膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證03-1

上海五洲藥業(yè)股份有限公司驗證文件??驗證類別：清潔驗證項目名稱：膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證文件編號：VL（）完成日期：年月日保存期限：年月日

驗證方案審批驗證類別清潔驗證驗證項目膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證驗證目的依據(jù)批準(zhǔn)的方案實施驗證活動，證明按現(xiàn)行的設(shè)備清潔程序進行設(shè)備清潔，能夠有效地去除上一批次產(chǎn)品的API殘留物，殘留物和微生物測試結(jié)果均在可接受的限度范圍內(nèi)。驗證小組成員及職責(zé)姓名部門職責(zé)姓名部門職責(zé)方案起草設(shè)備動力科提供設(shè)備資料方案審核QC樣品檢測方案實施QA監(jiān)督方案實施方案實施QA方案批準(zhǔn)評估計劃實施日期驗證的可接收標(biāo)準(zhǔn)摘要：（詳細內(nèi)容請見附頁）見附頁驗證操作方法摘要：(詳細內(nèi)容請見附頁)見附頁驗證結(jié)果的評估標(biāo)準(zhǔn) 符合驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)，該項驗證通過。若驗證結(jié)果有偏差應(yīng)查明原因，重新組織驗證。方案審核審核人:日期:方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人:日期:附：驗證方案具體內(nèi)容

驗證方案目錄1.驗證方案審批 42.驗證目的 53.驗證說明 54.驗證小組成員及其職責(zé) 55.描述 56.清潔驗證程序 67.驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn) 238.文件格式及批準(zhǔn) 239.偏離及變更控制 2310.再驗證確認 2311.附件索引 23

1.驗證方案審批（1）驗證方案起草驗證類別：清潔驗證驗證對象：膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備起草部門簽名日期QA（2）驗證方案審核審核部門簽名日期QA（3）驗證方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)部門簽名日期QA（4）驗證方案實施實施部門實施人職責(zé)QA方案起草QA方案審核制劑車間方案實施制劑車間方案實施設(shè)備動力科提供設(shè)備資料QC樣品檢測QA監(jiān)督方案實施QA方案批準(zhǔn)評估

膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證方案驗證目的依據(jù)批準(zhǔn)的方案實施驗證活動，證明按現(xiàn)行的設(shè)備清潔程序進行設(shè)備清潔，能夠有效地去除上一批次產(chǎn)品的API殘留物，殘留物和微生物測試結(jié)果均在可接受的限度范圍內(nèi)。驗證說明本次驗證方案只適用于制劑車間二樓膠囊制劑車間潔凈區(qū)內(nèi)主要設(shè)備的清潔效果的驗證評價，并且在正式實施驗證活動之前驗證方案必須獲得批準(zhǔn)。驗證小組成員及其職責(zé)質(zhì)量保證部（QA）負責(zé)制定審核驗證方案，撰寫驗證報告，提供有關(guān)GMP文件并協(xié)同組織實施驗證活動。制劑車間負責(zé)具體實施驗證活動。質(zhì)量檢驗部（QC）負責(zé)采樣分析并提供檢驗報告等原始記錄并協(xié)助驗證活動。設(shè)備動力部門負責(zé)提供本次驗證過程中設(shè)備相關(guān)資料。QA經(jīng)理負責(zé)批準(zhǔn)評估驗證方案和驗證報告及其驗證結(jié)論。描述頭孢菌素類制劑車間（潔凈區(qū)30萬級），2007年8通過國家藥監(jiān)局GMP認證檢查（GMP證書號：滬I0263）。目前主要產(chǎn)品為頭孢拉定膠囊、頭孢氨芐膠囊、頭孢克洛膠囊和頭孢克洛緩釋片，在市場需要時根據(jù)生產(chǎn)計劃交替生產(chǎn)。當(dāng)前一產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，清場后開始生產(chǎn)后一產(chǎn)品，這時前一產(chǎn)品在設(shè)備中的殘留物可能對后一產(chǎn)品造成交叉污染。因此需對設(shè)備清潔程序的有效性進行驗證評價。膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要生產(chǎn)設(shè)備均為可拆洗設(shè)備，包括粉碎機、搖擺式顆粒機、干式造粒機、烘箱、混合機、膠囊填充機等，不同產(chǎn)品共線生產(chǎn)過程中，前一產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，繼續(xù)后一產(chǎn)品生產(chǎn)時，前一產(chǎn)品的API殘留物可能會對后一產(chǎn)品的正常生產(chǎn)造成交叉污染，所以必須對公用設(shè)備表面進行采樣分析，驗證其清潔狀況是否符合GMP生產(chǎn)要求以及清潔程序是否合理。上述四種產(chǎn)品活性成分均溶于水，各產(chǎn)品清潔劑選擇、溶解性和產(chǎn)品主藥批量如下：產(chǎn)品主藥溶解性適用清潔劑主藥批量（kg）頭孢克洛膠囊在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中幾乎不溶。純化水頭孢克洛緩釋片在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中幾乎不溶。純化水頭孢拉定膠囊在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。純化水300頭孢氨芐膠囊在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。純化水270注釋：以上產(chǎn)品溶解性資料均來自《中華人民共和國藥典2010年版二部》根據(jù)四類產(chǎn)品綜合性質(zhì)，本次清潔驗證選取頭孢克洛膠囊批量作為計算頭孢拉定殘留限度的標(biāo)準(zhǔn)，使其具有代表性，同時要求檢測頭孢克洛殘留量低于規(guī)定的殘留限度要求，符合驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗證程序清潔驗證前確認準(zhǔn)備設(shè)備確認實施設(shè)備清潔活動之前設(shè)備處于正常狀態(tài)，設(shè)備無異常情況發(fā)生，同時設(shè)備安裝、運行與性能都已經(jīng)得到了確認，相關(guān)驗證文件獲得了批準(zhǔn)。膠囊制劑車間當(dāng)前生產(chǎn)產(chǎn)品頭孢拉定膠囊、頭孢氨芐膠囊、頭孢克洛膠囊和頭孢克洛緩釋片共用多臺設(shè)備，為防止交叉污染，必須對公用設(shè)備進行清潔驗證。膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要共用設(shè)備一覽表：（直接接觸產(chǎn)品）膠囊制劑車間產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備一覽表（頭孢拉定膠囊更換頭孢克洛膠囊）序號設(shè)備編號設(shè)備名稱規(guī)格型號數(shù)量（臺）安放位置生產(chǎn)廠家共用產(chǎn)品123456普藥制劑車間產(chǎn)品共用設(shè)備內(nèi)表面積計算：設(shè)備名稱采樣示意圖內(nèi)表面積計算公式計算結(jié)果（cm2）備注/污染物確認由于本次驗證過程中所涉及設(shè)備生產(chǎn)的若干產(chǎn)品均為非無菌弱毒性口服片劑，所用清潔劑為公司自制純化水，這里只考慮上一批次產(chǎn)品的殘留物以及存在的微生物對下一產(chǎn)品正常生產(chǎn)的污染影響。清潔程序（SOP）確認按設(shè)備清潔SOP進行設(shè)備清潔后設(shè)備清潔狀況符合生產(chǎn)需要，不會帶來產(chǎn)品之間的交叉污染和潛在的影響。具體清潔SOP見附件。清潔劑與清潔工具確認設(shè)備清潔過程中所用清潔劑為公司自制純化水，清潔工具在每次使用前后都會作清洗消毒處理和定置管理，不會對產(chǎn)品帶來二次污染。采樣方法與采用工具確認本次采樣過程中所用采樣方法為漂洗采樣法和直接表面采樣法，直接表面采樣所用采樣工具為醫(yī)用消毒棉簽。采樣方法和采樣工具能夠有效的采集所要樣品，并且不會造成設(shè)備表面二次污染。同時，本次驗證過程采用的分析方法為紫外吸收法，由于不用TOC法，棉簽中所含碳元素不會干擾樣品測試結(jié)果。分析方法與分析儀器設(shè)備確認在實際樣品檢測分析之前所用分析方法得到了確認并有驗證文件支持，分析儀器設(shè)備得到了確認和及時有效的校準(zhǔn)。建立限度本次驗證活動中設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品均為非無菌弱毒性口服片劑，這里采用上一產(chǎn)品批量的10ppm（10-6）限度標(biāo)準(zhǔn)和微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，即上一批次產(chǎn)品殘留物帶入到下一產(chǎn)品的允許最大的殘留量不得超過下一產(chǎn)品批量的10ppm（10-6），微生物檢測量不得超過5CFU/25cm2。清潔驗證步驟采樣方法直接表面采樣法（API殘留物）取脫脂棉球棒用純化水濕潤后，用手捏住濕潤的棉球棒，在設(shè)備內(nèi)表面擦拭，每個棉球棒擦拭25cm2（或25cm2的整倍數(shù)），對設(shè)備最難清洗部位必須擦拭取樣。棉球棒按附圖“擦拭取樣示意圖”平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面，翻轉(zhuǎn)棉球棒擦拭時應(yīng)與前次擦拭方向垂直。擦拭后的棉球棒放入帶蓋的試管中，加純化水至25ml（或25ml的整倍數(shù)），加蓋振搖使化學(xué)殘留成分溶解。取樣示意圖：漂洗采樣法（API殘留物）根據(jù)漂洗液流經(jīng)設(shè)備的路線，選擇漂洗路線相對最下游的一個或幾個排水口作為取樣口，分別按有關(guān)取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步漂洗液即將結(jié)束時的水樣。具體方法為：用潔凈的取樣瓶取最后一次清洗液1000ml，蓋緊瓶蓋，貼上標(biāo)簽（上面注明設(shè)備名稱、編號和取樣日期），備用。微生物殘留采樣法準(zhǔn)備經(jīng)高溫處理的生理鹽水一瓶，培養(yǎng)皿20個/批，消毒棉簽，采樣時棉簽用生理鹽水蘸濕，剪下棉花頭直接丟入培養(yǎng)皿，采樣方法同直接表面采樣法。采樣計劃直接表面采樣法：用濕潤棉簽分別擦拭設(shè)備內(nèi)表面（包括最難清洗部位）。將擦拭后的棉花頭分別放入100ml試管中加純化水25mL洗脫，過濾。濾液置于100ml容量瓶中，分別加入純化水稀釋至刻度，搖勻備用。微生物采樣時需蘸濕生理鹽水處理，棉花頭直接丟入培養(yǎng)皿，以避免外界微生物污染。漂洗采樣法：用潔凈的取樣瓶取最后一次漂洗液（純化水）1000ml，蓋緊瓶蓋，貼上標(biāo)簽（上面注明設(shè)備名稱、編號和取樣日期），備用。采樣記錄：膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備采樣記錄（表一）設(shè)備編號設(shè)備型號設(shè)備名稱取樣點取樣方法樣品編號取樣人取樣日期

膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備采樣記錄（表二）設(shè)備編號設(shè)備型號設(shè)備名稱取樣點取樣方法樣品編號取樣人取樣日期注：其中A1~A20代表API殘留物采樣點，A1’~A20’代表微生物檢查采樣點。分析方法本次驗證活動過程中所采用的分析方法和頭孢原料藥車間設(shè)備清潔驗證所用分析方法相一致，均為紫外吸收法。分析方法學(xué)驗證方案和報告已經(jīng)過驗證確認和批準(zhǔn)，符合GMP驗證要求與采樣測試要求。分析方法學(xué)驗證方案及報告見驗證文件《頭孢原料藥車間主要設(shè)備清潔驗證中殘留量測定方法學(xué)驗證》。微生物測試方法也經(jīng)過了驗證確認與正式批準(zhǔn)，符合實際測試要求。微生物測試方法驗證方案與報告見《微生物限度方法驗證（直接接種法）》。測試計劃API殘留最低檢測限的確定根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，鹽酸二甲雙胍有紫外吸收，用純化水使其配成一定濃度后，經(jīng)200nm~400nm波長處掃描，于233nm波長處有最大吸收峰，以此確定233nm作為檢測波長。檢測儀器為PELambd35型紫外分光光度計。最低檢測限的確定：根據(jù)基線掃描（噪音掃描）圖譜可見，吸光度為0.0002時噪音處于最大值。信噪比為3∶1確定其檢測限，即當(dāng)吸光度為0.002，對應(yīng)濃度為0.01μg/ml（結(jié)果見線性試驗圖譜）時有最低檢測限，其值為0.01μg/ml。檢測方法與結(jié)果：取鹽酸二甲雙胍配制不同濃度得到的樣品，在233nm波長處測定吸收度，結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍在濃度0.01μg/ml~14.0μg/ml范圍內(nèi)，吸收度和濃度呈良好的線性關(guān)系。檢測數(shù)據(jù)如下：吸收度濃度（μg/ml）0.00200.01000.00670.05000.00940.10000.04220.50000.08191.00000.16692.00000.32704.00000.49206.00000.65158.00000.815210.0000.979912.0001.135714.000檢測所得到最低檢測限為0.01μg/ml，對照品溶液為10.0μg/ml，遠遠大于所得檢測限。線性關(guān)系及關(guān)系圖的確定線性關(guān)系：Y=0.0812X+0.0022；R2=1.0000線性關(guān)系圖如下：回收率評估測試評估標(biāo)準(zhǔn)：供試品：鹽酸二甲雙胍清潔劑：純化水平均回收率：＞50%變異系數(shù)RSD%：＜10%對照品溶液的配制：精密稱取10.0mg，置于100ml容量瓶中，加入純化水使之溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取10.0ml置于另一100ml容量瓶中，加入純化水溶解稀釋至刻度，搖勻備用，得到濃度為10.0μg/ml對照品溶液。試樣溶液的配制：準(zhǔn)備一塊500×500mm平整光潔的不銹鋼板，在不銹鋼板上用鋼錐劃出400×400mm的區(qū)域，每隔50mm劃線形成64塊50×50mm的方塊（每1方塊為25cm2）。在400×400mm的區(qū)域的鋼板上選12塊50×50mm的方塊（每1方塊為25cm2），取1ml均勻地滴上濃度為12mg/ml（精密稱取樣品1.2g，置100ml容量瓶中加水至100ml溶解，搖勻）的溶液，自然干燥，按擦拭法用濕潤棉球棒擦拭鋼板，每擦1個方塊（25cm2）換一個棉球棒，共擦6方塊，將擦拭后的棉球棒分別放入200ml燒杯中加純化水25ml經(jīng)多次洗脫，過濾，濾液于100ml容量瓶中稀釋至刻度，搖勻備用。測試結(jié)果記錄：對照品溶液吸收度：0.8018；0.8049；0.8055對照品溶液平均吸收度：0.8041；試樣1吸收度：0.6565；試樣2吸收度：0.6275；試樣3吸收度：0.6833；試樣4吸收度：0.6436；試樣5吸收度：0.6998；試樣6吸收度：0.6839；取樣回收率及RSD%的計算：平均回收率的計算：平均回收率=（試樣1回收率+試樣2回收率+試樣3回收率+試樣4回收率+試樣5回收率+試樣6回收率）/6=81.64%+78.04%+84.98%+80.04%+87.03%+85.05%/6=82.80%＞50%變異系數(shù)RSD%的計算：根據(jù)各試樣回收率計算其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。RSD%=4.41%＜10%API殘留量測試檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)：將取來的樣品用純化水配制成一定濃度的溶液，按PELambd35型紫外分光光度法連續(xù)三批分別測定每一個取樣點樣品中鹽酸二甲雙胍殘留濃度，要求測得值除以平均回收率數(shù)值不得大于允許殘留限度。理論允許API殘留限度：理論允許API殘留限度的計算：（1）設(shè)定上一批次產(chǎn)品允許殘留限度比例（a）為0.001%（10ppm）（2）清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）（3）設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度，即（4）25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2（5）單位體積毫克數(shù)，即（6）1000ml中的理論殘留限度=（單位體積毫克數(shù)×1000）mg/1000ml鹽酸二甲雙胍緩釋片更換甲磺酸雙氫麥角毒堿片后單一設(shè)備中鹽酸二甲雙胍允許化學(xué)殘留限度：（1）GFSJ-8高效粉碎機清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2理論殘留限度25cm2理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.2161mg/25cm2（2）WH-200臥式混合機清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.09937mg/25cm2（3）YK-160A搖擺式顆粒機清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.1915mg/25cm2（4）TG-Z-Ⅱ熱風(fēng)循環(huán)烘箱清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.1903mg/25cm2（5）ZLK140整粒機清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.2021mg/25cm2（6）SYH-600三維混合機清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.09623mg/25cm2（7）不銹鋼桶清洗后上一批次產(chǎn)品所允許的總殘留限度（WA）=清洗后待生產(chǎn)產(chǎn)品的批量（GB）×設(shè)定的允許殘留比例（a）=3.8kg×0.001%=38×10-6kg設(shè)備內(nèi)表面每cm2的理論殘留限度25cm2的理論殘留限度=（每cm2的理論殘留量×25）mg/25cm2=0.1984mg/25cm2更換產(chǎn)品設(shè)備名稱殘留量檢測標(biāo)準(zhǔn)總殘留限度（ppm）mg/25cm2mg/1000ml前一批次允許總殘留量（g）鹽酸二甲雙胍緩釋片更換甲磺酸雙氫麥角毒堿片高效粉碎機0.2161/0.03810臥式混合機0.09937/0.03810搖擺式顆粒機0.1915/0.03810熱風(fēng)循環(huán)烘箱0.1903/0.03810整粒機0.2021/0.03810三維混合機0.09623/0.03810不銹鋼桶0.1984/0.03810API殘留量計算公式：直接表面采樣法API殘留量計算公式：漂洗采樣法API殘留量計算公式：測試記錄：檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)殘留物痕跡肉眼觀察肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法微生物限度檢查（直接接種法—中國藥典2005版二部支持）直接接種法即每支（或瓶）供試品按規(guī)定量分別接種至各含硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基的容器中。除另有規(guī)定外，每個容器中培養(yǎng)基的用量應(yīng)符合接種的供試品體積不得大于培養(yǎng)基體積的10%，同時，硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基每管裝量不少于15ml，改良馬丁培養(yǎng)基每管裝量不少于10ml。培養(yǎng)基的用量與高度同方法驗證試驗；每種培養(yǎng)基接種的管數(shù)同供試品的檢驗數(shù)量。 微生物限度檢查記錄格式：產(chǎn)品名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片 批號：營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基批號： 玫瑰紅鈉培養(yǎng)基批號： 膽鹽乳糖培養(yǎng)基批號： 無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液批號：（細菌培養(yǎng)箱型號： 編號： 霉菌（酵母菌）培養(yǎng)箱型號： 編號： 大腸埃希菌編號： ）取樣點編號細菌（CFU/25cm2）霉菌（酵母菌）（CFU/25cm2）大腸埃希菌（CFU/25cm2）結(jié)論檢驗人/日期復(fù)核人/日期（1）（2）平均陰性（1）（2）平均陰性供試品陰性陽性空白A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13A14A15A16A17A18A19A20驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)清潔完畢目測無可見殘留物上一批次產(chǎn)品的殘留物帶入到下一產(chǎn)品的允許最大殘留量不得超過下一產(chǎn)品正常批量的10ppm（10-6）檢查的微生物個數(shù)（細菌、霉菌等）應(yīng)≤5cfu/25cm2文件格式及批準(zhǔn)每一驗證步驟記錄格式（見驗證方案每一步驟后記錄格式）GMP支持文件（SMP、SOP）設(shè)備驗證確認文件設(shè)備校驗文件偏離文件驗證報告（見附頁）偏離及變更控制本次膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證過程中進行偏離清潔程序和限度標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查，列出糾正和預(yù)防措施，確保與驗證相關(guān)的所有文件的變更（包括驗證方案）都經(jīng)過確認及批準(zhǔn)。再驗證確認確定膠囊制劑車間潔凈區(qū)內(nèi)主要設(shè)備的清潔驗證周期及再確認要素。附件索引GMP文件（SMP、SOP）設(shè)備驗證確認文件（見各驗證方案與報告）實驗室儀器設(shè)備校驗文件

驗證報告審批驗證類別清潔驗證項目名稱膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證驗證實施時間驗證完成時間驗證過程、數(shù)據(jù)摘要：（詳細內(nèi)容請見附頁）見附頁驗證結(jié)果評價驗證小組負責(zé)人：日期：驗證結(jié)果審核意見 審核人：日期：驗證結(jié)果批準(zhǔn)意見 批準(zhǔn)人：日期：備注附：驗證報告

驗證報告目錄1 驗證報告審批 262.簡介 273.設(shè)備清潔狀況確認 274.API殘留量測試 275.微生物限度檢查（直接接種法） 436.偏差調(diào)查與處理 437 再驗證確認 438.驗證結(jié)果評價 449.驗證結(jié)論 4410.附件索引 44

1. 驗證報告審批（1）驗證報告起草驗證類別：清潔驗證驗證對象：膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備起草部門簽名日期QA（2）驗證報告審核審核部門簽名日期QA（3）驗證報告批準(zhǔn)批準(zhǔn)部門簽名日期QA（4）驗證實施人員實施部門實施人職責(zé)QA宋金石報告撰寫QC諶流花提供原始檢測記錄設(shè)備動力部門周偉忠提供設(shè)備資料QA李鷹報告批準(zhǔn)評估

膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備清潔驗證報告2.簡介按已經(jīng)過批準(zhǔn)的驗證方案實施監(jiān)控整個驗證過程，確保質(zhì)量部門現(xiàn)場清潔檢查合格后采樣分析，保證采樣分析方法準(zhǔn)確有效并具有代表性。3.設(shè)備清潔狀況確認設(shè)備采樣前，必須經(jīng)QA現(xiàn)場檢查膠囊制劑車間潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備表面沒有肉眼可見的前一批次API殘留物，同時設(shè)備清潔狀態(tài)良好，符合清潔驗證關(guān)于設(shè)備清洗的要求。4.API殘留量測試API殘留最低檢測限的確定根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，鹽酸二甲雙胍有紫外吸收，用純化水使其配成一定濃度后，經(jīng)200nm~400nm波長處掃描，于233nm波長處有最大吸收峰，以此確定233nm作為檢測波長。檢測儀器為PELambd35型紫外分光光度計。最低檢測限的確定：根據(jù)基線掃描（噪音掃描）圖譜可見，吸光度為0.0002時噪音處于最大值。信噪比為3∶1確定其檢測限，即當(dāng)吸光度為0.002，對應(yīng)濃度為0.01μg/ml（結(jié)果見線性試驗圖譜）時有最低檢測限，其值為0.01μg/ml。檢測方法與結(jié)果：取鹽酸二甲雙胍配制不同濃度得到的樣品，在233nm波長處測定吸收度，結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍在濃度0.01μg/ml~14.0μg/ml范圍內(nèi)，吸收度和濃度呈良好的線性關(guān)系。檢測數(shù)據(jù)如下：吸收度濃度（μg/ml）0.00200.01000.00670.05000.00940.10000.04220.50000.08191.00000.16692.00000.32704.00000.49206.00000.65158.00000.815210.0000.979912.0001.135714.000檢測所得到最低檢測限為0.01μg/ml，對照品溶液為10.0μg/ml，遠遠大于所得檢測限。線性關(guān)系及關(guān)系圖的確定線性關(guān)系：Y=0.0812X+0.0022；R2=1.0000線性關(guān)系圖如下：回收率評估測試評估標(biāo)準(zhǔn)：供試品：鹽酸二甲雙胍清潔劑：純化水平均回收率：＞50%變異系數(shù)RSD%：＜10%對照品溶液的配制：精密稱取10.0mg，置于100ml容量瓶中，加入純化水使之溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取10.0ml置于另一100ml容量瓶中，加入純化水溶解稀釋至刻度，搖勻備用，得到濃度為10.0μg/ml對照品溶液。試樣溶液的配制：準(zhǔn)備一塊500×500mm平整光潔的不銹鋼板，在不銹鋼板上用鋼錐劃出400×400mm的區(qū)域，每隔50mm劃線形成64塊50×50mm的方塊（每1方塊為25cm2）。在400×400mm的區(qū)域的鋼板上選12塊50×50mm的方塊（每1方塊為25cm2），取1ml均勻地滴上濃度為12mg/ml（精密稱取樣品1.2g，置100ml容量瓶中加水至100ml溶解，搖勻）的溶液，自然干燥，按擦拭法用濕潤棉球棒擦拭鋼板，每擦1個方塊（25cm2）換一個棉球棒，共擦6方塊，將擦拭后的棉球棒分別放入200ml燒杯中加純化水25ml經(jīng)多次洗脫，過濾，濾液于100ml容量瓶中稀釋至刻度，搖勻備用。測試結(jié)果記錄：對照品溶液吸收度：0.8018；0.8049；0.8055對照品溶液平均吸收度：0.8041；試樣1吸收度：0.6565；試樣2吸收度：0.6275；試樣3吸收度：0.6833；試樣4吸收度：0.6436；試樣5吸收度：0.6998；試樣6吸收度：0.6839；取樣回收率及RSD%的計算：平均回收率的計算：平均回收率=（試樣1回收率+試樣2回收率+試樣3回收率+試樣4回收率+試樣5回收率+試樣6回收率）/6=81.64%+78.04%+84.98%+80.04%+87.03%+85.05%/6=82.80%＞50%變異系數(shù)RSD%的計算：根據(jù)各試樣回收率計算其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。RSD%=4.41%＜10%API殘留量測試檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)：將取來的樣品用純化水配制成一定濃度的溶液，按PELambd35型紫外分光光度法連續(xù)三批分別測定每一個取樣點樣品中殘留濃度，要求測得值除以平均回收率的數(shù)值不得大于允許殘留限度。采樣方法：本次驗證過程所有涉及設(shè)備均采取直接表面采樣法。采樣記錄：膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備采樣記錄（表一）設(shè)備編號設(shè)備型號設(shè)備名稱取樣點取樣方法樣品編號取樣人取樣日期

膠囊制劑車間潔凈區(qū)主要設(shè)備采樣記錄（表二）設(shè)備編號設(shè)備型號設(shè)備名稱取樣點取樣方法樣品編號取樣人取樣日期注：其中A1~A20代表API殘留物采樣點，A1’~A20’代表微生物檢查采樣點。API殘留量計算公式：直接表面采樣法API殘留量計算公式：漂洗采樣法API殘留量計算公式：實測每一設(shè)備API殘留量：（1）GFSJ-8高效粉碎機取樣檢測日期：2008年11月13日對照品質(zhì)量：10.00mg；對照品溶液吸收度：0.8240；0.8218；0.8244對照品溶液平均吸收度：0.8234；進料口樣品溶液吸收度：0.0179；料斗側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0232；出料口樣品溶液吸收度：0.0326；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；進料口樣品溶液吸收度：0.0849；料斗側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0637；出料口樣品溶液吸收度：0.1130；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；進料口樣品溶液吸收度：0.0053；料斗側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0041；出料口樣品溶液吸收度：0.0033；GFSJ-8高效粉碎機活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.132008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法進料口0.026250.13750.008392≤0.2161（mg/25cm2）料斗側(cè)壁0.033660.10310.006492出料口0.047300.18300.005225（2）WH-200臥式混合機取樣檢測日期：2008年11月13日對照品質(zhì)量：10.00mg；對照品溶液吸收度：0.8240；0.8218；0.8244對照品溶液平均吸收度：0.8234；攪拌槳樣品溶液吸收度：0.0273；混合機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0231；混合機外蓋樣品溶液吸收度：0.0208；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；攪拌槳樣品溶液吸收度：0.0252；混合機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0581；混合機外蓋樣品溶液吸收度：0.0167；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；攪拌槳樣品溶液吸收度：0.0145；混合機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0100；混合機外蓋樣品溶液吸收度：0.0103；WH-200臥式混合機活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.132008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法攪拌槳0.040040.040800.02296≤0.09937（mg/25cm2）側(cè)壁0.033660.094070.01583外蓋0.030510.027040.01631（3）YK-160A搖擺式顆粒機取樣檢測日期：2008年11月13日對照品質(zhì)量：10.00mg；對照品溶液吸收度：0.8240；0.8218；0.8244對照品溶液平均吸收度：0.8234；進料口樣品溶液吸收度：0.0338；旋轉(zhuǎn)槳樣品溶液吸收度：0.0503；出料口樣品溶液吸收度：0.0168；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；進料口樣品溶液吸收度：0.0217；旋轉(zhuǎn)槳樣品溶液吸收度：0.0249；出料口樣品溶液吸收度：0.1227；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；進料口樣品溶液吸收度：0.0083；旋轉(zhuǎn)槳樣品溶液吸收度：0.0053；出料口樣品溶液吸收度：0.0212；YK-160A搖擺式顆粒機活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.132008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法進料口0.049580.035130.01314≤0.1915（mg/25cm2）旋轉(zhuǎn)槳0.073780.040320.008392出料口0.024640.019870.03357（4）TG-Z-II熱風(fēng)循環(huán)烘箱取樣檢測日期：2008年11月17日對照品質(zhì)量：9.99mg；對照品溶液吸收度：0.7991；0.8032；0.8065對照品溶液平均吸收度：0.8029；上烘盤樣品溶液吸收度：0.0154；中烘盤樣品溶液吸收度：0.0248；下烘盤樣品溶液吸收度：0.0160；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；上烘盤樣品溶液吸收度：0.0862；中烘盤樣品溶液吸收度：0.0548；下烘盤樣品溶液吸收度：0.0075；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；上烘盤樣品溶液吸收度：0.0138；中烘盤樣品溶液吸收度：0.0080；下烘盤樣品溶液吸收度：0.0063；TG-Z-II熱風(fēng)循環(huán)烘箱活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.172008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法上烘盤0.023160.13960.02185≤0.1903（mg/25cm2）中烘盤0.037300.088730.01267下烘盤0.024070.012140.009976（5）ZLK140整粒機取樣檢測日期：2008年11月17日對照品質(zhì)量：9.99mg；對照品溶液吸收度：0.7991；0.8032；0.8065對照品溶液平均吸收度：0.8029；進料口樣品溶液吸收度：0.0226；整粒機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0180；出料口樣品溶液吸收度：0.0103；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；進料口樣品溶液吸收度：0.0113；整粒機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0222；出料口樣品溶液吸收度：0.0258；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；進料口樣品溶液吸收度：0.0054；整粒機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0047；出料口樣品溶液吸收度：0.0075；ZLK140整粒機活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.172008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法進料口0.034000.18300.008551≤0.2021（mg/25cm2）側(cè)壁0.027080.035940.007442出料口0.015490.041770.01188（6）SYH-600三維混合機取樣檢測日期：2008年11月17日對照品質(zhì)量：9.99mg；對照品溶液吸收度：0.7991；0.8032；0.8065對照品溶液平均吸收度：0.8029；混合機底面樣品溶液吸收度：0.0170；混合機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0224；混合機外蓋樣品溶液吸收度：0.0144；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；混合機底面樣品溶液吸收度：0.0103；混合機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0049；混合機外蓋樣品溶液吸收度：0.0220；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；混合機底面樣品溶液吸收度：0.0041；混合機側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0056；混合機外蓋樣品溶液吸收度：0.0027；SYH-600三維混合機活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.172008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法底面0.025570.016680.006492≤0.09623（mg/25cm2）側(cè)壁0.033690.0079340.008867外蓋0.021660.035620.004275（7）不銹鋼桶取樣檢測日期：2008年11月17日對照品質(zhì)量：9.99mg；對照品溶液吸收度：0.7991；0.8032；0.8065對照品溶液平均吸收度：0.8029；不銹鋼桶底面樣品溶液吸收度：0.0141；不銹鋼桶側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0266；取樣檢測日期：2008年11月21日對照品質(zhì)量：9.95mg；對照品溶液吸收度：0.7409；0.7421；0.7435對照品溶液平均吸收度：0.7422；不銹鋼桶底面樣品溶液吸收度：0.0375；不銹鋼桶側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0524；取樣檢測日期：2008年11月23日對照品質(zhì)量：9.98mg；對照品溶液吸收度：0.7669；0.7600；0.7508對照品溶液平均吸收度：0.7612；不銹鋼桶底面樣品溶液吸收度：0.0050；不銹鋼桶側(cè)壁樣品溶液吸收度：0.0037；不銹鋼桶活性成分殘留量匯總表檢測項目檢測方法取樣檢測日期殘留限度標(biāo)準(zhǔn)2008.11.172008.11.212008.11.23殘留物痕跡肉眼觀察無痕跡無痕跡無痕跡肉眼觀察無痕跡活性成分殘留量mg/25cm2擦拭法底面0.021210.060720.007917≤0.1984（mg/25cm2）側(cè)壁0.040010.084840.005858////5.微生物限度檢查（直接接種法）連續(xù)三批頭孢克洛膠囊生產(chǎn)設(shè)備表面采樣并利用直接接種法對樣品進行微生物限度檢查，結(jié)果表明從樣品檢測到的細菌、霉菌（酵母菌）和大腸埃希菌個數(shù)均小于規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，即5cfu/25cm2。微生物限度檢查記錄匯總見附件。6.偏差調(diào)查與處理本次驗證前后，相關(guān)GMP文件和驗證方案沒有發(fā)生變更，采樣測試過程無偏差及異常情況發(fā)生。7. 再驗證確認根據(jù)公司內(nèi)部《驗證管理規(guī)程》關(guān)于清潔驗證的再驗證周期規(guī)定，暫定清潔驗證周期為兩年一次，倘若在再驗證周期內(nèi)發(fā)生事故（出現(xiàn)交叉污染等）或清潔程序發(fā)生變更，則清潔驗證周期另從安排。清潔再驗證要素包括清潔指標(biāo)是否達到可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔程序是否可靠有效（如有變更，是否經(jīng)過正式批準(zhǔn)確認）、清潔過程所用清潔劑、消毒劑等是否變更等。8.驗證結(jié)果評價本次驗證過程在GMP要求條件下進行，采樣前設(shè)備表面均按照清潔SOP擦洗過，并經(jīng)QA檢查人員檢查通過，采樣工具及方法、測試儀器設(shè)備和測試方法均經(jīng)過了確認，測試結(jié)果準(zhǔn)確可靠同時符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。9.驗證結(jié)論設(shè)備表面頭孢拉定殘留量小于后一產(chǎn)品頭孢克洛膠囊主藥頭孢克洛投料批量的10ppm，微生物個數(shù)小于5cfu/25cm2，符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。10.附件索引分析圖譜、原始檢驗記錄。

附錄資料：不需要的可以自行刪除制定生產(chǎn)計劃的常用方法一、圖表法[例13-1]已知H公司1999年上半年（為簡化，只考慮上半年）滿足需求量的生產(chǎn)安排，見表13-5。為實現(xiàn)此進度安排，擬采用三種不同的綜合生產(chǎn)計劃方案。表13-5H公司1999年上半年生產(chǎn)進度安排單位：臺序號項目名稱1月2月3月4月5月6月12345678期初庫存量預(yù)測需求量累計需求量保險儲備量生產(chǎn)需要量(2)+(4)-(1）累計生產(chǎn)量有效工作日（天）累計工作日（天）400180018004501850185025254501500330037514253275224737511004400275100042752471275900530022585051252495225110064002751150627525120275170081004251850812523143*保險儲備量=1/4預(yù)測需求量有關(guān)成本數(shù)據(jù)補充如下：生產(chǎn)成本=100元/件；存儲費用=每月生產(chǎn)成本的1.5%（即每月每件1.5元）；標(biāo)準(zhǔn)工資率=每小時4元；加班費=標(biāo)準(zhǔn)工資的150%或每小時6元；缺貨損失=5元/件；外協(xié)比自制昂貴而增加的費用=每件產(chǎn)品2元；招聘和培訓(xùn)費=每人200元；提前解聘損失費=每人250元；每件產(chǎn)品所需工時=5小時。方案1的策略：在正常工作班次下，通過增減生產(chǎn)工人來生產(chǎn)出確切的需要量。方案2的策略：固定生產(chǎn)工人數(shù)，工人數(shù)按6個月的平均產(chǎn)量來確定（（8125件×5小時/件）/（143天×8小時/天）=36人）；允許庫存發(fā)生短缺，通過下月的生產(chǎn)來補足。方案3的策略：按生產(chǎn)需要量（計劃量）最低的4月份來確定所需工人數(shù)，并穩(wěn)定在4月份這個水平上（（850件×6月×5小時/件）/（143天×8小時/天）=22人；產(chǎn)量低于需求量部分通過外協(xié)來解決。計劃方案見表13-6方案1：11600元方案2：7460元方案3：6182元

表13-6三種方案的計算序號月份（1）計劃產(chǎn)量（2）所需工時(1)×5（3）每人每月工時數(shù)(天數(shù)×8)（4）所需工人數(shù)(2)/(3)（5）增加工人數(shù)（6）增加工人的支出（7）減少工人數(shù)（8）解聘損失費方案11234561850142510008501150185092507125500042505750925020017619219220018446402622295000007210000140042000614400015003500100000合計56006000月份（1）累計計劃產(chǎn)量（2）有效生產(chǎn)工時（3）能力產(chǎn)量（4）累計能力產(chǎn)量（5）不足的產(chǎn)量（6）缺貨損失（7）過剩產(chǎn)量（8）庫存費用方案212345618503275427551256275812572006336691269127200662414401267138213821440132514402707408954716911823641056818620502840930346636111519954167合計58201640月份（1）計劃產(chǎn)量（2）有效生產(chǎn)工時（3）能力產(chǎn)量（4）外協(xié)數(shù)量（5）外協(xié)費用方案3123456185014251000850115018504400387242244224440040488807748458458808109706511555270104019401302310105402080合計81256182表13-7三種方案的比較費用變化方案1方案2方案3變動工人數(shù)，生產(chǎn)確切的需要量固定工人數(shù)，變動庫存量，允許缺貨保持最低限度人數(shù)，不足量外協(xié)增加工人數(shù)的支出解聘損失費超儲費用缺貨損失外協(xié)費560060000000016405820000006182總成本1160074606182二、運輸表法運輸表法的基本假設(shè)是：1.每一單位計劃期內(nèi)正常生產(chǎn)能力、加班生產(chǎn)能力以及外協(xié)量均有一定限制；2.每一單位計劃期的預(yù)測需求量是已知的；3.全部成本都與產(chǎn)量呈線性關(guān)系。表13-8用圖表法求解的綜合生產(chǎn)計劃單位：萬臺計劃方案計劃期1計劃期2計劃期3計劃期4未用生產(chǎn)能力總生產(chǎn)能力單位計劃期期初庫存0h2h3hI01正常生產(chǎn)rr+hr+2hr+3hR1加班生產(chǎn)cc+hc+2hc+3hOT1外協(xié)ss+hs+2hs+3hS12正常生產(chǎn)×rr+hr+2hR2加班生產(chǎn)×cc+hc+2hOT2外協(xié)×ss+hs+2hS23正常生產(chǎn)××rr+hR3加班生產(chǎn)××cc+hOT3外協(xié)××ss+hS34正常生產(chǎn)×××rR4加班生產(chǎn)×××cOT4外協(xié)×××sS4需求D1D2D3D4h──單位計劃期內(nèi)單位產(chǎn)品的庫存成本I0──第1期期初庫存r──單位產(chǎn)品的正常生產(chǎn)成本Rt──t期的正常生產(chǎn)能力c──單位產(chǎn)品的加班成本OTt──t期的加班生產(chǎn)能力S──單位產(chǎn)品的外協(xié)成本St──t期的外協(xié)生產(chǎn)能力Dt──t期的預(yù)測需求量