動(dòng)物免疫學(xué)第五章細(xì)胞因子

動(dòng)物免疫學(xué)第五章細(xì)胞因子

第一節(jié)細(xì)胞因子概述

一、概念

細(xì)胞因子(cytokine，CK)是由細(xì)胞（免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞）合成和分泌、具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)。

2020/11/32

二、細(xì)胞因子的共同特性

1．多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白

（1）分子量：一般為6～60ku,小于200個(gè)氨基酸殘基（2）存在形式：分泌型（3）組成①單體大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL-5、IFN-α②二聚體同二聚體：IFN-、IL-10異二聚體：IL-12③三聚體TNF

2020/11/33

2．合成和分泌特性（1）多源性；（2）短時(shí)自限性分泌；

（3）自分泌和旁分泌

2020/11/342020/11/35

3．作用特性

(1)高效性10-12mol/L；

(2)主要為自分泌、旁分泌效應(yīng)；

(3)

非特異性、多效性及重疊性；

(4)拮抗性；

(5)細(xì)胞因子與激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)。

2020/11/36

第二節(jié)細(xì)胞因子的種類與功能

白細(xì)胞介素interleukins，IL干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子Colony-stimulatingfactor，CSF趨化因子chemokines生長(zhǎng)因子growthfactor，GF按功能分為如下六大類2020/11/37一、白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。（一）IL-1(又稱淋巴細(xì)胞刺激因子)

1.細(xì)胞來源主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。2.存在形式IL-1α和IL-1β。

3.主要生物學(xué)功能（1）局部低濃度－－免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞的活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。

（2）大量產(chǎn)生－－內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。2020/11/38（二）IL-2(又稱T細(xì)胞生長(zhǎng)因子)

1.細(xì)胞來源主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。3.主要生物學(xué)功能

（1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生；

（2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生

細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生；

（3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體；

（4）激活巨噬細(xì)胞。2020/11/39（三）IL-41.細(xì)胞來源主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）促進(jìn)Ｂ細(xì)胞增殖、分化；（2）誘導(dǎo)IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；（4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。2020/11/310

（四）IL-6

1.

細(xì)胞來源主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、

血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能

（1）刺激活化Ｂ細(xì)胞增殖，分泌抗體；

（2）刺激Ｔ細(xì)胞增殖及CTL活化；

（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；

（4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。2020/11/311

（五）IL-101.細(xì)胞來源主要由Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生；

（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達(dá)；

（3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-等細(xì)胞因子；

（4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。2020/11/312

（六）IL-12

1.細(xì)胞來源主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。2.主要功能

（1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生；

（2）促進(jìn)Th0向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-；

（3）增強(qiáng)CD8+

CTL細(xì)胞殺傷活性；

（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；

（5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。2020/11/313

二、干擾素(interferon,IFN)

（一）分型(根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì))

1.I型：IFN-α、IFN-β（1）細(xì)胞來源

①IFN-α白細(xì)胞（主要為單核-吞噬細(xì)胞）產(chǎn)生；②IFN-β成纖維細(xì)胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；

（2）主要誘生劑：病毒，polyI-C(人工合成雙股RNA)。

2.II型：IFN-（1）主要細(xì)胞來源：活化的Th1細(xì)胞、CD8+CTL和NK細(xì)胞；（2）主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。

2020/11/314（二）主要生物學(xué)活性

1.Ⅰ型干擾素（1）抗病毒和抗腫瘤①誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制；

②增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞殺傷；

③促進(jìn)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)病毒感染

細(xì)胞和腫瘤等靶細(xì)胞的殺傷。（2）免疫調(diào)節(jié)：

與Ⅱ型干擾素類似。2020/11/315

2.Ⅱ型干擾素（1）主要起免疫調(diào)節(jié)作用

①活化巨噬細(xì)胞；

②促進(jìn)APC(s)表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，提高抗原遞呈能力；

③促進(jìn)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)和增強(qiáng)CTL細(xì)胞的殺傷活性；

④增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性；

⑤促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖；

⑥抑制Th2細(xì)胞分化及細(xì)胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用(與Ⅰ型干擾素類似)。2020/11/316名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能IFN-α166CD118白細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI類分子的表達(dá)IFN-β166CD118成纖維細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI類分子的表達(dá)IFN-143CD119T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)MHC分子表達(dá)和抗原提呈，抑制Th2細(xì)胞干擾素

表12020/11/317三、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)

根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-α、TNF-β（一）TNF-α1.組成及分子量同源三聚體,51Ku。2.細(xì)胞來源單核-巨噬細(xì)胞（主要）；T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。

2020/11/3183.主要功能(1)

低濃度---自分泌、旁分泌效應(yīng)①誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，促白細(xì)胞聚集于炎癥局部；刺激單核巨噬細(xì)胞等合成、分泌細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺傷功能。②促進(jìn)MHC-I類分子表達(dá)，增強(qiáng)CTL對(duì)靶細(xì)胞(如病毒感染細(xì)胞)的殺傷。

③殺傷腫瘤細(xì)胞直接殺傷，引起組織出血壞死。2020/11/319

(2)

高濃度---內(nèi)分泌效應(yīng)

①引起發(fā)熱；

②協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白；

③抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂；

④引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)；

⑤介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。2020/11/320（二）TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT），與TNF-α的氨基酸序列有28%同源性，二者結(jié)合同一受體。

1.細(xì)胞來源激活的T細(xì)胞。2.生物學(xué)功能（1）與TNF-α相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)；（2）與細(xì)胞表面LT-β形成復(fù)合物，發(fā)揮作用。2020/11/321腫瘤壞死家族細(xì)胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞T細(xì)胞局部炎癥激活內(nèi)皮細(xì)胞TNF-β171CD120aCD120bT細(xì)胞B細(xì)胞殺傷激活內(nèi)皮細(xì)胞CD40L261CD40T細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞激活類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡表22020/11/322

四、集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)

（一）總述

1.概念：選擇性地刺激造血干細(xì)胞，誘導(dǎo)其發(fā)育和分化為某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-7、IL-3（multi-CSF）等。2020/11/323（二）分述1.干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit配體）（1）存在形式跨膜型和分泌型

（2）細(xì)胞來源骨髓基質(zhì)細(xì)胞（3）生物學(xué)功能

①刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育；

②

刺激肥大細(xì)胞增殖。2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）（1）存在形式跨膜型、分泌型

（2）細(xì)胞來源骨髓基質(zhì)細(xì)胞（3）生物學(xué)功能刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。2020/11/3243.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。（2）生物學(xué)功能

①刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長(zhǎng)和分化；

②刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。

4.粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。

（2）生物學(xué)功能

①刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟；

②增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長(zhǎng)其存活時(shí)間。2020/11/325

5.巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細(xì)胞來源單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。(2)生物學(xué)功能①刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化；

②延長(zhǎng)單核-巨噬細(xì)胞存活時(shí)間，增強(qiáng)其功能。

6.紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)細(xì)胞來源腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。(2)生物學(xué)功能促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)

(1)

細(xì)胞來源平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。(2)生物學(xué)功能刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。2020/11/326集落刺激因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能GM－CSF127CD116巨噬細(xì)胞T細(xì)胞刺激髓樣單核細(xì)胞（esp樹突狀細(xì)胞）的增殖分化G－CSF177/174G-CSFR成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞刺激中性粒細(xì)胞的發(fā)育和分化EPO165EPoR腎細(xì)胞肝細(xì)胞刺激紅細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟TPO332平滑肌細(xì)胞刺激骨髓巨核細(xì)胞的分化成熟表32020/11/3272020/11/328細(xì)胞因子在B細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化中的功能2020/11/3292020/11/330

五、趨化因子（chemokines）（一）概念吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也可刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘基排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）氨基端的兩個(gè)半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。（1）白細(xì)胞介素-８（IL-8）---為代表

①細(xì)胞來源活化的單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨核細(xì)胞。

②主要功能中性粒細(xì)胞的趨化，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2020/11/3312020/11/332

2.CC亞族(β亞族)---氨基端的兩個(gè)半胱氨酸相鄰

以MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)為代表（1）細(xì)胞來源活化的T細(xì)胞。（2）主要功能趨化并活化單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞和T細(xì)胞）。

3.C亞族(γ亞族)---氨基端只含有一個(gè)半胱氨酸。（1）成員lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能趨化淋巴細(xì)胞。

4.CX3C亞族（δ亞族）---兩個(gè)半胱氨酸被三個(gè)氨基

酸隔開。（1）成員

Fractalkine。（2）主要功能趨化淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。2020/11/333

六、生長(zhǎng)因子（growthfactor，GF）(一)

包括1.TGF-β(transforminggrowthfactor-β，

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)；2.EGF(epithelialgrowthfactor，

表皮生長(zhǎng)因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，

神經(jīng)生長(zhǎng)因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，

血小板源性生長(zhǎng)因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等。2020/11/334(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）

1.細(xì)胞來源T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等。2.生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）(1)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；(2)抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；(3)抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用；(4)抑制Mφ活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；(5)抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈合；(6)某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。2020/11/3352020/11/336第三節(jié)細(xì)胞因子受體家族及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）細(xì)胞因子受體（跨膜糖蛋白）2020/11/337（一）細(xì)胞因子受體家族——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征分五類

1.免疫球蛋白超家族

(1)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。(2)

成員包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。2020/11/3382.Ⅰ型細(xì)胞因子受體家族

(造血因子受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp色-Ser絲-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。2020/11/3393.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括I型IFN、II型IFN的受體。4.Ⅲ型細(xì)胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。2020/11/340

5.趨化因子