察對象確切的生存時間。2．截尾數(shù)據(jù)(censoreddata)：亦稱截尾值(censoredvalue)或終檢值。指從觀察起點到發(fā)生非“死亡”事件所經(jīng)歷的時間。第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三截尾原因大致有三種情況：

1.失訪：未繼續(xù)就診、拒絕訪問或搬遷而失去聯(lián)系。2.死于與研究疾病無關(guān)的原因：由于其他原因死亡。3.研究終止：研究結(jié)束時終點事件尚未發(fā)生。

截尾數(shù)據(jù)不能提供完全的信息，真實的生存時間未知，只知道比觀察到的截尾時間長，常用符號“＋”表示。第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存資料的特點：

1.有生存結(jié)局、生存時間2.有不確定數(shù)據(jù)（截尾數(shù)據(jù)）3.分布呈指數(shù)分布、Weibull分布、對數(shù)正態(tài)分布、對數(shù)logistic分布等第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三三．死亡概率死亡概率(probabilityofdeath)表示單位時間段開始存活的個體，在該段時間內(nèi)死亡的可能性。符號q表示。第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三四．生存概率生存概率(probabilityofsurvival)表示單位時間段開始存活的個體，到該段時間結(jié)束時仍存活的可能性。符號p表示。第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三五．生存率生存率(survivalrate,survivalfunction)表示觀察對象經(jīng)歷tk個單位時間段后仍存活的可能性。。若無截尾數(shù)據(jù)，則第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

若有截尾數(shù)據(jù)，須分時段計算生存概率。假定觀察對象在各個時段的生存事件獨立，應(yīng)用概率乘法定理：

pi某時段的生存概率，故生存率又稱累積生存概率(cumulativeprobabilityof

survival)。第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖1

生存概率與生存率示意圖0231第1年生存概率第2年生存概率第3年生存概率1年生存率2年生存率3年生存率第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

生存率也是一個廣義概念，研究者定義的“死亡”事件不同，其含義亦不同。

白血病化療的失敗事件是白血病復(fù)發(fā)，生存率即為緩解率；預(yù)防接種腮腺炎疫苗后，接種兒童發(fā)生腮腺炎為失敗事件，此時生存率為疫苗有效率；安放宮內(nèi)節(jié)育器，失敗事件定義為因節(jié)育器引起的腹痛、出血過多、感染等副作用，或帶環(huán)受孕導(dǎo)致取出節(jié)育器，此時生存率即為節(jié)育器保留率。第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三六．生存曲線生存曲線(survivalcurve)：以生存時間為橫軸，將各個時點所對應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖。圖2

生存曲線第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三七．中位生存時間中位生存時間(mediansurvivaltime)：又稱半數(shù)生存期，表示恰好有50％的個體尚存活的時間。估計方法：圖解法

線性內(nèi)插法第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三統(tǒng)計描述：計算生存率、繪制生存率曲線、計算中位生存時間等。統(tǒng)計推斷：估計總體生存率的可信區(qū)間、生存率曲線的比較。

生存分析主要內(nèi)容：

影響因素、預(yù)測第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析基本方法：

1.非參數(shù)法:特點是不論資料是什么樣的分布類型，只根據(jù)樣本提供的順序統(tǒng)計量對生存率進(jìn)行估計，常用乘積極限法和壽命表法。2.參數(shù)法:特點是假定生存時間服從于特定的參數(shù)分布，根據(jù)已知分布的特點對影響生存的時間進(jìn)行分析，常用指數(shù)分布法、Weibull分布法、對數(shù)正態(tài)回歸分析法和對數(shù)logistic回歸分析法。第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三3.半?yún)?shù)法:介于參數(shù)法和非參數(shù)法之間，一般屬多因素分析方法，用于探討生存過程的主要影響因素，其經(jīng)典方法是Cox比例風(fēng)險回歸模型。第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三隨訪研究的幾個問題：

一、隨訪內(nèi)容

1．開始隨訪的時間：入(出)院時間、確診時間、開始治療時間等可作為隨訪開始的時間。如乳腺癌的乳腺切除術(shù)后第一天或出院日、白血病化療后緩解出院日等，也可規(guī)定開始治療日為隨訪開始時間。第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三2．隨訪的結(jié)局和終止隨訪的時間隨訪的結(jié)局可能有以下幾種：(2)失訪：拒絕隨訪、失去聯(lián)系或中途退出等。終止隨訪時間為最后一次訪問時間。

(1)“死亡”：泛指處理措施失敗的事件。如腫瘤化療后的復(fù)發(fā)、腎移植因腎衰或與之有關(guān)的原因而死亡等。終止隨訪時間為“死亡”時間。第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三(3)

死于與研究疾病無關(guān)的原因：終止隨訪時間為死亡時間。

(4)

研究終止。研究終止時觀察對象仍然存活。終止隨訪時間為研究終止時間。3．影響生存的有關(guān)因素：如患者年齡、病情、病程、術(shù)前健康等情況，以便分析這些因素對生存率的影響。

第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三二、隨訪方式

1．全部觀察對象同時接受處理措施，觀察到最后一例出現(xiàn)結(jié)果或事先規(guī)定的隨訪截止時間。

圖3

隨訪資料常見形式示意圖第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

2．觀察對象在不同時間接受處理措施，完成一定數(shù)量隨訪病例或按事先規(guī)定的時間停止隨訪。

圖4

隨訪資料常見形式示意圖第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存率的估計與生存曲線：

一、乘積極限法

乘積極限法(product-limitestimate)又稱Kaplan-Meier法，適用于未分組生存資料的分析。

例16-1

14例膀胱腫瘤<3.0cm患者和16例膀胱腫瘤≥3.0患者的生存時間（月）如下，試估計兩組各時點生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤、各時點總體生存率的95%可信區(qū)間、中位生存時間，并繪制生存曲線。第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤<3.0cm14192628293236404244+4553+5459+腫瘤≥3.0cm67910111213202325273034374350表3腫瘤<3.0cm組生存率及標(biāo)準(zhǔn)誤的計算生存時間t死亡數(shù)dt期初病例數(shù)nt截尾數(shù)ct死亡概率qt生存概率pt生存率S(t)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤SE[S(t)]1411401/14=0.07140.92860.92680.06881911301/13=0.07690.92310.85720.09352611201/12=0.08330.91670.78580.10972811101/11=0.09090.90910.71440.12072911001/10=0.10000.90000.64290.1281321901/9=0.11110.88890.57150.1323361801/8=0.12500.87500.50010.1336401701/7=0.14290.85710.42860.1323421601/6=0.16670.83330.35710.1281440510/5=0.00001.00000.35710.1281451401/4=0.25000.75000.26780.1233530310/3=0.00001.00000.26780.1233541201/2=0.50000.50000.13390.1130590110/1=0.00001.00000.13390.1130第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存率的計算

1．生存時間t：由小到大排列，遇非截尾和截尾值相同，截尾值排后。2．死亡數(shù)dt：與生存時間t對應(yīng)。注意：截尾值對應(yīng)的個體未發(fā)生“死亡”事件，故死亡數(shù)為0。3．期初病例數(shù)nt，表示恰好在該時刻以前的病例數(shù)。如n29為10，表示恰好在29月時點前有10人存活。

4．死亡概率qt，表示t月前的觀察對象恰好在t月時點死亡的概率。

第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

5．生存概率pt，表示t月前的觀察對象恰好在t月時點存活的概率。6．生存率S(t)。表示該人群恰好活過t

時刻的概率。它為小于和等于t

時刻的各時點生存概率的乘積。

7．生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤SES(t)

。第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

假定生存率近似服從正態(tài)分布，某時點總體生存率的（1－a）％可信區(qū)間，公式為：總體生存率的可信區(qū)間

本例28月總體生存率的95％可信區(qū)間：

即膀胱腫瘤<3.0cm患者28月生存率的95%可信區(qū)間為47.78％~95.10%。生存曲線尾部的生存率不適合于用該法計算總體生存率的可信區(qū)間。第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

由表3可見，中位生存時間估計在36月。中位生存時間采用內(nèi)插法計算：找到與生存率50％相鄰的上下兩個生存率及其生存時間利用線性比例關(guān)系求解中位生存時間。

若各時間點生存率均大于50％，則無法估計中位生存時間。

若生存率0.5處所對應(yīng)的曲線與X軸平行，則中位生存時間不止一個。第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖5腫瘤<3.0cm組生存曲線死亡時點生存率，Kaplan－Meier法生存曲線為階梯形曲線。拐點的縱坐標(biāo)值在下一個臺階曲線高度＆下降坡度第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖6腫瘤<3.0cm組和腫瘤≥3.0cm生存曲線第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三二、壽命表法

適用于分組的生存資料。①實際工作中，隨訪結(jié)果常常沒有每個觀察對象確切的生存時間，只能獲得按隨訪時間分組的資料。②當(dāng)樣本較大(如n≥50)時，采用乘積極限法估計生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤較為繁瑣。第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三例16-2

收集374名某惡性腫瘤患者隨訪資料，取時間區(qū)間均為1年，結(jié)果間下表，試估計生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤，中位生存時間，并繪制生存曲線。序號確診后年數(shù)期內(nèi)死亡數(shù)期內(nèi)截尾數(shù)期初病例數(shù)10～90037421～76028432～51020843～251215754～20512065～799576～497987～136698～3562109～102554表4

某惡性腫瘤患者隨訪資料大樣本、分組（生存時間粗略）、截尾第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存率的計算1.

確診后年數(shù)t～：“0～”表示從確診日起不滿一年，“1～”表示確診后1年至不滿2年，依次類推。3．期內(nèi)截尾數(shù)ct：泛指具有截尾數(shù)據(jù)的人，表示隨訪已滿t年，但在未滿t+1月期間失訪的人。2．期內(nèi)死亡數(shù)dt

：指期內(nèi)死于某惡性腫瘤的人數(shù)。4．期初觀察例數(shù)n’t

：指時刻t以前的人數(shù)。

5．期初有效例數(shù)nt

：相當(dāng)于實際觀察人時數(shù)。在各年年初觀察人數(shù)中減去同年截尾數(shù)的一半。

第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

6．死亡概率qt，指活滿t年的病人在t＋1年內(nèi)死亡的的概率。

7．生存概率pt，指活滿t年的病人在t＋1年內(nèi)存活的概率。8．生存率S(t)，表示活過t年的概率。它為小于和等于t

時刻的各時點生存概率的乘積。

9．生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤SES(t)

。第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三確診后年數(shù)t期內(nèi)死亡數(shù)dt期內(nèi)截尾數(shù)ct期初病例數(shù)n’t期初有效例數(shù)nt死亡概率qt生存概率pt生存率S(t)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤SE[S(t)]0～900374374.090/374.0=0.24060.75940.75940.02211～760284284.076/284.0=0.26760.73240.55620.02572～510208208.051/208.0=0.4520.75480.41980.02553～2512157151.025/151.0=0.16560.83440.35030.02484～205120117.520/117.5=0.17020.82980.29070.02395～799590.57/90.5=0.07730.92270.26820.02356～497974.54/74.5=0.05370.94630.25380.02337～136664.51/64.5=0.01550.98450.24990.02338～356259.53/59.5=0.05040.94960.23730.02329～10255451.52/51.5=0.03880.96120.22810.0232表5

壽命表法估計生存率計算表第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖7某惡性腫瘤生存曲線（壽命表法）折線形曲線，各組段對應(yīng)的生存率在上限處每組內(nèi)兩個時點生存率不相同，不祥其變化規(guī)律。中位生存時間圖解法第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三線性內(nèi)插法第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三(1)樣本由隨機(jī)抽樣方法獲得，并應(yīng)有足夠的數(shù)量；(2)死亡例數(shù)不能太少(≥30)；(3)截尾值比例不能太大；(4)生存時間盡可能精確到天數(shù)，因為多數(shù)生存分析方法都在生存時間排序的基礎(chǔ)上作統(tǒng)計處理的，即使是小小的舍入誤差，也可能改變生存時間順序而影響結(jié)果。生存資料的基本要求：第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存曲線的比較：

例16-3

比較膀胱腫瘤<3.0cm患者和16例膀胱腫瘤≥3.0患者的生存曲線是否有差別。秩和檢驗？第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三log-rank檢驗

對數(shù)秩檢驗，非參數(shù)檢驗法，其零假設(shè)為兩總體生存曲線相同，但檢驗過程一般不估計生存率，而利用死亡數(shù)和死亡率函數(shù)作統(tǒng)計推斷。第50頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三基本思想：當(dāng)H0成立時，根據(jù)t時點的死亡率，計算出各組的理論死亡數(shù)，則檢驗統(tǒng)計量：檢驗統(tǒng)計量近似服從的分布。第51頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三檢驗統(tǒng)計量近似服從的分布。亦可用公式第52頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三例16-3

兩條生存曲線比較步驟：H0：兩總體的生存曲線位置相同H1：兩總體的生存曲線位置不同a

＝0.05

（1）將兩組資料混合后統(tǒng)一按生存時間（t）排序：n1i、n2i分別表示兩組觀察病例數(shù)，ni＝n1i＋n2i。

（2）分別列出各組在時間t的期初例數(shù)ngi

和dgi，兩組合計的期初例數(shù)ni和死亡例數(shù)di。第53頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

（3）計算各組在時間t上的