脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)診療指南

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)診療指南概述脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia,SCA）是一組由基因突變導(dǎo)致小腦、腦干、脊髓退行性變，以進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能減退、平衡失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病。最初定義和經(jīng)典類型SCA為常染色體顯性遺傳，因相應(yīng)基因外顯子（CAG）三核苷酸拷貝數(shù)異常重復(fù)擴(kuò)增產(chǎn)生多谷氨酰胺所致。后來也發(fā)現(xiàn)了常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的類型。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種SCA致病基因，但還有部分類型未找到明確致病基因。主要SCA亞型與相應(yīng)致病基因，見表111-1。表111-1主要SCA亞型與相應(yīng)致病基因疾病致病基因常染色體顯性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)ATXN1.ATXN2、ATXN3、SPTBN2、CACNA1A,ATXN7、ATXN8、ATXN10、TTBK2、PPP2R2B、KCNC3、PRKCG、ITPR1、TBP、IFRD1、KCND3、TMEM240、PDYN、EEF2、FGF14、AFG3L2、ITPR1、BEAN1、ELOVL4、TGM6、NOP56、ELOVL5、CCDC88C、ATN1、CACNA1G、DNMT1、TUBB4A、GRID2、C9orf72.FGF12、ATP1A3

常染色體隱性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)FXN、ATM、APTX、ANO10、C10orf2、CYP27A1、PHYH、PEX7、PNPLA6、SACS、SETX、SIL1、SLC52A2、SNX14、SYNE1、TTPA、WFS1、ABHD12、ACO2、COQ8A、ATCAY.ATG5、ATP8A2、STUB1、CLCN2、CLN5、CWF19L1、FLVCR1、GDAP2、GOSR2、GRID2、GRM1、KCNJ10、KIAA0226、LAMA1,PMPCA、PNKP、POLG、POLR3A、POLR3B、PTF1A、RNF216、SLC9A1、SLC25A46、SPTBN2、SQSTM1、SYT14、TDP1、TDP2、TPP1、TSFM、TXN2、UBA5、VPS13D、VLDLR、VWA3B,WDR73.WWOXX連鎖脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)ABCB7、ATP2B3、CASK、FMR1、OPHN1、SLC9A6主要常染色體顯性SCA為SCA1(ATXN1)、SCA2(ATXN2)、SCA3(ATXN3)、SCA6(CACNA1A).SCA7(ATXN7),主要常染色體隱性共濟(jì)失調(diào)致病基因?yàn)镕XN、ATM.APTX、SETX。以上很多致病基因突變后可造成小腦結(jié)構(gòu)功能異常，但病理受損范圍并不局限于小腦系統(tǒng)，因此疾病表型還涉及錐體系、錐體外系、高級(jí)智能、視覺和聽覺等方面。在疾病分類上也存在一些交集，比如有一類疾病亞型，肢體痙攣性癱瘓（錐體束損害）和共濟(jì)失調(diào)（小腦損害）都較為突出，稱為痙攣性共濟(jì)失調(diào)（spasticataxia，本章節(jié)不作詳述），在遺傳性共濟(jì)失調(diào)和遺傳性痙攣性截癱均被分別納入，實(shí)為兩類疾病的交集。下面我們以經(jīng)典的常染色體顯性遺傳SCA中最常見的亞型一一SCA3為代表，介紹具有共性的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)診療常規(guī)。病因和流行病學(xué)SCA3又稱為Machado-Joseph?。∕JD），是由于AXTN3基因編碼序列中（CAG）三核苷酸重復(fù)數(shù)異常擴(kuò)增，從而導(dǎo)致相應(yīng)編碼蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺鏈（PolyQ）異常增多所導(dǎo)致的疾病。SCA3被認(rèn)為是最常見的經(jīng)典型常染色體顯性遺傳SCA亞型，其具體占比在不同人種中存在差異。在中國(guó)人群中，SCA3占所有常染色體顯性遺傳SCA的51.1%?72.5%。臨床表現(xiàn)SCA3亞型患者通常成年起?。?0?50歲為常見發(fā)病年齡段），隱匿起始，逐漸進(jìn)展。主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，包括醉漢步態(tài)、動(dòng)作笨拙、吟詩(shī)樣語(yǔ)言、眼震、復(fù)視等；錐體束損害，包括腱反射亢進(jìn)、踝陣攣、病理征陽(yáng)性；錐體外系癥狀，包括帕金森綜合征、肌張力障礙、強(qiáng)直等。此外，部分患者可有周圍神經(jīng)病。（CAG）重復(fù)次數(shù)不同的患者主要臨床表現(xiàn)可不同，部分患者在疾病早期可以錐體束損害（類似痙攣性截癱）或錐體外系癥狀（類似帕金森綜合征）為主，共濟(jì)失調(diào)癥狀不突出。疾病逐漸進(jìn)展，起病10?15年后喪失行走能力。長(zhǎng)期吞咽困難致營(yíng)養(yǎng)不良或誤吸是導(dǎo)致死亡的主要原因。輔助檢查輔助檢查對(duì)確立診斷具有重要價(jià)值。SCA3亞型常見輔助檢查如下：影像學(xué)檢查頭MR或頭CT示小腦及腦干萎縮，尤其是腦橋和小腦中腳萎縮，第四腦室擴(kuò)大，小腦半球及蚓部溝回加深，矢狀位呈樹枝狀。萎縮程度與病情輕重呈正比［3］。部分患者可見內(nèi)側(cè)蒼白球線樣長(zhǎng)T2異常信號(hào)。但上述改變一般不具特異性，在SCA各種類型均可出現(xiàn)。電生理檢查：腦干聽覺誘發(fā)電位可異常。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查可見遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅下降，呈軸索性周圍神經(jīng)病改變，并進(jìn)行性加重?；驒z測(cè)基因檢測(cè)是SCA最重要的確診手段，也是病因診斷。通過PCR、毛細(xì)管凝膠電泳等方法確定AXTN3基因編碼序列第10外顯子中（CAG）n的重復(fù)數(shù)。正常人群（CAG）重復(fù)數(shù)在12?44次，SCA3患者重復(fù)數(shù)多在52?86次。重復(fù)數(shù)介于45?51次為中間重復(fù)次數(shù)，可無明顯臨床癥狀或不全外顯，但重復(fù)序列已不穩(wěn)定，向下一代傳遞時(shí)，重復(fù)數(shù)增多可發(fā)展為病理重復(fù)次數(shù)范圍。診斷根據(jù)典型的癥狀，如成年期隱匿起病、緩慢進(jìn)展的步態(tài)改變、構(gòu)音障礙，合并錐體束、錐體外系損害，頭MR檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，除外獲得性共濟(jì)失調(diào)等其他病因。結(jié)合常染色體顯性遺傳家族史，可臨床疑診常染色體顯性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AXTN3基因編碼序列（CAG）n重復(fù)數(shù)大于等于52次，可確診。SCA3為常染色體顯性遺傳且存在遺傳早現(xiàn)，子代癥狀常重于親代。因此，對(duì)于確診患者，應(yīng)提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。鑒別診斷SCA3的鑒別診斷分為兩個(gè)層面，需與獲得性共濟(jì)失調(diào)相鑒別，也需與SCA其他亞型相鑒別。需重點(diǎn)鑒別的疾病如下：營(yíng)養(yǎng)代謝性共濟(jì)失調(diào)長(zhǎng)期酗酒，維生素E或維生素B12缺乏均可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。需仔細(xì)詢問飲酒史、飲食習(xí)慣，必要時(shí)檢測(cè)血清維生素E、維生素B12水平予以鑒別。腦血管病小腦及腦干的腦梗死或出血可造成小腦性共濟(jì)失調(diào)，常急性起病，迅速達(dá)峰，而后進(jìn)入后遺癥期。起病形式及進(jìn)展過程有助于鑒別。頭MR、頭CT等影像改變也可鑒別。炎性脫髓鞘多發(fā)性硬化累及幕下小腦和腦干時(shí)，可以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)。通常急性或亞急性起病，并常有復(fù)發(fā)-緩解病程。頭MR可見腦白質(zhì)脫髓鞘改變，有助于與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)相鑒別。副腫瘤性亞急性小腦變性由Yo抗體及其他針對(duì)小腦的自身抗體所致亞急性共濟(jì)失調(diào)，頭MR所見小腦、腦干多無異常信號(hào)，后期可出現(xiàn)萎縮，與SCA臨床特點(diǎn)類似。但一般中老年多見，患者發(fā)病年齡晚，病情進(jìn)展快。通過血清、腦脊液檢測(cè)特異性副腫瘤抗體，同時(shí)篩查乳腺、卵巢等性腺及肺部可能的腫瘤，有助于確立診斷。小腦原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤兒童和青少年是小腦原發(fā)腫瘤的高發(fā)人群，而老年人則以轉(zhuǎn)移瘤多見。小腦原發(fā)腫瘤常隱匿起病，逐漸進(jìn)展。轉(zhuǎn)移瘤則可急性或亞急性起病。頭MR、頭CT等影像學(xué)檢查是重要的鑒別手段。5.SCA各亞型間鑒別常染色體顯性SCA通常臨床表現(xiàn)相近。SCA3合并錐體束征較多，SCA2可有錐體外系表現(xiàn)，SCA7合并視網(wǎng)膜色素變性，DRPLA有舞蹈癥和癡呆等，但同一SCA亞型在同一家族不同患者間臨床表現(xiàn)變異較大，不同亞型多有交叉。最終確診需依賴基因檢測(cè)。治療SCA3目前尚無能夠改變病程進(jìn)展的針對(duì)性治療。治療上以康復(fù)訓(xùn)練、對(duì)癥治療為主。治療原則如下：康復(fù)治療對(duì)于確診為SCA3的患者，規(guī)律康復(fù)訓(xùn)練非常重要。應(yīng)在有相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)科專科醫(yī)師門診定期評(píng)估，指導(dǎo)訓(xùn)練方案?？祻?fù)訓(xùn)練包括步態(tài)與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、吞咽功能康復(fù)、語(yǔ)言功能康復(fù)藥物治療對(duì)于SCA3患者出現(xiàn)的帕金森綜合征癥狀，給予左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑常有助于改善這一方面的癥狀。同時(shí)對(duì)于患者病程中出現(xiàn)的肢體痙攣、抑郁情緒、疼痛、睡眠障礙等，也可通過對(duì)癥藥物治療得到一定程度改善。多學(xué)科聯(lián)合診治對(duì)于慢性進(jìn)展性疾病，需要多學(xué)科聯(lián)合診治。包括神經(jīng)科、康復(fù)科、營(yíng)養(yǎng)科、遺傳咨詢、心理醫(yī)學(xué)科等。診療流程（圖111-1）隱匿起病、緩慢進(jìn)展的步態(tài)異常、言語(yǔ)改變

可伴有肢體痙攣或帕金森樣癥狀

符合常染色體顯性遺傳家族史部分病人可詳細(xì)詢問病史（包括起病年齡、癥狀進(jìn)展、家族史等）

查體可見小腦性共濟(jì)失調(diào)體征、錐體束征部分病人可體外系體征頭MR可見小腦、橋腦萎縮，四腦室擴(kuò)大SCV可見遠(yuǎn)端傳導(dǎo)波幅下降除外其他可能病因，如副腫瘤綜合征、營(yíng)養(yǎng)代謝障礙等ATXN3基因檢測(cè)編碼序列（CAG）n重復(fù)數(shù)大于51明確診斷后，給予治療隨診和遺傳咨詢7肘圖111-1脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型診療流程參考文獻(xiàn)宋興旺，唐北沙，江泓，等.湖南漢族人群遺傳性脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)患者三核苷酸突變頻率分布.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,31(5):702-705.GanSR,ShiSS,WuJJ,etal.HighfrequencyofMachado-JosephdiseaseidentifiedinsoutheasternChinesekindredswithspinocerebellarataxia.BMCMedGenet,2010,25:11-47.SchulzJB,BorkertJ,WolfS,Schmitz-HubschT,etal.Visualization,quantificationandcorrelationofbrainatrophywithclinicalsymptomsinspinocerebellarataxiatypes1,3and6.Neuroimage,2010,49(1):158-168.FranqaMCJr,D'abreuA,NucciA,etal.Prospectivestudyofperipheralneuropathy