應(yīng)用藥物化學(xué)

應(yīng)用藥物化學(xué)第1頁/共79頁【教學(xué)目標(biāo)】通過本章教學(xué)，使學(xué)生掌握先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化的教學(xué)內(nèi)容?！窘虒W(xué)重點(diǎn)】藥物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化?！窘虒W(xué)難點(diǎn)】藥物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化的一般方法。第2頁/共79頁藥物分子設(shè)計(jì)是指通過可信的構(gòu)思和可信的方法，提示出具有特定藥理活性的新化學(xué)體或新化合物結(jié)構(gòu)。藥物分子設(shè)計(jì)是科學(xué)合理地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的首要過程。第一節(jié)引言第3頁/共79頁新藥的研制成功率是很低的，全世界在兩萬個(gè)合成的化合物中，只有一個(gè)達(dá)到開發(fā)的適用目的。合理設(shè)計(jì)藥物分子，可使化合物的活性、適應(yīng)癥、毒性副作用等多方面的生物活性優(yōu)勝于已有的藥物。第4頁/共79頁心血管病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物判斷療效、毒性及安全性觀察的時(shí)間較長。第5頁/共79頁研究和開發(fā)新藥的化學(xué)過程分為先導(dǎo)化合物的生產(chǎn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化兩個(gè)階段。先導(dǎo)化合物又稱為原型物，是通過各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。先導(dǎo)化合物不一定是優(yōu)良藥物。第6頁/共79頁先導(dǎo)化合物：天然生物活性物質(zhì)；根據(jù)生物化學(xué)和藥理學(xué)原理衍化出的結(jié)構(gòu)；化學(xué)的或物理化學(xué)的理論產(chǎn)生；從已知活性的藥物或化合物結(jié)構(gòu)中，提取出決定生物活性有共同性的部分結(jié)構(gòu)作為先導(dǎo)物等。第7頁/共79頁第二節(jié)先導(dǎo)物的產(chǎn)生第8頁/共79頁在藥物發(fā)展的早期，都是利用天然產(chǎn)物。我國研究藥物的先導(dǎo)物，主要靠中草藥和醫(yī)藥遺產(chǎn)。一、天然生物活性物質(zhì)第9頁/共79頁最近，各種分離技術(shù)和儀器分析手段的不斷發(fā)展，使分離和鑒定天然產(chǎn)物的研究工作能迅速、準(zhǔn)確完成。動(dòng)物和人體內(nèi)源性物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、前列腺、多肽等微量活性成分，也提供了研究新藥的先導(dǎo)物。第10頁/共79頁1、青蒿素的抗瘧作用青蒿素是從黃花蒿植物分離出來的含過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯。青蒿素對(duì)惡性瘧原蟲作用快、毒性低。第11頁/共79頁藥效關(guān)系表明：過氧鍵還原成醚鍵，活性喪失；內(nèi)酯基經(jīng)硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性;半縮醛羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成氫青蒿琥酯，生物活性明顯提高。H還原青蒿素CH3蒿甲醚COCH2CH2CO2Na

青蒿琥酯第12頁/共79頁2、局部麻醉藥可卡因是可可樹葉中分離的生物堿，可用于局部麻醉；可合成局麻藥普魯卡因；可合成麻醉作用強(qiáng)且作用持久的丁卡因和利多卡因。第13頁/共79頁可卡因利多卡因普魯卡因(C2H5)2丁卡因(C2H5)2第14頁/共79頁3、托品類解痙藥由茄科植物顛茄和莨菪植物中分離出來。有很強(qiáng)的解除平滑肌痙攣?zhàn)饔茫瑢儆诳挂阴Ｄ憠A類藥，與乙酰膽堿結(jié)構(gòu)上有一定的相似性。CH3-N-CH2CH2-OCOCH3CH3CH3乙酰膽堿CH3-N

CH-O-COCHCH2CH

CH2CH2OHCH2CH

CH3阿托品第15頁/共79頁托品類生物堿和乙酰膽堿結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別，是托品類的胺基醇酯有較大的空間體積，這是阻斷膽堿作用的主要因素。根據(jù)結(jié)構(gòu)，具有拮抗作用的必須結(jié)構(gòu)是：CH-COOCH2CH2N(R`)2R第16頁/共79頁R和R`是取代基，其中R`是烷基，如：CH-COOCH2CH2NC2H5C2H5阿地芬寧第17頁/共79頁山莨菪堿HO從顛茄中還能提取出具有解除血管痙攣和改善微循環(huán)作用的山莨菪堿和樟柳堿：樟柳堿OH第18頁/共79頁4、羥基甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑血液中低密度脂蛋白膽固醇是引起動(dòng)脈硬化和心肌梗塞的主要原因。羥基甲基戊二酸輔酶A還原成甲羥戊酸是限速步驟，抑制催化該步的酶的化合物是理想的降低膽固醇的藥。19第19頁/共79頁20乙酸(活化型)多步HMG-CoAHMG-CoA還原酶NADPH甲羥戊酸膽固醇多步第20頁/共79頁美伐他汀可選擇性抑制HMG-CoA還原酶，活性基團(tuán)為：21美伐他汀A為CH=CH或CH2-CH2X為芳環(huán)第21頁/共79頁二、以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物生物化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，為藥物設(shè)計(jì)提供了大量的先導(dǎo)化合物。激素、維生素、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等的功能、生物合成以及代謝中間體或產(chǎn)物，都可作為生物活性物質(zhì)設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)。22第22頁/共79頁1、巰甲丙脯酸類降血壓藥23琥珀酰－L－脯氨酸巰甲丙脯氨酸

琥珀酰－L－脯氨酸能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的物質(zhì)，具有降壓作用。第23頁/共79頁2、H2受體阻斷劑的抗?jié)兯?42-甲基組胺4-甲基組胺丁咪硫脲雷尼替丁第24頁/共79頁三、藥物的副作用作為先導(dǎo)物藥物有許多種藥理作用時(shí)，治療作用和副作用有時(shí)是人為選定的。藥物設(shè)計(jì)中常常把原來認(rèn)為的副作用發(fā)展為占主導(dǎo)作用的治療藥。25第25頁/共79頁如抗結(jié)核藥物異煙肼有抗抑郁的副作用；降血壓藥長壓定有治療斑禿和脫發(fā)；利用阿托品的副作用研究出許多新藥如擴(kuò)瞳藥、解痙藥、抗?jié)兯帯⒅篂a藥等。26第26頁/共79頁四、藥物合成的中間體作先導(dǎo)物由于藥物合成的中間產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與終產(chǎn)物有相關(guān)性和存在相同的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片斷，因而生物活性可能有類似性。異煙肼是合成硫代縮氨脲的中間體，抗結(jié)核作用強(qiáng)，在研制更強(qiáng)的抗結(jié)核藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)了異丙煙肼。27第27頁/共79頁28異煙肼異丙煙肼第28頁/共79頁五、用普篩方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物利用普通泛篩各種來源的化合物實(shí)體或“一藥多用”的方法，來產(chǎn)生新的先導(dǎo)物。29第29頁/共79頁先導(dǎo)化合物的優(yōu)化第三節(jié)第30頁/共79頁有時(shí)需要對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行改造和優(yōu)化。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是經(jīng)過化學(xué)的方法，合成結(jié)構(gòu)類似物、同源物、同系物或衍生物通過優(yōu)化先導(dǎo)物，可以得到藥效、毒性、特異性、作用時(shí)間等方面優(yōu)于先導(dǎo)物的化合物，還可獲得易服用、化學(xué)穩(wěn)定和方便易用等優(yōu)越性。31第31頁/共79頁一、先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法（一）、剖裂和拼合剖裂是對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)物進(jìn)行合成和評(píng)價(jià)其簡化類似物的化學(xué)操作。例如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥經(jīng)環(huán)的剖裂和簡化，優(yōu)化出許多對(duì)中樞阿片受體有激動(dòng)作用的鎮(zhèn)痛藥物。 32第32頁/共79頁拼合是合成出比先導(dǎo)物或原型物的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的類似物，它仍保留先導(dǎo)物部分或所有的結(jié)構(gòu)特征。例如孟德立胺是由烏洛托品和杏仁酸的拼合物。第33頁/共79頁分子重復(fù)是另一種拼合型藥物，是指兩個(gè)或多個(gè)相同的分子經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合形成的分子。許多天然活性產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)重復(fù)性分子，如β－胡蘿卜素、雙香豆素和抗真菌藥硫雙對(duì)氯酚等。第34頁/共79頁不同分子或片斷經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合也是常用的分子修飾方法，目的是將作用相同或不同的兩種分子連結(jié)在一起，增強(qiáng)或產(chǎn)生新的藥效，或是提高選擇性作用。如：血管擴(kuò)張藥普齊地洛是降壓藥肼苯噠嗪和β－阻斷劑結(jié)合的。第35頁/共79頁(二）、局部修飾先導(dǎo)化合物進(jìn)行的結(jié)構(gòu)改造，更多的是對(duì)原先導(dǎo)物分子作局部修飾或變換。其局部修飾或變換包括:改變分子大小；柔性－剛性的變換；第36頁/共79頁增加或減少飽和碳數(shù)的同系化合物；鏈狀化合物的閉環(huán)或環(huán)狀化合物的剖裂；引入雙鍵或手性中心以及引入、除去或取代有空間障礙的大體積基團(tuán)；改變分子的物理和化學(xué)性質(zhì)。第37頁/共79頁局部修飾的方法有：1、同系物變換先導(dǎo)物中的烷基或多甲基鏈的延長或縮短，得到高或低的同系物；同系物的生物活性變化，隨化合物的系列和活性特征而改變，無普遍規(guī)律可循。第38頁/共79頁2、閉環(huán)或開環(huán)閉環(huán)或開環(huán)后，對(duì)分子的形狀、表面積和結(jié)構(gòu)引起變化，會(huì)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)有影響，也會(huì)影響藥效。如：平喘藥麻黃素的相應(yīng)環(huán)狀化合物苯甲嗎啉是一種食欲抑制劑。第39頁/共79頁3、引入烯鍵飽和鏈上引入雙鍵形成插入烯物引入雙鍵改變了分子的立體結(jié)構(gòu)，分子的構(gòu)型、構(gòu)象與飽和的化合物有較大的差別，生物活性發(fā)生變化。如乙氧脲引入烯鍵后的甘素：第40頁/共79頁4、大基團(tuán)的引入、除去或置換引入大基團(tuán)會(huì)使分子與酶或受體的相互作用受阻，造成生物活性的改變。例如，組胺的咪唑環(huán)被二苯甲氧基置換變成具抗過敏的苯海拉明，將H1受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)向成拮抗作用。第41頁/共79頁5、改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)可引起分子的電性變化。電性變化對(duì)生物活性有重大影響。由于元素的電負(fù)性不同，分子內(nèi)電子的靜電引力是誘導(dǎo)效應(yīng)。吸電子比氫原子強(qiáng)的基團(tuán)稱電子受體；吸電子比氫原子弱的基團(tuán)稱電子給體。（正誘導(dǎo)效應(yīng)）第42頁/共79頁（三）、電子等排電子等排是指具有相同電子數(shù)目和相同電子排布的化合物或基團(tuán)。后來擴(kuò)展為凡是最外層電子數(shù)目相同的原子、離子或分子都認(rèn)為是電子等排體。第43頁/共79頁生物電子等排，認(rèn)為具有相同物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或分子會(huì)產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或者相反的生物活性。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都認(rèn)為是生物電子等排體。第44頁/共79頁電子等排體或生物電子等排體在取代以后，會(huì)得到相同或相似的生物活性的化合物，也可以生成作用相反的拮抗劑。例如膽堿、巴比妥、青霉素等的碳原子被硅原子置換，保持原有的生物活性。第45頁/共79頁常見的電子等排體OHCH2OHNHCNFClCNCOOHSO3HCONHCNOSNCN第46頁/共79頁二、超熱力學(xué)優(yōu)化方法其設(shè)計(jì)化合物的每一步驟，綜合了超熱力學(xué)原理中疏水性、電性和立體性等因素，合成一個(gè)化合物，將其活性與合成的加以比較，隱含的物理化學(xué)性質(zhì)引導(dǎo)并判斷下一個(gè)化合物的設(shè)計(jì)。第47頁/共79頁三、藥物的潛伏化潛伏化藥物是把有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥，發(fā)揮藥理作用。潛伏化藥物雖然本身無活性，但有比原藥更好的物理學(xué)、化學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。第48頁/共79頁OHH去甲腎上腺素

類似物HH多巴胺HCOOH左旋多巴胺潛伏化藥第49頁/共79頁原藥、類似藥和潛伏化藥物的作用示意圖原藥第50頁/共79頁類似物第51頁/共79頁潛伏化藥第52頁/共79頁根據(jù)產(chǎn)生原藥的過程不同，可將潛伏藥分為前藥和生物前體。前藥是生物活性的原藥與某種化學(xué)基團(tuán)、片斷或分子經(jīng)共價(jià)鍵形成暫時(shí)性結(jié)合，在體內(nèi)適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻和部位經(jīng)水解反應(yīng)裂解掉該暫時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)，復(fù)生成原藥。生物前體是由原藥經(jīng)化學(xué)變換生成無活性的化合物，經(jīng)內(nèi)代謝酶的催化反應(yīng)，生成原藥而呈現(xiàn)作用。第53頁/共79頁前藥與生物前體的區(qū)別第54頁/共79頁(一)、前藥前藥是生物活性的原藥與某種化學(xué)基團(tuán)、片斷或分子經(jīng)共價(jià)鍵形成暫時(shí)性結(jié)合，在體內(nèi)適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻和部位經(jīng)水解反應(yīng)裂解掉該暫時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)，復(fù)生成原藥。前藥又稱為載體前藥，是藥物易變和可逆的衍生物。第55頁/共79頁設(shè)計(jì)前藥的目的：改變體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，調(diào)整藥物在體內(nèi)的吸收和分布；改善藥物的穩(wěn)定性和溶解性；消除不良?xì)馕逗臀兜?；降低毒性和不良反?yīng)；提高向特定部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布；延長作用時(shí)間。第56頁/共79頁1、改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。常將酯化或酰胺化或與高分子化合物鍵鏈。第57頁/共79頁例如，氨芐青霉素的親脂性較差，口服只吸收30－40％，將極性基團(tuán)羧基?；?，制成匹氨西林、巴卡西林、倫氨西林等，至少有兩個(gè)酯鍵,體內(nèi)水解酶只要水解掉一個(gè)酯鍵，形成不穩(wěn)定的中間體迅速分解出原藥。氨芐青霉素第58頁/共79頁匹氨西林R=第59頁/共79頁改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)包括：改善親脂性改善吸收能力改善藥物的釋放速率第60頁/共79頁2、改善藥物的穩(wěn)定性和溶解度例如卡馬西平的嘧啶甲基產(chǎn)物的堿水溶解度增加了一萬倍。R=HR=第61頁/共79頁3、消除不適宜的制劑性質(zhì)苦味和不良?xì)馕?，如氯霉素和烏洛托品。?duì)皮膚有刺激作用和腐蝕性，如醋酸甘油第62頁/共79頁4、減低毒性和不良反應(yīng)如阿司匹林、雙氯滅痛、消炎痛被酯化。羧酸和酚類酯原藥水解第63頁/共79頁5、提高作用部位的特異性提高作用部位的特異性是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。第64頁/共79頁提高部位特異性的方法有：增加或減低分子的體積；改善溶解度或親水性；引入或除去陰（或陽）離子；改善化合物的離解度；引入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性或易變性基團(tuán)；引入可向特定組織或器官轉(zhuǎn)運(yùn)的載體。第65頁/共79頁（二）、生物前體生物前體是由原藥經(jīng)化學(xué)變換生成無活性的化合物，經(jīng)內(nèi)代謝酶的催化反應(yīng)，生成原藥而呈現(xiàn)作用。根據(jù)代謝產(chǎn)物的反應(yīng)規(guī)律和活性產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，可以反推設(shè)計(jì)生物前體。第66頁/共79頁芳酰丙酸在體內(nèi)被代謝，其側(cè)鏈逐步降解成為乙?；?，設(shè)計(jì)出芳香酰丙酸衍生物作為相應(yīng)的芳乙酸的生物前體，成為新的抗炎藥。芬布芬第67頁/共79頁β－氧化聯(lián)苯乙酸第68頁/共79頁四、軟藥軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物，這種代謝作用是簡單的一步反應(yīng)。軟藥易被代謝失活。不易或不能被機(jī)體代謝失活的藥物稱硬藥第69頁/共79頁設(shè)計(jì)軟藥的目的是希望藥物起效后，即刻經(jīng)簡單代謝變成無活性或無毒性物質(zhì)，減少藥物的毒副作用，提高安全性