神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的化學(xué)治療（2016進(jìn)修生講課）-中山大學(xué)腫瘤防治中心

神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的化學(xué)治療楊群英神經(jīng)外科/神經(jīng)腫瘤科廣州，510060概況腫瘤化學(xué)治療屬于相對比較新興的學(xué)科，大致具有半個世紀(jì)的歷史。目前，多學(xué)科綜合治療已成為絕大多數(shù)實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，化學(xué)藥物治療（包括分子靶向藥物治療），已成為多學(xué)科綜合治療中重要的組成部分。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤化學(xué)治療的研究和臨床應(yīng)用起步更晚，但是相信通過多學(xué)科綜合治療不斷改進(jìn)療效應(yīng)屬共同的趨勢。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤由于腫瘤發(fā)生來源的特殊性，以及存在血腦屏障等特殊問題，對化療藥物的研發(fā)設(shè)計(jì)、臨床選擇、給藥途徑、評價方法等，均具有其特異規(guī)律。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤化學(xué)治療應(yīng)逐漸成為一門獨(dú)特的亞學(xué)科。2007年WHOCNS腫瘤新分類簡表哪些CNS腫瘤需要化療？神經(jīng)系統(tǒng)常見腫瘤的化療1.神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療2.髓母細(xì)胞瘤/原始神經(jīng)外胚葉腫瘤的化療3.原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的化療4.原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的化療5.腦轉(zhuǎn)移瘤的化療6.室管膜瘤和間變性室管膜瘤的化療神經(jīng)系統(tǒng)少見腫瘤的化療7.惡性腦膜瘤的化療8.脈絡(luò)叢腫瘤的化療9.中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤的化療10.惡性外周神經(jīng)鞘膜腫瘤的化療11.侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌的化療12.郎格罕氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多征的化療1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療開始于70年代末期：亞硝基脲類單藥或聯(lián)合方案（PCV）為主；90年代開始新型烷化劑替莫唑胺應(yīng)用于臨床。2005年EORTC/NCIC前瞻性隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果及幾項(xiàng)Meta分析證實(shí)：化療可以延長惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存期。目前，化療主要用于新診斷惡性腦膠質(zhì)瘤（高級別膠質(zhì)瘤，WHO分類Ⅲ-Ⅳ級）的術(shù)后輔助、復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的挽救治療，并嘗試用于新診斷低級別膠質(zhì)瘤（WHO分類Ⅱ級）的術(shù)后輔助治療。1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療高級別膠質(zhì)瘤的化療低級別膠質(zhì)瘤的化療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的化療分子靶向藥物治療1.替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案2.亞硝基脲類藥物為基礎(chǔ)的方案3.非替莫唑胺非亞硝基脲類藥物方案4.分子靶向藥物單用或聯(lián)合化療方案5.探索性方案（臨床試驗(yàn)方案）化療方案分類如下：具體包括：Meta-analysesofChemotherapyTrials（高級別膠質(zhì)瘤）Fineetal[1]

Stewart[2]Spiegeletal[3]Dateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n>30003004>3000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%

1year10.16.015.0*

2year8.64.017.0*1.FineHA,etal.Cancer.1993;71:2585-2597.2.StewartLA.Lancet.2002;359:1011-1018.3.SpiegelBM,etal.CNSDrugs.2007;21:775-787.*TMZtreatmentgrouponly.首次在前瞻性隨機(jī)對照研究中證實(shí)了化療能夠延長新診斷GBM的生存時間

2yearsurvivalUnmeth,RT2%Unmeth,RT/TMZ13.8%Meth,RT22.7%Meth,RT/TMZ46.0%MGMT啟動子甲基化的患者能更好的從TMZ化療中獲益惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后同步放療及輔助化療的的一線方案：

替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案（Stupp方案）替莫唑胺劑量密集方案：可用于常規(guī)5d方案失敗后的挽救方案替莫唑胺劑量密集方案（續(xù)）替莫唑胺聯(lián)合（PDD或干擾素）方案

替莫唑胺：200mg/(m2.d)，d2-6，口服,空腹IFN-β/IFN-α3MIU/次，d1、3、5，皮下注射28天為一周期，使用12周期，或到疾病進(jìn)展替莫唑胺聯(lián)合干擾素-β或干擾素-

α方案結(jié)果：Case（TMZ+INF）術(shù)前女，36歲，2013-10手術(shù)，診斷GBM，泰道+甘樂能化療6程后PD術(shù)后同步放化結(jié)束化療4程后化療6程后亞硝基脲類藥物為基礎(chǔ)的方案非替莫唑胺非亞硝基脲類藥物方案BeforeEPRegimenAfter2cycleofEPRegimen57歲，男性，AOA，術(shù)后TMZ同步放療及TMZ輔助化療2程后PD，改為EP化療2程后PR分子靶向藥物單用或聯(lián)合化療方案“TMZ+BEV”治療前“TMZ+BEV”5程后“TMZ+BEV”7程后T1增強(qiáng)T2/FLAIR男，46歲，復(fù)發(fā)AA，“貝伐單抗+替莫唑胺5d方案”化療后PR我們采用尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療14例惡性膠質(zhì)瘤患者，其中GBM11例，AA1例，腦干膠質(zhì)瘤2例，13例為復(fù)發(fā)患者，聯(lián)合的化療藥物主要為替莫唑胺（12例）。結(jié)果：14例患者共接受尼妥珠單抗治療122次，中位7.5次（2-20次），客觀有效率21.4%，中位無進(jìn)展生存時間4個月，6個月的無進(jìn)展生存率30.6%

楊群英，沈冬，賽克等.尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療惡性腦膠質(zhì)瘤：附14例經(jīng)驗(yàn).中華腫瘤雜志，2011，33：232-235.低級別膠質(zhì)瘤的化療：仍存在較大爭議

低級別膠質(zhì)瘤的化療（LGGs）逐漸引起重視，雖然目前的證據(jù)還不十分充分，但在過去10年來化療已越來越多的用于LGGs的治療，主要用于復(fù)發(fā)或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案，TMZ）。已經(jīng)證實(shí)的不利預(yù)后因素（高危因素）EORTC22844/22845,

JClin

Oncol,2002,20:2076–2084.可能的不利預(yù)后因素EORTC22844/22845,

JClin

Oncol,2002,20:2076–2084.復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的挽救化療：

1、TMZ2、貝伐單抗單用或聯(lián)合化療（CPT-11，BCNU，TMZ）3、亞硝脲類4、PCV方案（PCZ+CCNU+VCR）5、CPT-116、CTX7、鉑類為基礎(chǔ)的方案8、VP-16復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（單藥）復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的化療研究（續(xù)）多數(shù)基于Ⅱ期臨床研究結(jié)果，方案孰優(yōu)孰劣無定論BCNUWafersforRecurrentGliomasBCNUwaferssignificantlyimprovedsurvivalforpatients(N=222)withrecurrentmalignantgliomasrequiringreoperation50%greater6-monthsurvivalinBCNUgroupvsplacebo(P=.02)NoclinicallyrelevantAEsassociatedwithBCNUBremH,etal.Lancet.1995;345:1008-1012.MedianSurvivalBCNU:31weeks

Placebo:23weeks6-MonthSurvival

BCNU:66%

Placebo:46%BCNUPlaceboTime(weeks)Probabilityofsurvival1.000020406080100120140160180200卡莫司汀緩釋植入劑治療惡性膠質(zhì)瘤單臂、多中心劑量探索性臨床研究及臨床Ⅱ/Ⅲ期研究（中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)腫瘤科）CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.

2008;[E-pubaheadofprint].PTENMutation,homozygousdeletionin18%Mutationin2%Mutationin15%Amplificationin2%Mutationin1%Mutation,homozygousdeletionin36%EGFRERBB2PDGFRAMETMutation,

amplification

in45%Mutation

in8%Amplification

in13%Amplification

in4%RTK/RAS/PI(3)K

signalingaltered

in88%Proliferation

survival

translationNF1RASPI(3)KAKTFOXOp53

signalingalteredin87%Homozygousdeletion,mutationin49%Amplificationin7%Amplificationin14%Mutation,homozygousdeletionin35%CDKN2A(ARF)MDM2MDM4TP53ActivatedoncogenesApoptosisSenescenceRB

signaling

altered

in78%Homozygousdeletion,mutationin52%Homozygous

deletionin47%Homozygous

deletionin2%Amplification

in18%Amplification

in2%Amplification

in1%Homozygousdeletion,mutationin11%CDKN2A

(P16/INK4a)CDKN2BCDKN2CCDK4CCND2CDK6RB1G1/SprogressionabcFrequentGeneticAlterationsinGBMResultsofTargetedTherapyRTK(imatinib,gefitinib,erlotinib,AEE788,dasatinib,XL184)FTI(tipifarnib)Avb3integrins(cilengitide)Multikinase(sorafenib,sunitinib)SRC(dasatinib)mTOR(temsirolimus,sirolimus,everolimus)PI3K(XL765,BEZ235)PKC(enzastaurine,tamoxifen)VEGF/R(PTK,AEE788,pazopanib,bevacizumab,AZD2171,aflibercept,

CT-322)目前貝伐單抗（bevacizumab）已被美國FDA批準(zhǔn)用于惡性腦膠質(zhì)瘤的挽救治療，一線輔助治療不推薦。2、髓母細(xì)胞瘤/原始神經(jīng)外胚葉腫瘤的化療根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高低將患者分為標(biāo)危（Standardrisk）和高危（Highrisk）兩組進(jìn)行不同的治療。標(biāo)危的定義：腫瘤全切除或者近全切除，殘留病灶小于1.5cm2；無脊髓播散病灶且腦脊液檢查陰性；無擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。高危的定義：年齡小于３歲；或腫瘤次全切除，殘留病灶大于1.5cm2；或擴(kuò)散轉(zhuǎn)移（神經(jīng)軸內(nèi)或神經(jīng)軸外轉(zhuǎn)移）；或病理亞型為大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤；或非后顱窩定位，即幕上原始神經(jīng)外胚葉腫瘤。2、髓母細(xì)胞瘤/原始神經(jīng)外胚葉腫瘤的化療本方案是目前3歲以上標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患者術(shù)后放療后的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。高?；颊撸篤M-26+PDD/IFO+VCR+CBP交替方案2011年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南推薦CCNU+DDP+VCR或CTX+DDP+VCR方案均可用于成人髓母細(xì)胞瘤術(shù)后/放療后的輔助化療?；颊唿Sx，男，12歲,髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放療后2年余復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，

放療后磁共振（化療前、術(shù)后33個月）2009年3月6日腫瘤原位復(fù)發(fā)、椎管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移、椎體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移2009年3月6日腫瘤原位復(fù)發(fā)、椎管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移、椎體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移2009年3月20日開始化療：Me-CCNU75mg/m2（第1天）長春新堿1.4mg/m2（第1、8、15天）順鉑75mg/m2（第1天）每6周重復(fù)療程，共化療5個療程。2009年6月12日化療2程后腫瘤明顯縮小2009年9月9日化療4程后腫瘤繼續(xù)縮小3、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的化療病理主要分為兩大類型：1.生殖細(xì)胞瘤（Germinoma），相當(dāng)于顱外睪丸精原細(xì)胞瘤或卵巢的無性細(xì)胞瘤，無甲胎蛋白（AFP）或絨毛膜促性腺激素（β-HCG）升高；2.非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（Nongerminomagermcelltumor，NGGCT）,相當(dāng)于顱外的非精原細(xì)胞瘤，包括畸胎瘤、胚胎性癌、內(nèi)胚竇瘤（卵黃囊瘤）、絨毛膜上皮癌和混合型，常伴有AFP或β-HCG升高。3、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的化療CASE范xx，男，22歲。2010-10開始出現(xiàn)左眼視物模糊，伴聽力下降，記憶力減退，右側(cè)肢體乏力，外院顱腦MRI提示鞍區(qū)占位，考慮腦膜瘤可能，不排除生殖細(xì)胞瘤。入我院后查AFP正常，HCG-β23.23Miu/ml，PRL745.8IU/ml。臨床診斷“生殖細(xì)胞瘤”

。于2011-02-25開始行PEB方案化療：DDP30mgD1-5;VM-26100mgD1-5;BLM15mgD1，52011-2-15化療前2011-4-20PEB方案化療2程后2011-6-8化療4程后2011-8-2化療6程后4、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的化療

PCNSL的初始治療推薦大劑量氨甲喋呤（high-dosemethotrexate，HD-MTX）為基礎(chǔ)的化療。對年輕患者，HD-MTX化療之后多輔以鞏固放療

注意事項(xiàng)：MTX可引起嚴(yán)重的口腔炎、潰瘍女性胃炎、出血性腸炎、甚至腸穿孔而死亡；骨髓抑制相對較輕；大劑量的MTX可引起脂肪肝、肝硬化，可致腎毒性。用大劑量MTX時必須監(jiān)測血藥濃度，進(jìn)行堿化、水化、測尿常規(guī)、尿pH值，CF解救。

女性，61歲，原發(fā)中樞NHL（彌漫大B），術(shù)后予HD-MTX聯(lián)合替莫唑胺化療2程后CR女性，46歲，中樞NHL，術(shù)后行HD-MTX+TMZ化療4程后GPR5、腦轉(zhuǎn)移瘤的化療

腦轉(zhuǎn)移瘤化療方案的選擇主要依據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型和藥物要易于進(jìn)入顱內(nèi)。6、室管膜瘤和間變性室管膜瘤的化療室管膜瘤（WHO分級Ⅱ級）占所有顱內(nèi)腫瘤的2%-9%，好發(fā)于兒童，占兒童原發(fā)腦腫瘤的6%-10%，是年齡小于5歲的兒童中最常見的腦腫瘤。間變性室管膜瘤屬于WHO分級Ⅲ級，約占兒童室管膜瘤的25%。手術(shù)全切除腫瘤是室管膜瘤的首選治療方法。放療可以改善腫瘤控制率和延長生存時間，Ⅱ級和Ⅲ級的室管膜瘤患者采用手術(shù)/放療綜合治療的5年生存率約為70%?；熢谑夜苣ち鲋委熤械淖饔眠€不確定。對于兒童或成人新診斷的室管膜瘤，無隨機(jī)對照臨床研究證實(shí)化療聯(lián)合放療與單純放療比較對生存率有改善。但對于復(fù)發(fā)進(jìn)展患者，化療可作為挽救治療，藥物包括：VP-16、TMZ、亞硝脲類、鉑類為基礎(chǔ)的方案單藥或聯(lián)合使用、bevacizumab等。

6、室管膜瘤和間變性室管膜瘤的化療室管膜瘤和間變性室管膜瘤的化療Gornet等回顧性分析1974年-1993年期間在美國Mayo診所接受化療的16例進(jìn)展期室管膜瘤患者資料，化療方案包括：亞硝基類方案、鉑類為基礎(chǔ)的方案或其他非亞硝脲非鉑類化療方案，客觀有效率分別為25%、67%和11%，結(jié)果顯示鉑類為基礎(chǔ)的方案有效率較高。由于缺乏來自大宗病例的資料分析，總體來說，采用化療手段治療室管膜瘤的作用仍有待確認(rèn)。JNeurooncol,1999,45:61-67室管膜瘤和間變性室管膜瘤的化療方案7、惡性腦膜瘤的化療2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤新分類：WHOⅠ級即良性腦膜瘤包括九種類型WHOⅡ級腦膜瘤包括非典型、透明細(xì)胞型和脊索樣型三種類型WHOⅢ級腦膜瘤包括橫紋肌樣、乳頭狀型、惡性或間變性三型

惡性腦膜瘤的化療手術(shù)是腦膜瘤的有效治療手段，手術(shù)治療能夠治愈大部分腫瘤。不完整切除或復(fù)發(fā)腫瘤可考慮給予放療，常規(guī)外放射治療及立體定向放療均可用于復(fù)發(fā)進(jìn)展患者，有部分獲益。腦膜瘤的內(nèi)科治療包括細(xì)胞毒藥物化療、免疫治療和內(nèi)分泌（激素）治療，主要用于不可手術(shù)切除的患者，特別是放療后腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者?；煟篊AV方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿）、羥基脲單藥。免疫治療：干擾素α，體外研究顯示其可以抑制腦膜瘤細(xì)胞的增殖，并通過抑制血管發(fā)生產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。內(nèi)分泌治療：研究發(fā)現(xiàn)，性激素在刺激腦膜瘤的生長中起到一定作用，腦膜瘤中PR表達(dá)率76%，ER表達(dá)率19%。良性腦膜瘤中激素受體高表達(dá)，侵襲性腦膜瘤中激素受體低表達(dá)或不表達(dá)。PR陽性表達(dá)可能是腦膜瘤的一個有利的預(yù)后因素。如他莫昔芬、RU-486等。其他：生長抑素類似劑（醋酸奧曲肽）、鈣通道拮抗劑、分子靶向藥物如伊馬替尼和厄洛替尼等生長因子受體抑制劑NCCN惡性腦膜瘤的化療方案8、脈絡(luò)叢腫瘤的化療脈絡(luò)叢腫瘤(choroidplexustumors)是起源于腦室系統(tǒng)內(nèi)脈絡(luò)叢上皮的乳頭狀瘤，它主要分成兩種類型：一型為良性乳頭狀瘤，WHOI級；二型為脈絡(luò)叢癌，WHOIII級。介于兩組之間的中間型稱為非典型脈絡(luò)叢腫瘤。脈絡(luò)叢癌占全部脈絡(luò)叢腫瘤的29％～39％。脈絡(luò)叢腫瘤占所有腦瘤總數(shù)的0.5％～0.6％(嬰兒占10％～20％)。

處理首先緩解最常見臨床癥狀，即顱內(nèi)壓增高癥。大部分文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為脈絡(luò)叢癌屬于放療敏感性腫瘤，且觀察到曾經(jīng)接受過放療的患者生存期較長。小于3歲的脈絡(luò)叢癌，化療是手術(shù)后首選的治療手段。大于3歲的兒童，無論是否全切術(shù)后都建議放化療聯(lián)合治療。mate分析認(rèn)為，對于脈絡(luò)叢癌化療是比放療更有效的獨(dú)立預(yù)后因素發(fā)病率低，有關(guān)化療的文獻(xiàn)多為個案或少數(shù)病例的報(bào)道。順鉑聯(lián)合VP-16是最常見的輔助性化療方案，文獻(xiàn)報(bào)道對脈絡(luò)叢癌有延緩復(fù)發(fā)的效果。其他：洛莫司汀、長春新堿、甲氨蝶呤、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和丙卡巴肼等單藥或聯(lián)合化療。脈絡(luò)叢癌的化療方案中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤（Centralneurocytoma,CNC）占所有CNS腫瘤的0.1％～0.5％。治療以手術(shù)為主，對無法手術(shù)切除或復(fù)發(fā)者，給予放療或化療。全切術(shù)后不需放療。但對于術(shù)后有腫瘤殘留和腫瘤復(fù)發(fā)時應(yīng)及時放療，放射劑量60GY?；煂τ诓荒苁中g(shù)且已經(jīng)放療后復(fù)發(fā)的患者可能有一定效果：卡鉑、順鉑、依托泊甙、IFO、CTX、PCV方案、托泊替康。對于中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤這種少見的腫瘤，需要進(jìn)行國際多中心的合作研究以確定化療的確切價值及最佳方案。9、中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤的化療中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤的化療方案WHO2007神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（malignantperipheralnervesheathtumors,MPNST）是指起源于周圍神經(jīng)的，或顯示出神經(jīng)鞘膜分化的惡性腫瘤，但不包括起源于神經(jīng)外膜或周圍神經(jīng)脈管系統(tǒng)的腫瘤。MPNST發(fā)病率很低，很難根據(jù)單一治療中心的經(jīng)驗(yàn)確定治療策略，一般與治療其它軟組織肉瘤相同MAID方案、CYVADIC方案10、惡性外周神經(jīng)鞘膜腫瘤的化療惡性外周神經(jīng)鞘膜腫瘤的化療方案垂體腺瘤組織學(xué)上屬良性腫瘤，但部分病例腫瘤具有侵襲性和相對惡性的臨床特點(diǎn)，如侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌。侵襲性垂體腺瘤的侵襲性常表現(xiàn)在以下三方面：1.廣泛的海綿竇侵犯；2.廣泛的鞍上側(cè)方蔓延；3.廣泛侵蝕顱底，進(jìn)入蝶竇。最近的研究顯示替莫唑胺在治療垂體腺瘤和垂體腺癌有一定效果，并且腫瘤組織MGMT免疫組化狀態(tài)可以預(yù)測替莫唑胺的療效。

11、侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌的化療侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌的化療點(diǎn)評：目前文獻(xiàn)報(bào)道的接受過替莫唑胺治療的垂體腺瘤和垂體腺癌患者共19例，其中接受替莫唑胺化療持續(xù)時間最長的1例患者共接受了32個療程的化療（術(shù)前8個療程，術(shù)后24個療程）。13例垂體腺瘤患者中10例有效，6例垂體癌患者均有效JNeurosurg,2011,114(6):1820-1821Cancer.2011,117(3):454-462.下列情況可嘗試使用替莫唑胺：1.侵襲性的PRL型垂體腺瘤，對溴隱亭或卡麥角林耐藥，手術(shù)和放療后腫瘤仍持續(xù)生長。2.侵襲性ACTH垂體腺瘤,特別是克魯克細(xì)胞和納爾遜綜合征變異型，無法通過手術(shù)和放療治愈的患