制藥工程專業(yè)英語(藥物研發(fā))

PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）

Theobjectiveofanimaltoxicologytesting，carriedoutpriortotheadministrationofadrugtoman，istorejectcompoundsofunacceptabletoxicityandtoidentifypotentialtargetorgansandtimingsforadverseeffectsofthedrug.對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)測(cè)試的目標(biāo)，實(shí)施在藥品監(jiān)督管理局把藥物用在人身上測(cè)試之前，是拒絕不可接受的毒性化合物，并確定為潛在的藥物不良反應(yīng)的靶器官和時(shí)序。Thismeansthatinearlyhumanstudiestheseorgansandtissuescanbemonitoredwithparticularattention.這意味著，在研究這些早期人類器官和組織，可特別注意監(jiān)測(cè)。第一頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Itisimportanttoestablishwhethertoxiceffectsarereversibleorirreversible，whethertheycanbepreventedand，ifpossible，themechanismofthetoxicologicaleffects.Itisalsoimportanttointerrelatedrugresponsetobloodlevelsinhumansandbloodlevelsinvariousanimalspecies.確定是否有毒或者這種影響是可逆的還是不可逆的，以及它們是否可以預(yù)防是很重要的，如果可能的話，是否能夠確定該毒性作用的機(jī)制。把藥物在人類血液中的反應(yīng)水平以及在對(duì)各種動(dòng)物血液的反應(yīng)水平相聯(lián)系起來也是很重要的。第二頁，共19頁。toxicologynoun毒理學(xué)、毒物學(xué)/toxicologist毒理學(xué)家toxicologicaladj有毒性的administration

noun藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）reversible/irreversible可逆的/不可逆的reversiblereaction/irreversiblereaction可逆反應(yīng)/不可逆反應(yīng)ifpossible如果可能的話PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）第三頁，共19頁。Thetoxicologicalstudiesrequiredfortheevaluationofadrugcandidateinmanwillberelevanttoitsproposedclinicaluseintermsofrouteofadministrationanddurationoftreatmentoftheclinicalstudies.在人的一個(gè)候選藥物的評(píng)價(jià)所需的毒理學(xué)研究將對(duì)其提出的臨床應(yīng)用在管理和臨床研究的治療時(shí)間相關(guān)的路線。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Thesizeandfrequencyofthedosesandthedurationofthetoxicologystudiesaremajordeterminantsofpermissibletestsinman.允許在人身上試驗(yàn)的主要決定因素是劑量的大小和頻率以及持續(xù)時(shí)間的毒理學(xué)研究。第四頁，共19頁。Countries，includingUK，USA，Australia，andNordiccountries，haveregulatoryguidelineswhichrelatethedurationoftreatmentallowedinmantothelengthoftoxicitystudiesrequiredintwospecies.

Pointsfromtheguidelinesarereferencedinthesubsequentsections.包括英國，美國，澳大利亞和北歐等國家，其中有涉及在人的毒性研究所需要的時(shí)間和對(duì)兩個(gè)物種的毒性研究所允許的療程長度已經(jīng)有了監(jiān)管指引。其中一些的準(zhǔn)則在后續(xù)章節(jié)有引用。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）第五頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Initially，thepharmacologicaleffectsofincreasingdosesofthetestsubstancesareestablishedinacutetoxicitystudiesinsmallnumbersofanimals，generallyusingtworoutesofadministration(onebeingthatusedinman).最初，增加測(cè)試物質(zhì)的劑量的藥理作用是建立在對(duì)少數(shù)動(dòng)物的急性毒性研究的基礎(chǔ)上的，一般采用兩種給藥途徑（一種是在人身上測(cè)試）。Resultsprovideaguidetothemaximumtolerateddosesinsubsequentchronictoxicitytests，aidselectionofdoselevels，andidentifytargetorgans.測(cè)試結(jié)果在隨后的慢性毒性試驗(yàn)最大耐受劑量提供了一個(gè)指引，輔助劑量的選擇水平，并確定靶器官。第六頁，共19頁。Themainaimofthesubsequentsub-acutetoxicitytestsistodeterminewhetherornotthedrugcandidateisadequatelytoleratedafteradministrationtoanimalsforaprolongedperiodasaguidetopossibleadversereactionsinman.PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是，在對(duì)動(dòng)物長期給藥的指導(dǎo)下，確定人類是否對(duì)候選藥物有可能產(chǎn)生不良反應(yīng)有足夠的耐受性。第七頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Twotofourweek(dailydosing)studiesarerequired，usingthesamerouteofadministrationasinman，intwospecies(onenon-rodent)priortoadministrationofthecompoundtoman.Threedoselevelsareusuallynecessary：thelowdailydoseshouldbealowmultipleoftheexpectedtherapeuticdose，andthehighestdoseshoulddemonstratesometoxicity.兩到四個(gè)星期（每日劑量）的研究是必需的，使用與人相同的路線的管理，在兩個(gè)物種（一非嚙齒類）之前，該化合物對(duì)人的管理。三個(gè)劑量水平通常必要的：每天低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量低倍數(shù)，最高劑量應(yīng)表現(xiàn)出一定的毒性。第八頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Ageneralguidefortheevaluationofnewchemicalentitieswouldbethattoxicologystudiesofaminimumdurationof14daysarerequiredtosupportsingle-doseexposureofanewdrugcandidateinnormalvolunteersinPhase1.一種新的化學(xué)實(shí)體評(píng)價(jià)的一般準(zhǔn)則，將??是一個(gè)為期14天以上毒理學(xué)研究，需要支持接觸一個(gè)新的候選藥物正常的志愿者在第一階段的單劑量。Toxicologystudiesof30daysdurationarerequiredtosupportclinicalstudiesof7to10daysduration.為期30天的毒理學(xué)研究是必需的，以支持7至10天時(shí)間的臨床研究。第九頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Clinicalstudiesofgreaterthan7to10daysupto30daysdurationrequirethesupportofatleast90daystoxicologystudies.大于7至10天的臨床研究長達(dá)30天的時(shí)間，需要至少90天的毒理學(xué)研究的支持。Theserequirementsillustratetheneedtoplanaheadindrugdevelopment.這些要求說明了在藥物開發(fā)中提前計(jì)劃的必要性。第十頁，共19頁。Thedurationandapproximatetimingsforfutureclinicaltrialsneedtobeconsideredwellinadvanceinordertoscheduleandconducttheappropriatetoxicologystudiestosupporttheclinicalprogramandavoidanydelays.PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）未來的臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和大致時(shí)間需要考慮好提前計(jì)劃和進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究來支持臨床程序，避免任何延誤。第十一頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Clinical臨床Pharmacological藥理的Doses劑量Chronic慢性sub-acutetoxicitytests亞急性毒性試驗(yàn)drugcandidate候選藥物adversereactions不良反應(yīng)dailydosing每日劑量Therapeutic治療single-dose單劑量clinicalstudies臨床研究clinicaltrials臨床試驗(yàn)第十二頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Twotypesofsafetytestareusedtodetecttheabilityofthedrugcandidatetoproducetumorsinman.Thefirstareshort-terminvitrogenotoxicitytests，forexamplebacterialtests.兩種類型的安全測(cè)試是用來檢測(cè)的候選藥物在人體產(chǎn)生腫瘤的能力。第一類是從短期的體外遺傳毒性試驗(yàn)來看，例如細(xì)菌試驗(yàn)。Thesecondarelong-termanimalcarcinogenicitystudieswhichareconductedinmiceandrats；theirlengthofoften2yearscoversalargepartofthelifespanoftheanimal.第二類是長期致癌性研究是在小鼠和大鼠中進(jìn)行;二年長度的研究往往覆蓋了動(dòng)物壽命的很大一部分。第十三頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）

Miceandratsareusedbecauseoftheirrelativelyshortlifespan，smallsize，andreadyavailability.Also，knowledge，whichhasaccumulatedconcerningspontaneousdiseasesandtumorsinparticularstrainsofthesespecies，helpsgreatlyintheinterpretationofresults.用小鼠和大鼠來做試驗(yàn)，是因?yàn)樗鼈兊膲勖鄬?duì)較短，體積小，隨時(shí)可用性。此外，積累了自發(fā)的疾病及有關(guān)這些物種的特定菌株腫瘤，大大有助于地有助于解釋結(jié)果。第十四頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Long-termtoxicologyandcarcinogenicitystudiesareconductedinordertoobtainapprovaltotestandfinallytomarketaproductforchronicadministrationtoman.長期的毒理學(xué)和致癌性研究是為了獲得批準(zhǔn)試驗(yàn)，最終向市場推出對(duì)人慢性管理的產(chǎn)品。Thesestudiesmayneedtostartduringthelatepreclinical/earlyclinicalphaseinorderto“support”thesubsequentclinicalprogram.這些研究可能需要在后期臨床前/早期臨床階段開始，以“支持”隨后的臨床計(jì)劃。第十五頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Long-termtoxicitystudieswillnormallyincludetoxicitystudiesofsixandtwelvemonthsdurationintwospecies(onenon-rodent).Anytoxicitypreviouslydetectedmaybeinvestigatedmoreclosely，forexampleextraenzymeslookedatinbloodsamples.長期毒性試驗(yàn)通常包括毒性研究的6到12個(gè)月，兩個(gè)物種的持續(xù)時(shí)間（一個(gè)非嚙齒類）。以前發(fā)現(xiàn)的任何毒性可能會(huì)更緊密地調(diào)查，例如額外的酶看在血液樣本。第十六頁，共19頁。PartsixthSafetyevaluation（安全評(píng)估）Reproductivetoxicologyisthatpartoftoxicologydealingwiththeeffectofcompoundsonreproduction-fertility，fetalabnormalities，post-nataldevelopment.生殖毒理學(xué)是化合物對(duì)繁殖，生育，胎兒畸形，以及產(chǎn)后處理產(chǎn)生影響中的關(guān)于毒理學(xué)的一部分。Priortoclinicalstudiesinwomenofchild-bearingage，regulatoryauthoritiesrequireteratologydatafromtwospecies(normallyratandrabbit)aswellasclinicaldatafrommalevolunteers.Noreproductivedataarerequiredpriortoclinicalstudiesinmalesubjects.在臨床研究中的育齡婦女，監(jiān)管當(dāng)局需要畸