ASCO胃腸道會(huì)議進(jìn)展-張俊

張俊上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科、腫瘤放化療科上海消化外科研究所ASCO-GI2011(18-20Jan2011,SF)

ASCO胃腸道會(huì)議進(jìn)展

Highlightsof2011ASCOGI

結(jié)直腸癌輔助化療Abstract#362：AVANT(XELOX+BVZVSFOLFOX+BVZVSFOLFOXalone)Abstract#363：NO147(FOLFIRIR±西妥昔單抗）一線化療Abstract#365：NORDICVII（FLOX+西妥昔單抗一線治療mCRC）打打停停：mCRC標(biāo)準(zhǔn)治療后以貝伐珠單抗＋卡培他濱維持治療安全有效AVANT：研究設(shè)計(jì)高危II期/III期結(jié)腸癌患者行手術(shù)治療(N=3451)FOLFOX4觀察隨訪FOLFOX4+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪XELOX+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.

研究執(zhí)行情況和終點(diǎn)指標(biāo)330centers,34countries,8regions(stratified)3451patientsrandomizedbetween20December2004and08June2007-2867patientswithStageIIIdiseasePrimaryendpoints(StageIIIpatientsonly):DFS:FOLFOX4+bevacizumabvs.FOLFOX4DFS:XELOX+bevacizumabvs.FOLFOX4Secondaryendpoints:OSSafetyNon-inferiorityofDFSandOSforFOLFOX4+bevacizumabvs.XELOX+bevacizumab(ifco-primaryendpointsmet)DFS(ITTStageIII)Datacut-offdate:30June2010(3-yearminimumfollow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev

(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR

(95%CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevNumberatrisk609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevEvent-freerate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time(months)54606672121123110010323328000AVANT結(jié)果小結(jié)DFS（至少3年隨訪期）HRFOLFOX+BVZ1.17(0.98,1.39),(73%3yDFS)HRXELOX+BVZ1.07(0.9,1.28),(75%3yDFS)組間無(wú)差異1年的DFSHR結(jié)果與NSABP-08類似，但1年后消失是否rebound因素？?jī)山M的復(fù)發(fā)部位類似（BVZ組并未更差）復(fù)發(fā)后的生存時(shí)間差異不大SiteofRecurrence(ITTStageIII)FOLFOX4(N=955)n(%)FOLFOX4+Bev(N=960)n(%)XELOX+Bev

(N=952)n(%)Patientswithtumorrecurrence*219(23)252(26)223(23)

Localrecurrence39(4)42(4)47(5)

Regionallymphnodes19(2)22(2)21(2)

Distantlymphnodes36(4)31(3)30(3)

Liver82(9)87(9)62(7)

Lung45(5)63(7)57(6)

Other62(6)88(9)64(7)1involvedsite164(17)192(20)177(19)>1involvedsite55(6)60(6)46(5)*Andwithoutevidenceofdiseaseatrandomization;percentagesbasedonNInterimOS(ITTStageIII)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev

(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR

(95%CI)1.31(1.03,1.67)1.27(0.99,1.62)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevNumberatrisk7767637654614494450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time(months)54606672288269290010637064000Event-freerateFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevAVANT結(jié)果（OS中期數(shù)據(jù)）HRFOLFOX+BVZ1.31(1.03,1.67)HRFOLFOX+BVZ1.27(0.99,1.62)是否提示rebound效應(yīng)？OS數(shù)據(jù)尚未完全成熟自復(fù)發(fā)后到死亡的時(shí)間3組間無(wú)差異，但FOLFOX組似乎更好FOLFOX組患者在進(jìn)展后，多接受了BVZ的治療，分別為35%vs16%和20%，可能影響OS成績(jī)NO147：FOLFIRI組數(shù)據(jù)伊立替康為基礎(chǔ)的方案迄今未能顯示用于CRC輔助化療的價(jià)值PETACC-3,ACCORD2,CALGB898033-yrDFS約60%CALGB89803的分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)與KRAS基因狀態(tài)無(wú)關(guān)N0147：西妥昔單抗+FOLFOX數(shù)據(jù)未能顯示用于輔助治療的益處NO147報(bào)告146例III期CRC接受FOLFIRI（106）和FOLFIRI+西妥昔單抗（40）的數(shù)據(jù)主要終點(diǎn)：DFS兩組平衡好（KRASWT兩組均為65%）N0147：2001年的初始研究設(shè)計(jì)RFOLFIRI5-FU400mg/m2+推注CPT-11180mg/m2+LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2w預(yù)計(jì)入組：3750例mFOLFOX65-FU400mg/m2+奧沙利鉑85mg/m2+LV400mg/m2&5-FU2400mg/m2>46hq2wmFOLFOX6FOLFIRIHuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.N0147：首次設(shè)計(jì)改變

2004年9月添加西妥昔單抗6組設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：兩組KRAS突變型與野生型的DFS次要終點(diǎn)：OS，因加入西妥昔單抗而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)RFOLFIRI±西妥昔單抗FOLFOX±西妥昔單抗FOLFOXFOLFIRI±西妥昔單抗FOLFIRI±西妥昔單抗(C225)2011ASCO-GI報(bào)告HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.與單純FOLFIRI相比，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225顯著延長(zhǎng)全組患者的DFS治療組3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX： 75.8%FOLFOX+C225：72.3%01224364860時(shí)間(月)020406080100生存和無(wú)病概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.與單純FOLFIRI相比，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225顯著延長(zhǎng)KRAS野生型患者的DFSHuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.FOLFOX：75.8%FOLFOX+C225：72.3%時(shí)間(月)0020406080100生存和無(wú)病概率(%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治療組3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI+C225(N=26)82.3%(83%-100%)對(duì)于KRAS突變型患者，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225組的DFS數(shù)值上高于單純FOLFIRI組治療組3年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.FOLFOX：67.2%FOLFOX+C225：64.2%01224364860時(shí)間(月)生存和無(wú)病概率(%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C225n=46對(duì)于KRAS野生型患者，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合C225組的OS數(shù)值上高于單純FOLFIRI組HuangJ,etal.2011ASCOGIAbstract363.FOLFOX：87.8%FOLFOX+C225：83.9%0122436486072時(shí)間(月)020406080100生存概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治療組3年OS(95%CI)HR(95%CI)P值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI+C225(N=26)92.0%(82%-100%)NORDICVIIFLOXvsFLOX+西妥昔單抗vs間斷FLOX+持續(xù)西妥昔單抗一線化療主要終點(diǎn):PFS組間平衡好以往有關(guān)EGFR抑制劑聯(lián)合Oxaliplatin-based方案成績(jī)KRASWT，僅兩個(gè)研究顯示PFS延長(zhǎng)（OPUS,PRIME）KRASMT，使用上述聯(lián)合方案有害無(wú)益伊立替康為基礎(chǔ)的方案看似成績(jī)較好（CRYSTAL研究）NORDICVII：研究設(shè)計(jì)571例患者隨機(jī)分配，2005.5-2007.10A組5-FU/FA奧沙利鉑繼續(xù)FLOX直至進(jìn)展或毒性產(chǎn)生B組5-FU/FA奧沙利鉑繼續(xù)FLOX和西妥昔單抗直至進(jìn)展或毒性產(chǎn)生西妥昔單抗C組5-FU/FA奧沙利鉑間歇應(yīng)用FLOX，持續(xù)應(yīng)用西妥昔單抗、FLOX16周后停止，進(jìn)展時(shí)重新應(yīng)用FLOX西妥昔單抗5-FU/FA奧沙利鉑NORDICFLOX方案：5-FUi.v.qw×2推注500mg/m2、FA60mg/m2D1-2，奧沙利鉑85mg/m2D1(Sorbyeetal.,JCO2004;22:31-38.)西妥昔單抗：400mg/m2D1—>250mg/m2/w隨機(jī)化：1：1：1分層：研究中心二線化療以伊立替康為基礎(chǔ)TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.NORDICVII：研究目的主要終點(diǎn)PFS(自隨機(jī)至首次記錄到進(jìn)展或死亡事件的時(shí)間)次要終點(diǎn)緩解率二次根治性手術(shù)切除率安全性總生存(OS)生活質(zhì)量2007年調(diào)整：對(duì)KRAS野生型與突變型患者分別進(jìn)行分析未重新評(píng)估樣本量(N=550)TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.全組人群中，與單純化療相比，化療聯(lián)合兩種

西妥昔單抗方案一線治療都不能顯著延長(zhǎng)PFS1.00.80.60.40.20.006121824自隨機(jī)化時(shí)間(月)A組中位：7.9個(gè)月B組中位：8.3個(gè)月C組中位：7.3個(gè)月Bvs.A：HR=0.89(0.72-1.11)，P=0.31PFS處危險(xiǎn)患者數(shù)A組組：19413762202C組TTTveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.全組人群中，與單純化療相比，化療聯(lián)合兩種

西妥昔單抗方案一線治療都不能顯著延長(zhǎng)OS1.00.80.60.40.20.0012243648自隨機(jī)化時(shí)間(月)A組中位：20.4個(gè)月B組中位：19.7個(gè)月C組中位：20.3個(gè)月Bvs.A：HR=1.06(0.83-1.35)，P=0.67Cvs.A：HR=1.03(0.81-1.32)，P=0.79OS處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：1851356815B組：1941435912C組：1871336414TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.OS與KRAS突變狀態(tài)無(wú)關(guān)，

而B(niǎo)RAF野生型患者顯著長(zhǎng)于突變型患者野生型中位：21.1個(gè)月突變型中位：20.5個(gè)月1.00.80.60.40.20.0010203040KRASP=0.96自隨機(jī)化時(shí)間(月)OS野生型中位：22.0個(gè)月1.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP<0.001OS突變型中位：9.5個(gè)月自隨機(jī)化時(shí)間(月)TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)LOX聯(lián)合兩種西妥昔

單抗方案都較單藥FLOX方案的緩解率均無(wú)獲益ORR(%)A組B組C組OR(Bvs.A)ITT(n=566)4149471.35(0.90-2.02)，P=0.15KRAS檢驗(yàn)(n=498)4547481.12(0.72-1.74)，P=0.61KRAS野生型(n=303)4746510.96(0.55-1.69)，P=0.87KRAS突變型(n=195)4049421.44(0.72-2.90)，P=0.31TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.無(wú)論KRAS突變狀態(tài)如何，F(xiàn)LOX聯(lián)合兩種西妥昔

單抗方案都較單藥FLOX方案的OS均無(wú)獲益1.00.80.60.40.20.0012243648A組中位：22.0個(gè)月B組中位：20.1個(gè)月C組中位：21.4個(gè)月OSKRAS野生型自隨機(jī)化時(shí)間(月)Bvs.A：HR=1.14(0.80-1.61)，P=0.66Cvs.A：HR=1.06(0.77-1.61)，P=0.67處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：9772389B組：9770297C組：10973449OS1.00.80.60.40.20.0012243648A組中位：21.4個(gè)月B組中位：21.1個(gè)月C組中位：20.5個(gè)月KRAS突變型自隨機(jī)化時(shí)間(月)Bvs.A：HR=1.03(0.68-1.57)，P=0.89Cvs.A：HR=1.04(0.68-1.60)，P=0.84處危險(xiǎn)患者數(shù)A組：6847235B組：7255234C組：6551205TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.安維汀+希羅達(dá)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌打打停停研究：

安維汀+希羅達(dá)維持主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OS,ORR,safetyYalcin,etal.ASCOGI2011PreviouslyuntreatedmCRC

(n=122)PD安維汀

+XELOX

(n=61)安維汀

+XELOX

(6cycles)

(n=61)PDRArmBArmA打打停停研究：安維汀+希羅達(dá)維持治療結(jié)果Yalcin,etal.ASCOGI2011兩組療效相似：XELOX+安維汀持續(xù)治療組vs.安維汀+希羅達(dá)維持治療組中位PFS:8.3vs9.9月;p=0.064ORR:57%vs69%;p=0.207兩組3/4級(jí)不良事件發(fā)生率也具有可比性本研究數(shù)據(jù)表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療后以安維汀+希羅達(dá)維持治療具有良好的療效和耐受性mCRC一線治療III期研究

MACRO:XELOX+Avs.XELOX＋A→AJ.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501)A組:

XELOX+Avastinq3w直到PD(n=239)RANDOM

I

ZE既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Avastinq3w直到PDB組XELOX+Avastinq3wx6周期(n=241)主要終點(diǎn)：PFS非劣效性次要終點(diǎn)：OS,ORR和安全性MACRO研究:療效OR:1.23(0.66-2.32)0.518.310M1切除,%OR:1.13(0.79-1.63)0.515760ORR,%HR:1.07(0.81-1.41)0.6320.725.3mOS,月HR:1.07(0.84-1.36)0.5910.311.0mPFS,月HR/OR(95%CI)p值B組(n=241)A組(n=239)療效J.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501)分析與解讀（1）

MACRO：XELOX+安維汀或安維汀單藥維持治療PFSOS總生存率1.00.80.60.40.20總生存期（月）

0 6 12 18 24 30 36

XELOX+安維汀 安維汀

患者數(shù) 239 241中位值 23.4 21.7HR(95%CI) 1.04(0.81–1.32)無(wú)進(jìn)展生存率1.00.80.60.40.20無(wú)進(jìn)展生存期（月）

0 6 12 18 24 30 36Tabernero,etal.ASCO2010

XELOX+安維汀 安維汀患者數(shù) 239 241中位值 10.4 9.7HR(95%CI) 1.11(0.89–1.37)

晚期胃癌治療III期研究：START研究

S-1+多西他賽vs.S-1主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):TTP,ORR,安全性Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011既往未曾治療的晚期胃癌患者

(n=639)PDS-1(40mg/m2)BIDd1-14+DOC(40mg/m2)d1每三周(n=316)PDRArmBArmAS-1連用28天，休14天

(n=323)結(jié)果小結(jié)主要研究終點(diǎn)OS未達(dá)標(biāo)（P=0.14）多西他賽聯(lián)合S-1的TTP和RR明顯優(yōu)于單藥（P=0.0004，p=0.004）多西他賽聯(lián)合S-1的血液學(xué)毒性更高（ANC29%vs4%）對(duì)于無(wú)可測(cè)量病灶患者，多西他賽聯(lián)合S-1組的OS和TTP均明顯優(yōu)于單藥組（P=0.03）STARTSPIRITS-1單藥組OS11mosS-1單藥組OS334天OS(SPIRITvsSTART)（IRIS研究）TTF&OSinIRISSTART研究的啟示二線治療對(duì)胃癌總生存的影響究竟有多大多西他賽聯(lián)合順鉑作為非含鉑的胃癌一線化療方案的價(jià)值探討有關(guān)可測(cè)量病灶的探討S-1+X（順鉑、伊立替康、多西他賽…）模式探討TakeHomeMessage:

CRC輔助化療西妥昔單抗是繼伊立替康、貝伐珠單抗后，第3個(gè)未能證實(shí)用于CRC輔助治療價(jià)值的藥物FOLFIRI+西妥昔單抗用于輔化可能有效以后的工作：貝伐珠單抗用于輔化的嘗試可暫告段落FOLFIRI+西妥昔vsFOLFOX（？）新藥物的開(kāi)發(fā)分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的治療BendellJ.Discussantat2011ASCO-GI.謝謝附錄資料：不需要的可以自行刪除呼吸機(jī)治療常見(jiàn)病癥及通氣參數(shù)初設(shè)患者的分類呼吸力學(xué)及氣體交換正常嚴(yán)重氣流阻塞慢性呼吸功能衰竭急性加重急性缺氧性呼吸功能衰竭肺或胸廓限制性疾病呼吸力學(xué)及氣體交換正常的患者中驅(qū)驅(qū)動(dòng)力的缺乏-藥物過(guò)量、腦干結(jié)構(gòu)損傷神經(jīng)肌肉疾病-高位頸髓損傷、急性轉(zhuǎn)發(fā)性脊髓炎、重癥肌無(wú)力休克治療中的輔助療法過(guò)度通氣-顱腦損傷后ICP升高的治療嚴(yán)重氣流梗阻臨床反映：內(nèi)源性PEEP過(guò)高-肺泡過(guò)度膨脹-胸腔內(nèi)壓過(guò)高回心血量減少休克降低內(nèi)源性的方法-延長(zhǎng)呼氣時(shí)間增加吸氣流量降低呼吸頻率外源性PEEP？

例：增加流量不能顯著延長(zhǎng)呼氣時(shí)間TEVTRRFlowTE0.515603.500.5151203.750.514603.80降低分鐘通氣量對(duì)減少病人內(nèi)源性PEEP的重要作用！嚴(yán)重氣流梗阻通過(guò)應(yīng)用外源性PEEP來(lái)對(duì)抗內(nèi)源性PEEP-存在患者觸發(fā)時(shí)-外源性PEEP應(yīng)不超過(guò)內(nèi)源性的85%嚴(yán)重氣流梗阻嘆息=？并不需要-氣道壓力上限≥15%減速氣流=？不推薦使用-呼吸機(jī)工作“更佳”峰值壓力-患者病情可能“更差”內(nèi)源性PEEP積極的胸部物理治療（CPT）-清除黏液栓-保持氣道通暢慢性呼吸功能衰竭