《藥學導論》3藥動學-zhuliang

藥物代謝動力學Pharmacokinetics朱亮上海交通大學醫(yī)學院精選課件WhydomeneedtoknowPK?----

Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong精選課件Definition藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝

(Metabolism)排泄(Excretion)體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律精選課件PKdiscusseshowadrugis:absorbed(takenintothebody)distributed(movedintovarioustissues)metabolized(changedintoformthatcanbeexcreted)excreted(removedfromthebody)精選課件DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyAbsorptionDistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamicsDrugmusthavenecessarypropertiestobetransportedfromitssiteofadministrationtoitssiteofaction.Drugshouldbeinactivatedorexcretedfromthebodyatareasonableratesoitsactionswillbeofappropriateduration.精選課件Example:

PenetrationofAntimicrobialAgentsintoAnatomicCompartmentsLevofloxacinachievesskintissue/plasmapeakconcentrationratioof1.4,epithelialliningfluidtoplasmaratioof2.8,andurinetoplasmaratiosof67.Thefailurerateoftherapywas0%inpatientswithurinarytractinfections,3%inpatientswithpulmonaryinfections,and16%inpatientswithskinandsofttissueinfectionsTissuePeakconcentrationratiotoplasmaTherapyfailurerate(%)Skin1.416Epithelialliningfluid2.83Urine670Tobeeffective,eachantibiotichastogettowherethepathogenis,topenetrateintotheinfectedcompartment精選課件penicillinG,areactivelytransportedoutofthecerebrospinalfluid(CSF)andachieveCSFconcentrationsofonly0.5-5%ofthatachievedinplasma精選課件精選課件DrugatactionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線%ofdose精選課件第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運DrugTransport精選課件一、藥物通過細胞膜的方式：簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散精選課件水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道受流體靜壓或滲透壓的影響腸粘膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?,僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過,分子量>100者即不能通過腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過濾過(Filtration)—水溶性擴散精選課件精選課件絕大多數(shù)藥物采用此方式擴散速度與脂溶性正相關(guān)藥物還需同時具有水溶性受藥物理化性質(zhì)和pH影響分子量小脂溶性高非解離型極性小的容易透過

存在離子障(iontrapping)現(xiàn)象簡單擴散—脂溶性擴散精選課件Thenon-ionizedmoleculesusuallyaremorelipidsolubleandcandiffusereadilyacrossthecellmembrane.Incontrast,theionizedmoleculesusuallyarelessabletopenetratethelipidmembranebecauseoftheirlowlipidsolubility,andpassagewilldependontheleakinessofthemembranerelatedtothemembrane'selectricalresistance.精選課件Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pHHenderson–HasselbalchequationA

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉(CromolynSodium)：pKa=2=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜精選課件主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)逆濃度梯度，耗能需要載體載體對藥物有選擇性飽和性競爭性精選課件易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead

需特異性載體順濃度梯度，不耗能精選課件膜動轉(zhuǎn)運（cytosis/pinocytosis）胞飲（pinocytosis）藥物通過膜內(nèi)陷小泡進入細胞胞吐（exocytosis）藥物通過胞裂外排由細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運至細胞外Thismechanismisimportantforthetransportofsomemacromolecules(e.g.insulin,whichcrossestheblood-brainbarrierbythisprocess),butnotforsmallmolecules.精選課件精選課件二藥物在體內(nèi)的存在形式游離型（free）結(jié)合型（bound）Transmembranemovementofdruggenerallyislimitedtounbounddrug;thusdrug-proteincomplexesconstituteaninactivereservoirofdrugthatcaninfluenceboththerapeuticaswellasunwanteddrugeffects.精選課件第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion精選課件吸收藥物由給藥部位進入全身血循環(huán)的過程存在于除靜脈給藥方式外的所有其它給藥途徑途徑：oral,sub-lingual,injection,inhalation,rectal,intra-vaginal,intra-nasal.

topical?吸收快慢次序：血管內(nèi)>吸入>舌下>直腸>肌肉內(nèi)>皮下>口服>皮膚精選課件精選課件口服Theoralroute(PO)isusuallypreferred.AdvantagesThesafest,mostconvenient,andmosteconomicalDisadvantagesLimitedabsorptionofsomedrugsIrritationtotheGImucosaDestructionofsomedrugsbydigestiveenzymesorlowgastricpHIrregularitiesinabsorptionorpropulsioninthepresenceoffoodorotherdrugsTheneedforcooperationonthepartofthepatientFirstpasselimination.Firstpassmetabolismofadrugcanbeavoidedbysublingualadministrationandpartiallyavoidedbyrectaladministration.精選課件小腸吸收消化道吸收最主要部位吸收面積大血流量豐富，毛細血管壁通透性強藥物與之接觸時間長小腸既存在弱酸性環(huán)境，也存在弱堿性環(huán)境胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07精選課件pHofSelectiveBodyFluids精選課件血液循環(huán)示意圖精選課件首過消除(Presystemic/First-passeliminaiton)藥物由用藥部位到達全身血循環(huán)前被組織器官代謝損失掉一部分的現(xiàn)象代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物Firstpassmetabolismofdrugsmayoccurastheycrosstheintestineortransitthelivereg:nitroglycerinOtherdrugsmaybedestroyedbeforeabsorptioneg:penicillinSuchreactionsdecreasedeliverytothetargettissues精選課件靜脈注射給藥（Intravenous）

直接將藥物注入血管不存在“吸收”過程，無“首關(guān)消除”肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過精選課件注射給藥特點Theadministrationofinjectionaretechnicallymoredifficultandusuallymustbeperformedbyaheathcareprofessional.A.advantagesinclude:(1)afasteronset(2)morereliableabsorption(3)nofirstpassmetabolismB.Disadvantagesinclude:(1)moredifficultadministration.(2)painornecrosisatthesiteofinjection(3)possibilityofinfection(4)toxicityfromabolusintravenousinjection(5)necessityofdissolvingthedrugifgivenintravenously.精選課件呼吸道給藥通過噴霧或氣霧給藥方式大顆粒粘附于呼吸道粘膜發(fā)揮局部作用小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮細胞吸收氣體和揮發(fā)性藥物直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大（肺毛細血管面積80m2

）精選課件舌下、直腸給藥局部給藥經(jīng)皮給藥：通過皮膚吸收產(chǎn)生局部或全身作用，藥物吸收緩慢，作用持久經(jīng)粘膜吸收快于皮膚口腔、鼻、支氣管、直腸、陰道皮下緩釋給藥精選課件影響藥物吸收的因素藥物理化性質(zhì)和劑型首過消除給藥途徑甘露醇ivgtt,po硫酸鎂ivgtt,po藥物/食物相互作用EnvironmentalpHBloodflowtotheabsorptionsiteTotalsurfaceareaavailableforabsorptionContacttimeattheabsorptionsurfaceExpressionofP-glycoprotein精選課件藥物吸收定量參數(shù)達峰時間（Tmax）達峰濃度（Cmax）曲線下面積（AUC）生物利用度（F）精選課件2.分布（Distributation)藥物從血循環(huán)到達全身各個組織的過程規(guī)律：先“分布”，然后“再分布”分布部位存在選擇性在血液循環(huán)和器官組織中濃度可達動態(tài)平衡前者間接反映靶器官藥物濃度后者決定藥物效應和毒性強弱血藥濃度預測療效強弱精選課件精選課件精選課件脂溶性組織器官血流量

組織結(jié)合、分布的選擇性

血漿蛋白結(jié)合率

體液pH和藥物離解度

體內(nèi)屏障Factorsmodulatingdrugdistribution:精選課件精選課件血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium）可飽和性（Saturable）DP（Non-permeable）不能透過細胞膜，不能產(chǎn)生藥效

非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）D＋PDP精選課件精選課件強力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類保泰松、水楊酸類、苯妥英鈉乙胺嘧啶速尿磺胺類、水楊酸類磺酰脲類降血糖藥

香豆素抗凝血藥奎寧甲氨喋呤血糖過低

凝血時間延長、出血奎寧毒性增強甲氨喋呤毒性增強對血漿蛋白質(zhì)結(jié)合有相互作用的藥物精選課件思考血漿蛋白結(jié)合率高的藥物藥量增加超過蛋白結(jié)合能力后，再增加藥量，則.....?血漿蛋白結(jié)合率高的藥物聯(lián)合應用時,.....?血漿蛋白含量降低或變質(zhì)后,......?精選課件絕大多數(shù)藥物采用此方式擴散速度與脂溶性正相關(guān)藥物還需同時具有水溶性受藥物理化性質(zhì)和pH影響分子量小脂溶性高非解離型極性小的容易透過

存在離子障(iontrapping)現(xiàn)象簡單擴散—脂溶性擴散精選課件A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101精選課件弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過細胞膜在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過細胞膜精選課件弱酸性藥物苯巴比妥中毒,用碳酸氫鈉解救的理論依據(jù)？問題：精選課件血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成精選課件大分子、脂溶度低的藥物難透過有中樞作用的藥物脂溶度高

也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)精選課件Plasmaandcerebrospinalfluidconcentrationsofthienamycinfollowinganintravenousdose(25mg/kg)innormalormeningitisrabbits55精選課件代謝（生物轉(zhuǎn)化,

Metabolism,Biotransformation）：Animalshaveevolvedcomplexsystemsthatdetoxifyforeignchemicals('xenobiotics')部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應，PhaseIandphaseIIBothphasesdecreaselipidsolubility,thusincreasingrenalelimination56精選課件Thekidneycannotefficientlyeliminatelipophilicdrugsthatreadilycrosscellmembranesandarereabsorbedinthedistalconvolutedtubules.Therefore,lipid-solubleagentsmustfirstbemetabolizedintomorepolar(hydrophilic)substancesintheliverusingtwogeneralsetsofreactions,calledPhaseIandPhaseII精選課件

I期反應（PhaseI）：氧化、還原、水解、引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物精選課件PhaseIreactionsconvertlipophilicmoleculesintomorepolarmoleculesbyintroducingorunmaskingapolarfunctionalgroup,suchas–OHor–NH2.PhaseImetabolismmayincrease,decrease,orleaveunalteredthedrug’spharmacologicactivity.Reversaloforderofthephases:NotalldrugsundergoPhaseIandIIreactionsinthatorder.Forexample,isoniazidisfirstacetylated(aPhaseIIreaction)andthenhydrolyzedtoisonicotinicacid(aPhaseIreaction).精選課件60精選課件

Thetwophasesofdrugmetabolism61精選課件I期反應（PhaseI）arecatabolic（氧化、還原、水解、引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)）theproductsareoftenmorechemically/pharmacologicallyreactiveandhence,paradoxically,sometimesmoretoxicorcarcinogenicthantheparentdrugofteninvolveamonooxygenasesysteminwhichcytochromeP450playsakeyrole62精選課件ThecytochromeP450monooxygenasesystemtheenzymesarehaemproteinsthereducedformscombinewithcarbonmonoxidetoformapinkcompoundwithabsorptionpeaksnear450nm選擇性低變異性、個體差異大可被誘導或抑制63精選課件ExamplesofdrugsthataresubstratesofP450isoenzymesIsoenzymeP450Drug(s)CYP1A2Caffeine,paracetamol(→NAPQI),tacrine,theophyllineCYP2B6Cyclophosphamide,methadoneCYP2C8Paclitaxel,repaglinideCYP2C19Omeprazole,phenytoinCYP2C9Ibuprofen,tolbutamide,warfarinCYP2D6Codeine,debrisoquine,S-metoprololCYP2E1Alcohol,paracetamolCYP3A4,5,7Ciclosporin,nifedipine,indinavir,simvastatin64精選課件Phase2reactionsalsonormallyterminatethebiologicalactivityofthedrug,althoughfordrugslikemorphineandminoxidil,glucuronideandsulfateconjugates,respectively,aremorepharmacologicallyactivethantheparentSincetherateofconjugationisfasterandtheprocessleadstoanincreaseinhydrophilicityofthedrug,phase2reactionsaregenerallyconsideredtoassuretheefficienteliminationanddetoxificationofmostdrugs精選課件HumanCYPEnzymesImportantinLiver

MetabolismofDrugsa精選課件質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的代謝CYP3ACYP2C19PPIs無活性代謝物精選課件CYP2C19活性狀況決定PPI血藥濃度精選課件我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比精選課件藥酶誘導(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等 自身耐受性(引起耐藥)交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)： 西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導致藥物代謝酶被抑制。 無誘導苯巴比妥誘導苯并芘誘導氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導劑2次/日4日藥物代謝酶的活性可被誘導或抑制精選課件2009.012009.032013.05TheFDA,EMA,andCFDAissuedwarningswithregardtotheconcomitantuseofclopidogrelandprotonpumpinhibitors“合用某些質(zhì)子泵抑制劑會降低氯吡格雷的療效，增加血栓不良事件，其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米顬槊黠@?！眴栴}奧美拉唑和氯吡格雷的作用機制各是什么？奧美拉唑為何會影響氯吡格雷的療效？臨床上為何特別關(guān)注藥物間的相互作用？精選課件4.排泄(Excretion)

腎臟消化道肺皮膚唾液乳汁等特點：多屬被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)屬于主動轉(zhuǎn)運排泄或分泌器官中，藥物濃度較高時既有治療價值，又可能產(chǎn)生不良反應排泄器官功能變化對藥物作用有影響精選課件

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收精選課件藥物及代謝物腎臟排泄方式腎小球濾過血液中絕大部分游離藥物可被濾過腎小管主動分泌遵循主動運輸規(guī)律：競爭、飽和....腎小管被動重吸收符合被動轉(zhuǎn)運規(guī)律：脂溶性、解離度小...改變尿液pH值影響重吸收精選課件由腎小管主動分泌排泄的藥物精選課件尿液pH值對藥物排泄的影響精選課件LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)

和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct精選課件①治療膽道感染②有肝腸循環(huán)的藥物作用明顯延長中止肝腸循環(huán),促進藥物排出,可解毒(如強心苷)。

意義:精選課件藥物體內(nèi)各過程的相互聯(lián)系精選課件

體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration精選課件時間口服靜脈注射一、一次給藥血漿藥物濃度(mg/L)精選課件藥物濃度-時間曲線常用血漿藥物濃度-時間曲線藥物及其代謝物體內(nèi)過程之媒介藥物作用靶組織、靶器官、各種體液和組織中藥物濃度與血中藥物濃度保持一定的比例關(guān)系采集樣本較其他方便精選課件hrs峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量AreaundercurvePlasmaconcentration精選課件二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC精選課件Examplesofdrugswheretherapeuticdrugmonitoring(TDM)ofplasmaconcentrationsisusedCategoryExample(s)ImmunosuppressantsCiclosporine,tacrolimusCardiovascularDigoxinRespiratoryTheophyllineCNSLithium,severalantiepilepticdrugsAntibacterialsAminoglycosidesAntineoplasticsMethotrexate85精選課件藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程87.5%94%97%藥物消除動力學EliminationKinetics精選課件

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零級消除動力學

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)血漿藥物濃度時間零級一級零級一級一、一級消除動力學轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比t精選課件二、零級消除動力學Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0/k0精選課件血漿藥物濃度消除一半所需時間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級消除動力學:t1/2=0.5C0/k一級消除動力學:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變一級與零級消除比較一級零級衰減方式恒比恒量肝藥酶不飽和飽和半衰期不受藥物初始濃度影響與藥物初始濃度正相關(guān)精選課件藥物代謝動力學重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics精選課件峰濃度Cmax，達峰時間Tmax血管外給藥后藥物在血漿中的最高濃度值和出現(xiàn)時間，分別代表藥物吸收的程度和速度精選課件曲線下面積AUC時量曲線和橫坐標圍成的區(qū)域，表示一段時間內(nèi)藥物在血漿中的相對累積量hmg/ml精選課件消除速率常數(shù)（korke）表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。如某藥的k＝0.2h-1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20％一級消除動力學時，k為一常數(shù)。是衡量藥物消除快慢的一臨床常用參數(shù)計算：k＝0.693/t1/2精選課件消除半衰期（Half-life,T1/2）血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學T1/2=0.693/k與濃度無關(guān)，為恒定值精選課件反映藥物消除快慢固定劑量、固定時間給藥經(jīng)5個t1/2血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)一次用藥后經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除97%決定給藥間隔時間肝腎功能t1/2意義精選課件零級消除動力學藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。給藥劑量越大，半衰期越長

T1/2=

0.5C0/k精選課件清除率(Clearance)來自生理學肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=D/AUC精選課件表觀分布容積(A