化學毒物在體內的生物轉運與生物轉化

化學毒物在體內的生物轉運與生物轉化第1頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四【目的要求】掌握毒物在體內的來蹤去路

掌握生物轉化反應及意義

熟悉毒物在體內的分布與貯存

了解毒物動力學2第2頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四【內容】

生物轉運與轉化概況

吸收、分布與貯存、排泄

代謝轉化反應及意義3第3頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四化學物對機體的毒性作用，取決于兩個因素:化學毒物的固有毒性和暴露量化學毒物或其活性代謝物在靶器官內的濃度和持續(xù)時間與化學毒物在體內的ADME過程有關4第4頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四5第5頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四處置（disposition）：ADME吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）代謝（metabolism）排泄（excretion）生物轉運（Biotransportation）生物轉化（Biotransformation）消除（elimination）6第6頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四7第7頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四※生物轉運(biotransportation):是指外源化學物性質和結構不發(fā)生改變，穿越生物膜的過程，從接觸部位吸收，轉運進入血液、再轉運至組織與臟器、最終轉運到排泄器官離開機體過程?！镛D化(biotransformation):是指化學毒物在細胞內發(fā)生一系列化學結構和理化性質而轉化為新的衍生物的過程。8第8頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四毒物動力學(toxicokinetics):是研究化學毒物的數量在生物轉運和生物轉化過程（ADME過程）中依時間變化的動態(tài)規(guī)律。

毒物效應動力學(toxicodynamics):是指研究靶器官內化學毒物或其代謝物與大分子(靶分子)的作用及所引起的局部或整體的毒性效應。9第9頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四了解毒物在體內的過程為中毒機理研究提供線索為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學標志和中毒診斷指標研究ADME過程的意義10第10頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)化學毒物在體內的生物轉運11第11頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四一、生物膜與生物轉化生物膜(biomembrane):是把細胞或細胞器與周圍環(huán)境分隔開來的半透膜，是細胞膜和細胞器膜的總稱。12第12頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）生物膜的結構特點生物膜上具有充滿水分的孔道（0.3~0.6nm）13第13頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）生物膜的結構特點14第14頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四簡單擴散（simplediffusion）濾過（filtration）主動轉運（activetransport）易化擴散（facilitateddiffusion）被動轉運（passivetransport）（二）化學毒物通過生物膜的方式特殊轉運（specialtransport）吞飲作用（phagosytosis）胞飲作用（pinosytosis）15第15頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式1.簡單擴散(simplediffusion)化學物由生物膜濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態(tài)平衡時，擴散即終止，生物膜兩側濃度差叫濃度梯度或濃度差。脂溶性高低可用脂/水分配系數(lipid/waterpartitioncoefficient),當一種物質在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。16第16頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式1.簡單擴散(simplediffusion)(1)簡單擴散的特點順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學反應生物膜不具有主動性，是一個簡單的物理學過程(2)毒理學意義在一般情況下，大部分外源化學物是通過簡單擴散進行生物轉運17第17頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式1.簡單擴散(simplediffusion)(3)影響簡單擴散的因素濃度梯度差外源化學物在脂質中的溶解度，脂水分配系數=脂相中濃度/水相中濃度電離或離解狀態(tài)和體液中的pH。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，易于擴散；在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，不易于擴散。同理：弱堿性藥物也相似。18第18頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式2.濾過(filtration)外源化學物透過生物膜上親水性孔道的過程，依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。特點：順濃度差、不耗能、無飽和。影響因素：化學物分子量的大小，4nm孔道通過>200的分子;70nm孔道通過>60000分子。毒理學意義：水及一些溶于水而不溶于脂質的物質，可通過濾過完成生物轉運過程。19第19頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式3.主動轉運(activetransport)化學毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的過程。20第20頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式3.主動轉運(activetransport)特點：轉運過程需載體參加；可逆濃度梯度轉運，需消耗一定的代謝能量；特異性：對化學毒物的結構具有特異的選擇性；飽和性：載體有一定的容量，當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限；競爭性：使用同一轉運系統(tǒng)轉運的化學毒物間可發(fā)生。21第21頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四多種藥物抗性蛋白(multi-drug-resistantprotein,mdr)多耐受藥物蛋白(multi-resistantdrugprotein,mrp)乳腺癌耐受蛋白（breastcancerresistanceprotein,Bcrp）有機陰離子轉運多肽(organic-aniontransportingpolypeptide,oatp)ABC結合盒轉運蛋白ATP-bindingcassettetransporters溶質載體Solutecarriers(SLC）有機陰離子轉運蛋白(organic-aniontransporter,oat)肽類轉運蛋白(peptidetransporter,pept)（二）化學毒物通過生物膜的方式3.主動轉運—轉運體及家族22第22頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式4.易化擴散(facilitateddiffusion)不易溶于脂質的化學物，利用載體順濃度梯度移動的過程，又載體擴散。特點：順濃度梯度；不消耗能量；需載體；具有一定選擇性，飽和性，競爭抑制性。載體：有機陽離子轉運體(organic-cationtransporter,oct)23第23頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）化學毒物通過生物膜的方式5.吞噬和胞飲作用通過細胞膜的流動將某些液體微粒、固體顆?；虼蠓肿游镔|包繞并吞入細胞的過程。24第24頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四二、吸收（Absorption）是指化學毒物從機體的接觸部位透過生物膜進入血液的過程。主要途徑:呼吸道，胃腸道，皮膚其它途徑：靜脈注射、肌肉注射等25第25頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）經胃腸吸收胃腸道是化學毒物的主要吸收途徑之一化學毒物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸，其次胃。吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉運系統(tǒng)26第26頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）經胃腸吸收影響胃腸道吸收因素外源化學物的分子結構及理化性質胃腸道的酸堿度胃腸道的蠕動和排空情況胃腸道中的某些物質及菌叢27第27頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）經胃腸吸收※經胃腸道吸收的外源毒物可在胃腸道細胞內代謝，或通過門靜脈系統(tǒng)到達肝臟進行生物轉化，或不經生物轉化直接進入膽汁，這種化學毒物進入體循環(huán)之前即被清除的現象稱為體循環(huán)前消除（presystemicelimination）或首過清除(firstpasselimination)。毒理學意義：可使經體循環(huán)到達靶器官的毒物原型數量減少，明顯影響其所致毒效應的強度與性質。28第28頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）經呼吸道吸收肺泡生理結構和特點不經過肝臟生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布全身主要通過簡單擴散29第29頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四上呼吸道1、鼻毛阻擋2、鼻腔分泌溶菌酶下呼吸道（1）1、纖毛粘液系統(tǒng)清除2、環(huán)狀肌肉層平滑肌收縮下呼吸道（2）吞噬細胞的吞噬作用30第30頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）經呼吸道吸收1、氣態(tài)毒物經肺吸收的影響因素氣態(tài)毒物濃度:即毒物在吸入空氣中的分壓(或稱張力)；氣態(tài)毒物在血液中的溶解度。血/氣分配系數(blood-to-gaspartitioncoefficient)：是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達到飽和時，氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡中的濃度(mg/L)之比值。血/氣分配系數越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。肺泡的通氣量和血流量的比值稱為通氣/血流比值。31第31頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）經呼吸道吸收2、氣溶膠毒物經肺吸收的影響因素氣溶膠中霧的吸收主要受脂溶性和吸入濃度影響。煙和粉塵：粒子大小:直徑>5μm者，多因慣性沖擊而沉積在鼻咽部：清除、咽下或溶解吸收入血；直徑2.5μm左右，重力沉降于氣管和支氣管：咳出或吞咽；直徑1μm以下，吸收入血、清除、或進入淋巴系統(tǒng)長期保存；直徑0.1μm，吸收入血、吞噬系統(tǒng)清除。32第32頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四總懸浮顆粒物Dp≤100m

totalsuspendedparticulates,TSP

可吸入顆粒物Dp≤10m

inhalabalparticulates,IP

細粒子Dp≤2.5mparticulatematter,PM2.5

包括液體、固體或者液體和固體結合存在的，并懸浮在空氣介質中的顆粒

能進入人體呼吸道,且能長期漂浮于空氣中在空氣中懸浮的時間更長,對健康的危害更大

（2）顆粒物超細粒子0.1-0.3multrafineparticle

可能有潛在性危害

33第33頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四第34頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（三）經皮膚吸收穿透階段：化學毒物通過被動擴散透過角質層的過程；吸收階段：化學毒物透過表皮深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）和真皮層并經毛細血管或毛細淋巴管進入體循環(huán)的過程；吸收方式：簡單擴散皮膚通透性:不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>手臂、后背、腿部、腹部>手掌、足底35第35頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（四）其他途徑毒理學動物實驗：腹腔注射、靜脈注射、肌內注射、皮下注射等臨床：皮內注射、肌肉注射36第36頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、分布（Distribution）分布(distribution):是指化學毒物吸收后，隨血液或淋巴分散到全身各組織細胞的過程。器官或組織的血流量和對化學毒物的親和力是影響分布的最關鍵因素。毒物分布的特點:化學毒物在體內的分布屬不均勻分布。再分布（redistribution）37第37頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）、化學毒物在組織器官中的貯存※蓄積（accumulation）：化學毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現象。貯存庫（storagedepot）：化學毒物蓄積的部位。毒理學意義：對急性中毒具有保護意義，減少靶器官中毒物量；當血漿游離毒物被排出后，貯存的毒物被再次釋放入血，可能引起毒性反應。38第38頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）、化學毒物在組織器官中的貯存主要貯存庫血漿蛋白：多數為白蛋白；結合短暫、可逆；飽和；競爭肝腎：與化學毒物有很強的結合能力。金屬硫蛋白，金屬脂肪組織：高脂溶性毒物。降低靶器官濃度；動員時釋放骨骼：鉛、鍶、氟39第39頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、特殊屏障血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB):是指由毛細血管內皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結構。血腦屏障的重要性:保障血液和腦組織之間的正常代謝物質的交換，阻止非需要物質的進入，從而維持腦的正常功能。只有脂溶性、又非轉運蛋白底物的化學毒物才能進入腦內。40第40頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、特殊屏障血腦脊液屏障（blood-cerebralspinalfluidbarrier,BCSFB):是位于循環(huán)血液和腦脊液之間，有脈絡叢、蛛網膜和腦室周圍的部分區(qū)域構成。主要成份為腦脊液側的內皮細胞，具有緊密連接和主動轉運系統(tǒng)，可防止化學毒物透過。41第41頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、特殊屏障胎盤屏障（placentalbarrier):是指分隔母體和胚胎血液循環(huán)系統(tǒng)之間的幾層細胞結構。大部分化學毒物透過胎盤的機理是簡單擴散；42第42頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、排泄（Excretion）排泄(Excretion):是指化學毒物經不同途徑排出體外的過程。主要的排泄途徑：經腎臟隨尿液排出經肝臟隨同膽汁從糞便排出經呼吸道隨同呼出氣體排出43第43頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）、經腎臟排泄1.腎小球濾過：膜孔40-80nm，MW<600002.腎小管的主動分泌：有機陰、陽離子蛋白結合性毒物3.腎小管的重吸收：極性毒物—隨尿排出；脂溶性毒物—重吸收44第44頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）、經腎臟排泄主要排泄機理腎小球濾過腎小管簡單擴散腎小管主動轉運其中簡單擴散和主動轉運更為重要45第45頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、經糞便排泄（1）與未吸收的食物混合；（2）膽汁排泄化學毒物由肝實質細胞進入膽汁而排泄；化學毒物從膽汁進入小腸后，可能有兩條去路：1)直接排出體外；2)腸肝循環(huán)；（3）腸道排泄的化學毒物：被動擴散；小腸細胞脫落；（4）腸壁與菌群：攝取化學毒物并生物轉化。46第46頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、經糞便排泄47第47頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、經糞便排泄※腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）：是指部分化學毒物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，則使化學毒物重新被吸收的過程。毒理學意義：

有用物質：重新利用；化學毒物：排泄速度減慢、延長生物半減期延長、毒作用持續(xù)時間延長。48第48頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（三）、經肺排泄氣態(tài)、醇類和揮發(fā)性有機化合物可經呼吸道排出體外；其排泄速度與血/氣分配系數成反比，即血氣分配系數越大，排泄越慢；排出速度與吸收速度成反比。49第49頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（四）、其他排泄途徑乳汁排出：脂/水分配系數大的有機氯農藥，PCB、二噁英英等污染物汗腺和唾液腺排出：I、Br、F和Hg等頭發(fā)和指甲排出：Hg，Pb，As腦脊液50第50頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)化學毒物在體內的生物轉化51第51頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四一、生物轉化的意義※生物轉化(biotransformation)：又稱代謝轉化(metabolictransformation)，是指化學毒物在體內經歷酶促反應或非酶促反應而形成代謝產物的過程。部位：代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。52第52頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）、代謝解毒和代謝活性※代謝解毒(metabolicdetoxication):化學毒物經生物轉化后成為低毒或無毒的代謝物（metabolite）；代謝活化(metabolicactivation)或生物活化（bioactivation）:化學毒物經生物轉化后，使其毒性增強，甚至可產生致突變、致畸、致癌作用。53第53頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四代謝中間體(reactiveintermediate):親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原反應物；54第54頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、化學毒物溶解度的變化55第55頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、化學毒物溶解度的變化※I相反應(phaseIbiotransformation):包括氧化反應(oxidation)、還原反應(reduction)和水解反應(hydrolysis)。暴露或獲得一些功能基團，-OH，-COOH，-NH2，-SH；增加水溶性，易于進入II相反應；※II相反應(phaseIIbiotransformation):結合反應(conjugation)。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、與谷胱甘肽及與氨基酸結合。大多數II相反應可導致化學毒物的水溶性顯著增加，排泄加速。56第56頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（二）、化學毒物溶解度的變化57第57頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四二、生物轉化酶特性：廣泛的底物特異性；存在多態(tài)性；立體選擇性。58第58頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四二、生物轉化酶59第59頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四細胞色素P-450(CYPs)黃素單加氧酶(FMO)醇脫氫酶ADH醛脫氫酶ALDH內質網（微粒體，microsome內）微粒體microsome外鉬羥化酶單胺氧化酶MAO和二胺氧化酶DAO三、生物轉化反應類型（一）I相反應—氧化反應：過氧化物酶60第60頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：※1.細胞色素P-450酶系(cytochromeP450enzymesystem,CYPs)/混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)或單加氧酶（monoxygenase）：一組由結構和功能相關的超家族(superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶，因其含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與CO結合所形成的復合物在450nm處有最大的吸收峰而得名。細胞色素P-450酶系成分：血紅蛋白（細胞色素P450和細胞色素b5）黃素蛋白（NADPH-細胞色素P450還原酶）磷脂。61第61頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四細胞色素P450最為重要，是催化反應的活性中心。

黃素蛋白和細胞色素b5是從NADPH或NADH向細胞色素P450傳遞電子的轉運體。

磷脂：固定蛋白、促進偶聯(lián)反應。命名：CYP代表除小鼠和果蠅外的所有物種的細胞色素P450基因。字母后的數字、字母、數字，依次為基因族、基因亞族、亞族中的基因。與化學毒物代謝有關的主要涉及3個家族：CYP1、CYP2、CYP3。62第62頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四單加氧反應63第63頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四64第64頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四65第65頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四66第66頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四67第67頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：※2.黃素加單氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)：屬于微粒體酶；其所催化的反應通常是解毒過程；以黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）為輔酶

FMO可催化伯胺、仲胺、叔胺、N-乙酰芳草胺、腈、硫醇、等物質的N-、S-和P-雜原子氧化。催化存在物種差異。吡咯烷生物堿類物質、單響尾蛇毒蛋白等物質經FMO代謝形成叔胺氮氧化物，屬于解毒過程；但經P450形成親電化合物，屬于增毒反應?！笫缶哂懈呋钚缘腜450；—豚鼠則有高活性的FMO；68第68頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：2.微粒體外的氧化反應：（1）醇脫氫酶（AlcoholdehydrogenaseADH）：位于胞漿、分布于肝、腎、肺、胃粘膜–能催化醇類轉變?yōu)槿╊悾C分為I型（ADH1A、1B、1C）：乙醇和短鏈脂肪醇II型（ADH4）：長鏈脂肪醇、芳香醇III型（ADH5）：長鏈脂肪醇、芳香醇IV型（ADH7）：乙醇69第69頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：2.微粒體外的氧化反應：（2）醛脫氫酶（AldehydedehydrogenaseALDH）能將醛類代謝成酸類具有基因多態(tài)性東方人基因點突變（Glu487變?yōu)長ys487），飲酒:不能最終轉變?yōu)橐宜?。紅暈綜合癥70第70頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：2.微粒體外的氧化反應：(3)單胺氧化酶（Monoamineoxidase，MAO）存在于肝、腎、小腸、神經組織的線粒體中；催化伯胺、仲胺、叔胺的氧化脫氨反應。分為A和B，A主要氧化5-羥色胺、去甲腎上腺素和普萘洛爾的烷基代謝物。B的主要底物為β-苯乙胺和卞胺。

MAO-B它能使甲基--44--苯基--1,2,5,61,2,5,6--四氫吡啶（（1--methyl--4--phenyl--1,2,5,6--tetrahydropyridine，MPTP）活化為神經毒物，引起帕金森氏病。71第71頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：2.微粒體外的氧化反應：(4)鉬水解酶：醛氧化酶＋黃嘌呤氧化還原酶醛氧化酶肝臟氧化取代基團：吡啶、吡咯、嘧啶、碘離子等氧化芳香醛，對脂肪醛無作用黃嘌呤氧化還原酶心臟、肝臟等促進6-巰基嘌呤和2,6-二硫代嘌呤等嘌呤衍生物的清除氧化芳香醛72第72頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）I相反應—氧化反應：2.微粒體外的氧化反應：(5)過氧化物依賴的共氧化反應：過氧化物酶催化的反應包括氫過氧化物的還原和其它底物氧化生成脂質氫過氧化物，此過程稱共氧化（co-oxidation）特點：無需NADPH或NADP前列腺素H合成酶（PHS），具有環(huán)加氧酶和過氧化物酶兩種催化活性?；ㄉ南┧幔璓GG2—PGH273第73頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（一）I相反應—還原反應：參與還原反應的酶主要為P450和黃素蛋白酶；腸道菌群的還原酶活性也很高。1.偶氮反應和硝基反應：（1）偶氮還原N=N?2-NH2；如:百浪多息（偶氮磺胺）?氨苯磺胺。（2）硝基還原N=O?-NH2；如:2,6-二硝基甲苯活化，誘導大鼠肝癌74第74頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（一）I相反應—還原反應：2.羰基還原羰基還原酶是NADPH依賴酶，屬于醛酮還原酶和短鏈脫氫酶/還原酶。外源性底物：氟哌丁苯、柔紅霉素、華法林、4-硝基苯乙酮等。75第75頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（一）I相反應—還原反應：3.醌還原NAD(P)H氧化還原酶雙電子還原,形成無毒性產物。

NADPH-P450還原酶單電子還原,形成超氧陰離子等自由基；百草枯、多柔比星、道諾霉素、6-羥基多巴胺的代謝活化。76第76頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（一）I相反應—還原反應：4.脫鹵作用還原脫鹵(H取代X)：P450

CCl4經此反應形成活性自由基。氧化脫鹵(X和H被O取代)：P450如氟烷經氧化脫鹵作用形成致肝炎的中間產物。脫鹵化氫(形成C=C)：P450和谷胱甘肽S-轉移酶77第77頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（一）I相反應—水解反應：（1）酯酶酯的水解如:羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯等；A-酯酶：水解有機磷酸酯；B-酯酶：為有機磷酸酯所抑制；羧酸酯酶和膽堿酯酶C-酯酶：不能水解有機磷酸酯，也不為有機磷酸酯所抑制。（2）肽酶：肽鍵水解，氨基肽酶、羧基肽酶和內肽酶。如:胰島素（3）環(huán)氧化物水解酶（EH）：水解環(huán)氧化物78第78頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：※結合反應(conjugation):是化學毒物原有的或經I相反應后，引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團與內源性輔助因子之間發(fā)生的生物合成反應，所形成的產物為結合物(conjugate)。需要酶參與，并需要消耗能量。速度比I相反應快的多，因此清除速率由I相反應決定。多數結合物水溶性增強，毒性降低或消失。79第79頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：※1.葡萄糖醛酸結合（glucuronidation）體內最主要的結合反應類型主要輔助因子為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid,UDPGA）,酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶（uridinediphosphateglucuronyltransferase）反應場所:肝微粒體、腎、腸粘膜和皮膚；結合基團:羥基、氨基和羧基80第80頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：2.硫酸結合（sulfation）供體：3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸(PAPS)；酶:磺基轉移酶(sulfotransferase,SULT)；反應場所——肝、腎、胃腸等組織；結合基團——酚類、醇類或胺類；反應產物——硫酸酯。81第81頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：3.谷胱甘肽結合（glutathioneconjugation）谷胱甘肽（GSH）；酶:谷胱甘肽S-轉移酶(glutathioneS-transferase,GST)；反應場所——肝、腸、腎、睪丸、腎上腺等組織；底物特點—具一定疏水性；含親電原子；與GSH非酶促反應。谷胱甘肽在體內生成與儲備有一定限度，如大量環(huán)氧化物在短時間內形成，可出現谷胱甘肽耗竭，仍可引起嚴重損害。82第82頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：4.甲基化反應（methylation）輔助因子：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）；酶:甲基轉移酶(SAM)；反應場所—廣泛；底物—苯酚、兒茶酚、脂肪胺、芳香胺、N-雜環(huán)等。83第83頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：5.乙?；饔茫╝cetylation）輔助因子：乙酰輔酶A（SAM）；酶:N-乙酰轉移酶(N-acetyltransferase,NAT)；反應場所—肝等；底物—具有芳香胺和肼基團等的化學毒物。代謝解毒和代謝活化84第84頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四三、生物轉化反應類型（二）II相反應：6.氨基酸結合（animoacidconjugation）底物—是含有羧酸基團和具有芳香羥胺結構的化學毒物的代謝途徑。（1）?；?CoA合成酶，形成?；?CoA硫酯，然后再?；?CoA：N-?；D移酶，將酰基轉移到甘氨酸、谷氨酸和?；撬岬陌被?，形成酰胺；解毒。（2）化學毒物與絲氨酸和脯氨酸含有的羧基結合形成N-酯。85第85頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素※（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）：指在群體中出現了頻率大約1%的多種等位基因形式;代謝酶存在多態(tài)性，很大程度決定個體對化學毒物所致毒效應的易感性;CYP1A1是芳烴羥化酶：催化多種芳香烴成致癌物，存在Msp1多肽（A、B和C基因型）和第7個外顯子多肽（Ile/Ile、Ile/Val和Val/Val）;增加肺癌的易感性。GST（谷胱甘肽-S-轉移酶）可分為T1、M1和P1基因多態(tài)性；T1和M1缺失、P1過表達，癌癥發(fā)生86第86頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（二）毒物代謝酶的誘導和阻遏※酶的誘導（enzymeinduction）：許多化學毒物可引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強的現象；誘導劑：具有誘導效應的化學毒物，分為單功能誘導酶和雙功能誘導酶。單功能誘導劑：誘導催化還原、水解和結合反應的酶類，但不能誘導細胞色素P450；雙功能誘導劑：誘導結合反應的酶類，和細胞色素P450；87第87頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（二）毒物代謝酶的誘導和阻遏誘導劑的作用機制：1）作為配體，與細胞質感受器形成結合物，變構并與輔蛋白脫離，轉變?yōu)榛钚孕问剑?）結合物與配體蛋白形成異源二聚體進入細胞核；3）二聚體與位于基因5‘端啟動子區(qū)的反應原件結合，募集其他轉錄因子和RNA聚合酶等形成轉錄復合物；4）啟動代謝酶的基因轉錄。88第88頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（二）毒物代謝酶的誘導和阻遏外源化合物感受器：雙功能誘導劑：芳香烴受體（AhR）、孕烷X受體（PXR）、結構型雄甾烷受體（CAR）、過氧化物酶體增殖劑活化受體α（PPARα）；單功能誘導劑：轉錄因子NF-E相關因子2（Nrf-2）毒物代謝酶的主要誘導劑：

1）3-甲基膽蒽、苯并芘，為AhR配體；2）苯巴比妥為CAR和PXR的配體；3）貝特、WY-14等PPARα的配體；4）β-萘黃酮，為Nrf-2的配體；5）乙醇，誘導CYP2E1.89第89頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（二）毒物代謝酶的誘導和阻遏毒物代謝酶的阻遏（enzymerepression）：指對某些代謝酶誘導的同時可阻遏另外一些代謝酶的合成。90第90頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（三）毒物代謝酶的抑制與激活1.競爭性抑制：對同一種酶競爭，不影響酶的活性及含量，而是一種毒物占據了酶的活性中心，導致其它毒物代謝受阻。

甲醇、乙醇抑制醇脫氫酶。91第91頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（三）毒物代謝酶的抑制與激活2.非競爭性抑制：與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合：β-二乙基氨基丙基乙酯（SKF-5），結合P450等破壞酶結構和功能：四氯化碳、氯乙烯減少酶的合成：重金屬鉛可抑制δ-氨基酮戊酸脫水酶和血紅素合成酶，抑制血紅素合成，P450合成。變構作用：CO與P450，變構，阻礙與氧結合。缺乏輔因子：馬來酸二酯，GSH。92第92頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四四、影響化學毒物生物轉化的因素（三）毒物代謝酶的抑制與激活3.毒物代謝酶的激活：化學毒物直接作用于酶，使其活性增強，但不涉及酶蛋白的誘導合成。93第93頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四94第94頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)毒物動力學95第95頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四利用數學模型并用速率論的理論來揭示研究化學毒物的數量在生物轉化和生物轉運過程中的動態(tài)變化規(guī)律。時量關系是毒物動力學研究的核心。目的：為毒理學研究設計提供依據，闡明在不同染毒頻度、劑量、途徑下化學毒物的吸收、分布與消除特征，求出毒代參數。根據時量變化規(guī)律，以及毒理學效應的性質與強度之間的關系，明確靶器官，揭示毒性機制，對人群危險度進行評價。96第96頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四動力學模型經典動力學模型ClassicalTtoxicokinetics生理動力學模型Physiologicaltoxicokinetics97第97頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）基本概念1.速率類型：按化學物在體內轉運或轉化的速率※一級速率過程（firstorderrateprocess）:化學毒物在體內某一瞬間的變化速率與其瞬時含量的一次方成正比。多數化學毒物的體內過程符合一級速率。一次染毒特點（1）生物半減期恒定；（2）單位時間內消除毒物的量與體存量成正比；（3）其半對數時－量曲線為一條直線。故此類型又稱線性動力學。一、經典動力學模型（ClassicalToxicokinetics）98第98頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）基本概念1.速率類型：按化學物在體內轉運或轉化的速率零級速率過程（zeroorderrateprocess）:在化學毒物的數量超過機體的轉運和轉化能力時發(fā)生，化學毒物在體內某一瞬間的變化速率與其瞬時含量的零次方成正比。一次染毒特點（1）單位時間內消除毒物的量恒定，是最大消除能力（2）半對數時－量曲線為一條曲線。此類型又稱非線性動力學。一、經典動力學模型（ClassicalToxicokinetics）99第99頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四Ka：分布速率常數；Ke：消除速率常數100第100頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四零級

一級零級對數濃度一級濃度橫坐標為時間；縱坐標：左側為濃度，右側為對數濃度橫坐標為時間，縱坐標為濃度，左側為一級，右側為零級101第101頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）基本概念2.室模型：動力學上相互間難以區(qū)分，轉運和轉化性質近似的組織、器官和體液。轉運和轉化速率相似者可視為同一室。一室模型(onecompartmentmodel)：若化學毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈一致的消除過程。

多室模型(twocompartmentmodel)：若化學毒物入血后，在體內不同部位的轉運和轉化速率不同，在達平衡前需要有一個分布的過程。一、經典動力學模型（ClassicalToxicokinetics）102第102頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四（一）基本概念2.室模型：

中央室(centralcompartment)：血液及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺。

周邊室(peripheralcompartment)：供血量少、血流緩慢或化學毒物不易進入的組織器官，如脂肪、皮膚、骨骼等。一、經典動力學模型（ClassicalToxicokinetics）103第103頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四1.一室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除（二）室模型和時量-曲線104第104頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四一級速率方程C:t時血漿藥物濃度C0:t=0時的初始濃度ke:一級消除速率常數e:自然對數之底＝2.718（二）室模型和時量-曲線B1.一室模型（First-ordercompartmentmodel）

C0一室模型計算公式：105第105頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四二室模型藥物中央室周邊室吸收消除2.二室模型（Second-ordercompartmentmodel）（二）室模型和時量-曲線106第106頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四二室模型計算公式：C=Aet+Be-t多指數函數方程C:t時血漿藥物濃度:分布速率常數:消除速率常數B

相外延至縱軸的截距A

分布相曲線上的實測濃度和消除相理論曲線上各相應時點的計算值之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數之底＝2.7182.二室模型（Second-ordercompartmentmodel）（二）室模型和時量-曲線B分布相消除相107第107頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四一房室模型藥物的藥量-時間關系Timecourseofdrugconcentration時間（分）血漿藥物濃度(mg/L)

口服靜脈注射

108第108頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）AUC

曲線下面積單位：ngh/mL反映藥物體內總量Areaundercurve

109第109頁，共118頁，2023年，2月20日，星期四1.表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution,Vd):其意義為外來化合物在機體的分布相當于血漿濃度時所占體液的容積。不是機體的生理真實容積，而是依據化合物在血漿中的濃度推測而來。單位為L或L/kg。靜脈注射時：一室模型，Vd=X0/C0，X0為