愛通立靜脈溶栓

德國勃林格殷格翰公司中樞神經(jīng)產(chǎn)品組現(xiàn)在是1頁\一共有30頁\編輯于星期四德國勃林格殷格翰公司心血管與中樞神經(jīng)產(chǎn)品組愛通立(rt-PA)銷售代表張桂阿爾伯特.勃林格先生1885年在德國殷格翰的小鎮(zhèn)上創(chuàng)建致力于人體用藥和動物保健領(lǐng)域全球最大的家族式制藥企業(yè)排名第15位現(xiàn)在是2頁\一共有30頁\編輯于星期四我們在各領(lǐng)域的主要產(chǎn)品COPDAnticholinergicBroncho-dilator/COPD/膽堿能受體拮抗劑AIS&AMI&PE/r-TPA卒中、心梗、肺拴塞

Hypertension/ARBanti-hypertensive高血壓/ARB類Inflammation&pain/NSAID/抗炎鎮(zhèn)痛/非甾體類抗炎藥Cough/Mucolyticanti-tussive止咳化痰藥ParkinsonDisease/

Non-ErgotDopamineAgonist帕金森病/非麥角類多巴胺受體激動劑現(xiàn)在是3頁\一共有30頁\編輯于星期四

愛通立(rt-PA)——適應(yīng)癥急性心肌梗死急性缺血性腦卒中必須預(yù)先經(jīng)過恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查排除顱內(nèi)出血之后，在急性缺血性腦卒中癥狀發(fā)作后的4.5小時內(nèi)進行治療。血流不穩(wěn)定的大面積肺栓塞現(xiàn)在是4頁\一共有30頁\編輯于星期四本次內(nèi)容提要1.腦卒中知識介紹2.愛通立產(chǎn)品介紹3.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及主要實驗介紹4.用法用量、禁忌癥5.學(xué)術(shù)活動介紹現(xiàn)在是5頁\一共有30頁\編輯于星期四1.腦卒中知識介紹腦卒中(Stroke)，又稱腦中風(fēng)或腦血管意外，是一組由腦部血液循環(huán)障礙引起的，以局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病?！叭摺碧攸c：高發(fā)病率，高死亡率，高致殘率。腦卒中2/3的人致死或致殘，給國家和家庭造成巨大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，估計每年腦卒中費用約120億元人民幣。臨床上常按病理過程的后果區(qū)分為缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整個卒中的70%以上，是臨床上常見的急癥。循證醫(yī)學(xué)證明：溶栓治療、抗血小板治療和卒中單元是公認(rèn)有效方法現(xiàn)在是6頁\一共有30頁\編輯于星期四挽救梗死組織周邊存在的半暗帶是缺血性卒中現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)梗死中心缺血半暗帶血凝塊現(xiàn)在是7頁\一共有30頁\編輯于星期四腦缺血的病理生理學(xué)：

中心缺血區(qū)與缺血半暗帶壞死區(qū)域核心半暗帶起病后1小時缺血與時間的關(guān)系1.腦卒中知識介紹低灌注區(qū)現(xiàn)在是8頁\一共有30頁\編輯于星期四缺血半暗帶，溶栓治療的基礎(chǔ)起病后3小時1.腦卒中知識介紹現(xiàn)在是9頁\一共有30頁\編輯于星期四缺血性中風(fēng)的處理－溶栓治療腦梗塞建立再灌注，挽救處于半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞，挽救梗死腦組織溶栓治療

溶栓治療：建立再灌注的有效藥物治療手段1.腦卒中知識介紹現(xiàn)在是10頁\一共有30頁\編輯于星期四2.愛通立產(chǎn)品介紹愛通立（rt-PA）是全球第一個也是唯一一個被循證醫(yī)學(xué)證明和批準(zhǔn)用于缺血性卒中急性期治療的溶栓藥物現(xiàn)在是11頁\一共有30頁\編輯于星期四愛通立（rt-PA）化學(xué)結(jié)構(gòu)①指狀結(jié)構(gòu)②生長因子③Kringle結(jié)構(gòu)域1④Kringle結(jié)構(gòu)域2⑤蛋白酶現(xiàn)在是12頁\一共有30頁\編輯于星期四愛通立﹠藥物作用機理1.愛通立?與血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合2.愛通立?將纖溶酶原活化成纖溶酶3.纖溶酶將血栓上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血栓崩解4.作用完成后纖溶酶與-抗纖溶酶結(jié)合，失去活性現(xiàn)在是13頁\一共有30頁\編輯于星期四rt-PA與內(nèi)源性t-PA完全一致◆正常人體凝血與抗凝處于動態(tài)平衡◆纖溶酶原激活劑（t-PA）是內(nèi)源性抗凝的主要物質(zhì)◆rt-PA即重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinanttissueplasminogenactivator,rt-PA)◆特點：1.與人體內(nèi)源性的t-PA完全一致，安全高效2.纖維蛋白特異性針對血栓，不影響正常凝血系統(tǒng)3.主要針對新鮮血栓：血栓時間窗4.半衰期短（4-5分），起效快，體內(nèi)無蓄積現(xiàn)在是14頁\一共有30頁\編輯于星期四3.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

rt-PA溶栓治療經(jīng)歷了15年1995年到2010年的15年間，3小時溶栓治療“時間窗”的概念對rt-PA的靜脈溶栓治療的安全性起到積極作用，但是也強烈地制約著臨床rt-PA靜脈溶栓治療的開展?，F(xiàn)在是15頁\一共有30頁\編輯于星期四NINDS(美國）19952008ECASS(歐洲)ECASSII(歐洲/大洋洲)ATLANTIS（美國）2005SITS-MOST(歐盟)2007ECASSIII(歐洲)1996199719981999200020012002200320042006

美國FDA批準(zhǔn)

加拿大批準(zhǔn)

德國批準(zhǔn)

全歐洲EMEA批準(zhǔn)STARS(美國)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHET（澳大利亞）SITS-ISTR（歐盟）靜脈溶栓的療效及安全性(rt-PA溶栓研究回顧)上市前研究適應(yīng)癥先后獲得歐美批準(zhǔn)薈萃分析上市后觀察時間窗的擴大現(xiàn)在是16頁\一共有30頁\編輯于星期四NINDS研究-靜脈溶栓的里程碑

隨機雙盲、安慰劑對照研究，n＝624例（1991-1995）時間窗：3小時

rt-PA0.9mg/kg靜脈推注或靜脈點滴給藥

1/2患者治療時間<90分鐘，1/2患者90~180分鐘包含所有缺血性卒中亞型，排除微小卒中平均NIHSS評分為14分現(xiàn)在是17頁\一共有30頁\編輯于星期四愛通立：增加早期緩解率發(fā)病3h內(nèi)靜脈rt-PA的患者在24小時后的NIHSS評分明顯改善20151050愛通立?安慰劑NIHSS評分812RinglebPA,etal.Thrombolytictherapywithin3to6hoursafteronsetofischemicstrokeusefulorharmful?Stroke2002;33:1437-1441NINDS研究現(xiàn)在是18頁\一共有30頁\編輯于星期四TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.NINDS研究

——3個月時無殘疾或輕微殘疾的患者比例P=0.00235302520151050rt-PA安慰劑NIHSS0-1mRS0-1無殘疾或輕微殘疾(%)31%20%26%39%P=0.00340現(xiàn)在是19頁\一共有30頁\編輯于星期四NINDS研究——安全性數(shù)據(jù)17%安慰劑3月死亡率(%)2520151050rt-PA25%愛通立：有降低腦梗塞死亡的趨勢25201510500.6%6.4%2%3%癥狀性顱內(nèi)出血無癥狀性顱內(nèi)出血安慰劑rt-PA現(xiàn)在是20頁\一共有30頁\編輯于星期四NINDS研究小結(jié)靜脈rt-PA溶栓盡管增加了出血風(fēng)險，但是3月時整體死亡率并沒有相應(yīng)增加，并且3月時無殘疾或輕微殘疾的患者比例顯著增加發(fā)病3小時內(nèi)靜脈溶栓是一種安全可靠的治療方法現(xiàn)在是21頁\一共有30頁\編輯于星期四發(fā)病3小時內(nèi)靜脈溶栓的指南推薦指南推薦2008ESO發(fā)病3小時內(nèi)缺血性卒中患者，靜脈應(yīng)用rt-PA(0.9mg/kg，最大劑量90mg)，其10％劑量推注，余量持續(xù)60分鐘輸注完（I類證據(jù)，A級推薦）2007ASA/AHA建議給能在缺血性卒中發(fā)病3小時內(nèi)給予治療的患者，靜脈應(yīng)用rt-PA治療(0.9mg/kg，最大劑量90mg)。（I類建議，證據(jù)水平A）2006中國腦血管病防治指南經(jīng)過嚴(yán)格選擇的<3小時的急性缺血性腦血管病,應(yīng)積極采用溶栓治療,首選rtPA,在無條件采用rtPA時可采用尿激酶替代現(xiàn)在是22頁\一共有30頁\編輯于星期四目的:

評估rt-PA靜脈用于溶栓治療卒中癥狀發(fā)生后3-4.5小時時間窗的安全性和有效性設(shè)計:

多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照，19個歐洲國家，130家醫(yī)院樣本大小:

821例急性缺血性卒中時間：

2003年7月-2008年02月，隨訪結(jié)束在2008年4月治療：

靜脈rt-PA(愛通立0.9mg/kg,最大劑量90mg;總劑量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注)與安慰劑組對照ECASSIII研究介紹Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.Schellingeretal.CurrOpinNeurol2004;17(1):69–77.現(xiàn)在是23頁\一共有30頁\編輯于星期四*Leesetal.NEnglJMed2006;354:588-600*分層Cochran–Mantel–Haenszel檢驗，

基線NIHSS和治療起始時間校正0%20%40%60%80%100%患者ECASSIII——3－4.5h內(nèi)溶栓有效促進腦梗塞患者的功能恢復(fù)mRS0-1P=0.038219個患者（52.4%）vs182個患者（45.2%）ECASSIII

研究：發(fā)病后3-4.5小時內(nèi)注射rt-PA的患者在3個月時的功能狀況阿替普酶(n=418)mRS評分*安慰劑(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.2

7.2%現(xiàn)在是24頁\一共有30頁\編輯于星期四ECASSIII試驗結(jié)論ECASSIII試驗證實rt-PA(阿替普酶)靜脈溶栓治療時間窗3-4.5小時急性缺血性腦卒中的有效性和安全性，其良好預(yù)后的優(yōu)勢提高34％現(xiàn)在是25頁\一共有30頁\編輯于星期四發(fā)病3～4.5小時內(nèi)靜脈溶栓的指南推薦指南推薦2008ESOupdate推薦在缺血性卒中癥狀發(fā)作4.5小時內(nèi)給予靜脈rt-PA(0.9毫克/公斤體重,最大劑量90毫克)，其中10%靜脈注射，剩余藥物60分鐘靜脈點滴(I級推薦,A級證據(jù))，盡管3~4.5小時的使用超出目前歐洲適應(yīng)癥的使用范圍。2009ASA/AHAupdate卒中后3－4.5小時內(nèi)用rt-PA溶栓治療應(yīng)該在合適的病人中實施。（I類建議，B級證據(jù)）2010中國指南對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（I級推薦，A級證據(jù)）和3～4.5h（I級推薦，B級證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療?，F(xiàn)在是26頁\一共有30頁\編輯于星期四4.愛通立處方信息

——腦梗用法與用量推薦劑量為0.9毫克/公斤體重（最大劑量為90毫克），總劑量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注。治療應(yīng)在癥狀發(fā)作后的4.5小時內(nèi)開始。現(xiàn)在是27頁\一共有30頁\編輯于星期四1.50mg/20mg包裝盒內(nèi)：20毫克/50毫克包裝盒內(nèi)有一個含20毫克/50毫克活性成份（干粉總重933毫克/2333毫克）的小瓶，一個內(nèi)裝20毫升/50毫克注射用水的注射用小瓶及一個移液套管。2.應(yīng)在癥狀發(fā)生后盡快配藥：將一小瓶粉劑用一小瓶水劑溶解為1mg