血栓形成與抗栓治療

血栓形成與治療基礎(chǔ)山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院王營(yíng)第一頁(yè)，共46頁(yè)。凝血系統(tǒng)組成:抗栓與促栓因子構(gòu)成血管壁：豐富的內(nèi)皮細(xì)胞（抗栓與促栓雙重作用）血漿蛋白：凝血因子（促栓作用），抗凝血酶（抗栓作用）血小板（促栓作用）功能：維持血液流動(dòng)并止血防止血液流失。第二頁(yè)，共46頁(yè)。血管壁因素內(nèi)皮功能：?jiǎn)螌觾?nèi)皮細(xì)胞具有代謝功能和止血調(diào)節(jié)功能。正常情況下，抗凝、促纖溶、抑制血小板需要時(shí)，能迅速?gòu)目顾ū砻孓D(zhuǎn)化成促栓表面：膠原暴露、TF釋放、PAI、vWF。第三頁(yè)，共46頁(yè)。凝血因子直接參與凝血過程的有12個(gè)凝血因子，主要在肝臟、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及巨噬細(xì)胞內(nèi)合成。因子I：纖維蛋白原，因子Ⅱ：凝血酶原，因子Ⅲ：組織因子，因子IV：Ca2+。。第四頁(yè)，共46頁(yè)。血小板因素血小板激活劑：凝血酶；血小板釋放的ADP、TXA2、5-HT；膠原、vWF；剪切應(yīng)力等。血小板主要功能：聚集成白色血栓，初級(jí)止血。并釋放出相應(yīng)的活性物質(zhì)，促進(jìn)血栓形成。并提供凝血反應(yīng)的磷脂表面。第五頁(yè)，共46頁(yè)。凝血過程凝血活酶形成：鈣離子、FXa、FV與PF3形成復(fù)合物。凝血酶原變成凝血酶。纖維蛋白形成。第六頁(yè)，共46頁(yè)。XIaXIIaIXaVIIa-III組織因子途徑抑制物抗凝血酶IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)第七頁(yè)，共46頁(yè)。8纖溶系統(tǒng)（凝血系統(tǒng)的兄弟）的組成纖溶成分：纖溶酶原、纖溶酶原激活物（tPA、uPA）?？估w溶成分：纖溶酶抑制物α2-PI、α2-AP、PAI-1。

PAI-1抑制tPA、uPA。

α2-AP抑制纖溶酶。第八頁(yè)，共46頁(yè)。9凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的關(guān)系凝血與纖溶是矛盾的兩個(gè)方面。凝血系統(tǒng)決定血栓是否形成。纖溶系統(tǒng)決定已經(jīng)形成的血栓是否存活。凝血因子與抗纖溶因素促進(jìn)血栓形成?？鼓c促纖溶成分抑制血栓的形成。生理情況下，是一個(gè)和諧的樂章，病理情況下則產(chǎn)生血栓或出血。第九頁(yè)，共46頁(yè)。10注意二個(gè)概念：FDP與D-二聚體纖維蛋白/原在纖溶酶的作用下，降解為小片段，統(tǒng)稱FDP。只有交聯(lián)的纖維蛋白（共價(jià)鍵形式存在）在纖溶酶的作用下才能降解出D-二聚體。D-二聚體是血凝塊形成的敏感指標(biāo)。FDP具有抗凝和抗血小板功能。表示體內(nèi)纖溶亢進(jìn)：高凝狀態(tài)，血栓形成，DIC等。第十頁(yè)，共46頁(yè)。體內(nèi)血栓形成三因素：血管壁，血液成分，血流速度動(dòng)脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)血栓形成機(jī)制不同動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板的激活第十一頁(yè)，共46頁(yè)。12血小板活化是形成動(dòng)脈血栓形的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

動(dòng)脈系統(tǒng)血流速度非?？?，高速流動(dòng)的凝血因子無法直接黏附在內(nèi)皮破損處。但血小板具有在高速血流中黏附于內(nèi)皮破損處的能力，而凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面。沒有血小板黏附和聚集所形成的反應(yīng)平臺(tái)，動(dòng)脈血栓很難形成。因此抗血小板治療是動(dòng)脈系統(tǒng)血栓預(yù)防和治療重要手段第十二頁(yè)，共46頁(yè)。13

ACS血小板的粘附、聚集是血栓形成的平臺(tái)斑塊破裂或內(nèi)皮損傷后暴露出膠原纖維等物質(zhì)，血小板可以黏附在膠原上，隨后活化并釋放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2(TXA2)等物質(zhì)促使更多的血小板黏附和聚集，并最終形成血栓。第十三頁(yè)，共46頁(yè)。14

ACS急性期動(dòng)脈血栓形成：周玉杰,葛均波,韓雅玲.防栓抗栓現(xiàn)代治療策略.人民衛(wèi)生出版社.2006.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.膠原暴露

組織因子血栓斑塊破裂內(nèi)皮損傷血管收縮血小板活化血小板粘附、聚集、釋放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白PF3血流減慢血塊收縮堅(jiān)固第十四頁(yè)，共46頁(yè)。ACS立即使用藥物:DAPT+抗凝抗血小板：入院后應(yīng)盡快開始雙聯(lián)抗血小板治療，聯(lián)合使用阿司匹林和一種P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷、替格瑞洛等）。需要時(shí)給予負(fù)荷劑量。根據(jù)需要應(yīng)用血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑。根據(jù)危險(xiǎn)分層、冠脈造影結(jié)果和病情需要調(diào)整抗血小板藥物治療?？鼓幬铮簾o明確禁忌，均推薦接受抗凝治療。根據(jù)缺血和/或出血風(fēng)險(xiǎn)、療效和/或安全性選擇抗凝劑，使用時(shí)間一般不超過8天。如需聯(lián)合使用華法林和抗血小板藥物，應(yīng)監(jiān)測(cè)INR；并依據(jù)病情需要調(diào)整抗栓藥物。第十五頁(yè)，共46頁(yè)。急性期后斑塊愈合緩慢，ACS病理基礎(chǔ)長(zhǎng)期存在NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.VizioliL,MuscariS,MuscariA.IntJClinPract.2009;63(10):1509-15.ACS患者常伴有多個(gè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊，急性期后該病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在，有較高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因此，ACS指南要求DAPT時(shí)間持續(xù)一年，一年后長(zhǎng)期服用阿司匹林。預(yù)防動(dòng)脈血栓長(zhǎng)期服用抗血小板藥物至關(guān)重要第十六頁(yè)，共46頁(yè)。17凝血系統(tǒng)激活是靜脈血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

靜脈血栓形成系由于血液高凝和淤血所致。血流緩慢和高凝狀態(tài)破壞了血液中凝血和抗凝因子間的平衡，觸發(fā)瀑布式凝血連鎖反應(yīng)，理論上講靜脈血栓形成對(duì)血小板的依賴程度很低，而臨床實(shí)踐也證實(shí)抗血小板治療并不能帶來明確的益處，因此靜脈系統(tǒng)血栓的防治以抗凝治療為主第十七頁(yè)，共46頁(yè)。FibrinPlateletsRBCs白血栓FibrinPlateletsRBCs紅血栓 動(dòng)脈 靜脈動(dòng)靜脈血栓的構(gòu)成

RBCs,redbloodcells.第十八頁(yè)，共46頁(yè)。19心腔內(nèi)血栓

心臟腔室內(nèi)附壁血栓的形成比較復(fù)雜，其血流剪切力介于動(dòng)、靜脈系統(tǒng)之間，血栓形成對(duì)血小板的依賴也介于動(dòng)脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)之間，總體而言更傾向于靜脈系統(tǒng)。因此，心臟附壁血栓的預(yù)防和治療以抗凝治療為主，房顫以及換瓣的病人也必須抗凝治療，目前對(duì)一些低?；颊哐ǖ念A(yù)防也不用抗血小板治療

第十九頁(yè)，共46頁(yè)。常用抗凝藥物作用機(jī)理第二十頁(yè)，共46頁(yè)。XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）

外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）修訂的凝血模式XIIa第二十一頁(yè)，共46頁(yè)。22Xa：凝血級(jí)聯(lián)通路中的關(guān)鍵步驟之一第二十二頁(yè)，共46頁(yè)。23IIa：凝血級(jí)聯(lián)通路中的關(guān)鍵步驟之二第二十三頁(yè)，共46頁(yè)。24抗凝治療的靶標(biāo)24抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集GPIIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定普通肝素低分子肝素間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉血栓第二十四頁(yè)，共46頁(yè)。常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁只有抗IIa活性口服Xa、IIa因子抑制劑：利伐沙班，達(dá)比加群其他：華法令抑制多個(gè)凝血因子第二十五頁(yè)，共46頁(yè)。26抗凝血酶III：最主要的生理抗凝物質(zhì)ATⅢ由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑。作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝第二十六頁(yè)，共46頁(yè)。27

目前臨床上常用的肝素類藥物有普通肝素、低分子量肝素、比伐盧定和戊糖等，都是通過加快抗凝血酶III滅活凝血因子的速度而起到抗凝作用的，該類藥物的主要作用是抗Xa

和抗IIa

因子活性

抗凝血酶Ⅲ：肝素類藥物作用靶點(diǎn)第二十七頁(yè)，共46頁(yè)。28肝素對(duì)IIa因子滅活有賴于肝素-抗凝血酶和IIa因子三聯(lián)復(fù)合物的形成，此時(shí)肝素同時(shí)結(jié)合于抗凝血酶和因子IIa，要實(shí)現(xiàn)這種連接肝素至少要含有18個(gè)糖單位，其中起“橋梁”作用需要13個(gè)單糖，另需5個(gè)單糖作為識(shí)別片段。每個(gè)單糖平均分子量為300道爾頓（Da），因此分子量一定要達(dá)到5400Da以上才具有抗IIa活性肝素、低分子肝素、戊糖的區(qū)別第二十八頁(yè)，共46頁(yè)。HeparinMechanismsREFERENCE第二十九頁(yè)，共46頁(yè)。30普通肝素平均分子量15000Da（相當(dāng)于45個(gè)糖單位）。絕大多數(shù)分子在

5400Da以上，其抗Ⅹa與抗IIa活性之比約為1：1低分子肝素平均分子量為4000Da-5000Da（平均15個(gè)糖單位），分子量在5400Da以上的分子片段所占比例較小，一般情況下其抗Xa：抗IIa

活性約2～4：1戊糖（磺達(dá)肝睽鈉）的分子量只有1700Da左右，由于缺乏分子量在

5400Da以上的分子片段，因此只有抗Xa活性而沒有抗IIa活性肝素、低分子肝素、戊糖的區(qū)別第三十頁(yè)，共46頁(yè)。心臟介入治療時(shí)，在導(dǎo)管室抗凝如何選擇藥物？第三十一頁(yè)，共46頁(yè)。32XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）

外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）ACT與APTT反映藥物抑制接觸性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血漿第三十二頁(yè)，共46頁(yè)。33檢測(cè)是將抽出的血液放入裝有白陶土或硅藻土的試管中，觀察血液凝固時(shí)間的長(zhǎng)短，其值即為ACT值。白陶土對(duì)于血液而言是一種異物ACT本質(zhì)上是一種非常準(zhǔn)確反映藥物預(yù)防接觸性血栓能力的方法，如果用白陶土刺激血液后不容易發(fā)生凝固，那么換做其他異物（如導(dǎo)管、導(dǎo)絲和玻璃管）刺激血液也同樣不容易發(fā)生凝固。因此一種藥物延長(zhǎng)ACT的能力可直接反應(yīng)該藥物預(yù)防接觸性血栓的能力檢測(cè)接觸性血栓指標(biāo)--活化凝血時(shí)間(ACT)第三十三頁(yè)，共46頁(yè)。34只具有抗IIa活性的水蛭素或比伐盧定可明顯延長(zhǎng)ACT第三十四頁(yè)，共46頁(yè)。35只具有抗Xa活性的戊糖不延長(zhǎng)ACT第三十五頁(yè)，共46頁(yè)。36同時(shí)具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長(zhǎng)ACT第三十六頁(yè)，共46頁(yè)。37普通肝素、依諾肝素和戊糖三種藥物的對(duì)比研究顯示，在抗Xa因子活性相同的情況下，延長(zhǎng)ACT的能力來自于其對(duì)IIa因子的抑制程度。普通肝素和達(dá)肝素給予相同的抗Xa因子劑量，兩者對(duì)ACT的延長(zhǎng)與其抗IIa因子活性成正相關(guān)因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等藥物延長(zhǎng)ACT的能力主要取決于其對(duì)IIa因子的抑制能力普通肝素、依諾肝素和戊糖對(duì)ACT的影響第三十七頁(yè)，共46頁(yè)。38常用抗凝藥物預(yù)防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性低分子肝素：法安明速碧林克塞有較弱的抗IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉無抗IIa活性水蛭素類：比伐盧丁有較強(qiáng)抗IIa活性第三十八頁(yè)，共46頁(yè)。39目前臨床上常用的靜脈抗凝藥物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖和比伐盧定都有很好的防治自身性血栓的能力，但他們預(yù)防接觸性血栓的能力卻有巨大的差異。這取決于他們抑制IIa因子（凝血酶）的能力普通肝素具有很強(qiáng)的抑制IIa因子的能力，因此具有很強(qiáng)的預(yù)防接觸性血栓的能力，可以用在體外循環(huán)等強(qiáng)促凝（接觸性血栓）操作中低分子肝素抑制IIa因子的能力較普通肝素明顯降低，預(yù)防接觸性血栓的能力也顯著降低，不適用于體外循環(huán)等強(qiáng)促凝操作，但可用于冠心病介入治療等低促凝操作中磺達(dá)肝癸鈉是目前上市的唯一的戊糖，其具有非常優(yōu)秀的預(yù)防和治療動(dòng)靜脈血栓（自身血栓）的能力，但由于磺達(dá)肝癸鈉不具備直接抑制IIa因子的能力，因而抑制接觸性血栓的能力較弱,不適合介入治療臨床意義第三十九頁(yè)，共46頁(yè)。靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和治療心臟瓣膜病非瓣膜病心房顫動(dòng)心腔內(nèi)血栓形成急性冠脈綜合癥抗凝藥物的臨床應(yīng)用第四十頁(yè)，共46頁(yè)。肝素類抗凝藥物的選擇臨床上常常以低分子肝素替代普通肝素，除非在導(dǎo)管室。低分子肝素中依諾肝素的地位不可替代，指南的首選，沒有依諾肝素時(shí)才考慮其他肝素。國(guó)產(chǎn)的低分子肝素結(jié)構(gòu)不明，有的無ACS適應(yīng)癥，使用中要慎重。第四十一頁(yè)，共46頁(yè)。

LMWHvsUFH9個(gè)大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)直接比較了LMWH與UFH其中2個(gè)評(píng)估了達(dá)肝素，1個(gè)評(píng)估了那屈肝素，6個(gè)評(píng)估了依諾肝素第四十二頁(yè)，共46頁(yè)。

LMWHvsUFH已經(jīng)觀